1、胰腺癌术后长期生存者的营养治疗浙江大学医学院附属邵逸夫医院 潘勤Rebecca Siegel,et al.CA CANCER J CLIN 2014概 况Chen W,et al.Chin J Cancer Res 2014;26(1):48-58.2010年中国胰腺癌发病率和死亡率概 况疾病分期诊断时患者的百分比中位生存（月）转移性606局部晚期259可切除1515总体 5 年生存率 6%即使在最佳治疗条件下,接受切除术的患者中位生存期 在15-19个月,5年生存率5年）p 随着生存时间的延长，患者的并发症显著增加 这种大手术对胰腺癌长期生存者的营养状况有着深远的影响Howlader N,e
2、t al.Table 22.21 Cancer of the Pancreas(Invasive)Estimated United States Cancer Prevalence Counts on January 1,2014.National Cancer Institute;2017概 况胰腺手术相关的营养并发症 p 胰酶不足p 微量营养素缺乏p 糖尿病p 脂肪肝p 代谢性骨病额外的医疗问题生活质量功能状态临床医生应该关注促进患者长期健康的目标，并减少这些并发症的发生Phillips ME.Pancreatic exocrine insufficiency following panc
3、reatic resection.Pancreatology.2015;15(5):449-455.胰十二指肠切除术（PD），也称为Whipple手术切除了胰头，胆囊，十二指肠和部分胃保留幽门的PD（PPPD）术保留了完整的胃p 与肿瘤位于胰腺远端的远端胰腺切除术（DP）相比p PD术更复杂及影响更多的器官p PD术后患者发生营养并发症的风险更高 远端胰腺切除术，包括或不包括脾切除术对长期存活的胰腺癌对长期存活的胰腺癌术后术后患者，许多营养问题是由于患者，许多营养问题是由于切切除了十二指肠和除了十二指肠和/或胃或胃p 营养物质分解和吸收：大部分维生素和矿物质（主要是铁和钙）主要在小肠吸收p 部
4、分胃切除术，会因内因子生成减少而导致维生素B12缺乏的风险p 分泌胃肠激素：导致激素分泌中断，引起胃肠运动不同步脂肪吸收系数粪便脂肪排泄13C-标记的混合甘油三酯呼气试验尿PABA排泄率粪弹性蛋白酶（粪弹性蛋白酶1）粪便胰凝乳蛋白酶水平对氨基苯甲酸胰腺外分泌功能不全（Pancreatic Exocrine Insufficiency，PEI）p 可发生于诊断前，非手术治疗期间，和/或手术后p 影响PEI发作原因和程度的因素：包括潜在的胰腺疾病，组织损失的程度，膳食刺激和胃肠道不同步p 胰腺癌PD术后PEI的发生率50-100，DP术后PEI的发生率为0-42Sabater L,et al.An
5、n Surg.2016;264(6):949-958 饭后痉挛腹胀打嗝或胀气脂肪或油性粪便大便次数增加恶臭的粪便或气体浮便浅棕褐色或黄色粪便消化不良 松散的粪便不明原因的体重丢失Lindkvist B,et al.Pancreatology.2015;15(6):589-597.PEI的临床诊断通常不如功能检测敏感，可能导致PEI的诊断不足和治疗不充分胰腺外分泌功能不全（Pancreatic Exocrine Insufficiency，PEI）p Matsumoto和Taverso评估了PD术前及术后随访期间FE（粪弹性蛋白酶）的变化p PD术前存在中度或重度PEI（低FE）的患者，术后没有
6、改善 p PD术前FE正常的患者，术后12个月和24个月时分别有73和50的患者出现FE下降Matsumoto J,Traverso LW.J Gastrointest Surg.2006;10(9):1225-1229.胰腺外分泌功能不全（Pancreatic Exocrine Insufficiency，PEI）PV portal veina No abnormal cases remaining at 24 months,so confidence interval cannot be estimatedSpeicher JE,Traverso LW.J Gastrointest Sur
7、g.2010;14(6):1006-1011.assessed exocrine function after distal pancreatectomy(DP)using HSE-1p 如果DP术前胰腺功能正常，可以预期术后2年内功能正常p 有趣的是，患者常常认为PEI可通过手术解决p 在胰酶替代治疗期间停药，从而导致多种营养问题胰腺外分泌功能不全（Pancreatic Exocrine Insufficiency，PEI）p 即使术后有足够的酶（FE正常）：但是手术可能导致胃肠道运动不同步，导致吸收不良，在消化系统 的适当位置酶不能与食物相接触 手术操作：一些外科医生更喜欢将胰腺残余物附着
8、在胃（胰胃吻合术）而不是小肠上，作为减少胰瘘或出于微创手术的考虑，使得胰腺分泌物 直接暴露于胃酸会使内源性胰酶失活，导致需要更高剂量的胰酶替代治疗胰腺外分泌功能不全（Pancreatic Exocrine Insufficiency，PEI）管理PEI的主要策略是PERT，Pancreatic enzyme replacement therapyp 通常从每餐 20,000-75,000脂肪酶单位开始，和每份零食5000-50,000脂肪酶单位p 不应超过10,000脂肪酶单位/（kgd）p 应在整个膳食期间使用胰酶，在进食第一口食物开始到进食结束，确保它们与肠道中的食物混合p 理想情况下，如
9、果胰酶足够，患者可能不需要限制饮食中的脂肪含量p 建议每天摄入的脂肪 30 ng/mL，然后给予维持量3000-6000 IU/d 明显高于RDA针对健康成人的推荐，成人600 IU/d和老年人800 IU/dArmstrong T,et al.Pancreatology.2002;2(6):528-534.Holick MF,et al.J Clin Endocrinol Metab.2011;96(7):1911-1930p 在胰腺功能不全的情况下，治疗缺乏症所需的剂量可能更高 如果按照内分泌指南摄入后，血清25-OH维生素D水平未能在个体患者中恢复正常，则以下的1项可能更合适 Dutta
10、等治疗患慢性酒精性胰腺炎和维生素D缺乏的受试者，每次5万IU，每周3次，共4周，在10名受试者的7名患者中25-OH维生素D水平恢复正常 Klapdor等人发现慢性胰腺炎和胰腺癌患者 需要高达20,000 IU的剂量才能使25-OH维生素D水平正常化，所有患者均服用足够剂量的胰酶p 没有报告或发现血清钙相关的不良反应p 口服给药是优选的途径，口服高剂量已显示在没有注射的情况下可增加血清25-OH维生素Dp 可以空腹或膳食中不含脂肪的情况下补充维生素D维生素D脂溶性维生素p 在一些胰腺功能不全和因恶性肿瘤行胰腺手术的患者中，无论有无规范应用PERT，已观察到低血清维生素Ep 可能由于吸收不足p
11、为了纠正胰腺功能不全患者的维生素E缺乏症，Dutta等人给患者每天口服400 IU维生素E，持续2周，然后重新评估，发现能够使血清维生素E恢复正常维生素E脂溶性维生素Dutta SK,et al.Ann Intern Med.1982;97(4):549-552.其他维生素和矿物质铁p 小肠的第一部分是铁吸收的主要部位，PD和PPPD术去除十二指肠可能发生铁缺乏p Armstrong等人提出，长期存活者可能出现缺铁症的亚临床症状，导致疲劳和焦虑症状p 监测血红蛋白，血清铁蛋白（衡量全身铁储存量的最佳指标），缺铁性贫血？p 口服或静脉铁替代治疗维生素B12p 食物中的维生素B12与蛋白质结合，在
12、消化道内经胃酸、胃蛋白酶及胰蛋白酶的作用，维生素B12被释放，并与胃幽门部分泌的内因子（IF）结合。维生素B12-IF复合物在回肠被吸收p 部分胃切除术后可观察到内因子产生减少p 手术后患者可能接受长期抑酸治疗，导致B12从食物中裂解不充分，影响维生素B12的吸收p 一项包含778名受试者的胃癌胃部分切除术的研究，报告术后4年和5年1.6-15.7患者 发生维生素B12缺乏症p PD术后患者存在维生素B12缺乏的风险，应进行监测p 身体有维生素B12储备，缺乏症的临床表现可能需要数年时间才会出现，血清钴胺素水平可用于诊断维生素B12缺乏症p 在缺乏状态下，每月肌内注射1000g氰钴胺素。注射后
13、1周网织红细胞计数应恢复正常;如果没有改善，应该考虑是否存在缺铁其他维生素和矿物质锌有病例报告和小型回顾性研究评估显示胰腺癌术后存在锌缺乏锌缺乏：锌在空肠中吸收；蛋白质吸收差，锌转运不良；PERT的剂量不足或依从性不够其他在个案报告或小样本研究中，有报道其他各种矿物质缺乏，包括硒，生物素，铜和维生素B6虽然文献中尚未一致报道，但这些缺乏通常可通过充足的PERT治疗来解决镁持续脂肪泻的患者由于粪便中镁的丢失而具有较高的镁缺乏风险化疗中的铂类药物，尤其是顺铂，会引起肾毒性相关的急性或慢性不良反应，有导致低镁血症的风险其他维生素和矿物质糖尿病p 胰腺炎或3型糖尿病的发展是由于胰腺实质的损失。它对外周
14、胰岛素敏感性是正常或增强的p PD术后患者，有研究发现39的癌症患者患有糖尿病 DP术后患者随访中位数21个月时，有5-9的患者发生糖尿病 对于那些术前就有糖尿病的患者，PD术后约一半和DP术后约四分之一患者发生糖尿 病恶化（需要更多药物或转换为胰岛素）p 血糖管理策略：非药物治疗-运动，控制碳水化合物饮食，体重减轻（如果超重）药物治疗 -二甲双胍通常是非胰岛素治疗的首选，胰岛素等药物治疗 治疗目标：HbA1c 7或空腹血糖在70和130mg/dL之间Cui Y,et al.2011;11(3):279-294.Maeda H,et al.2011;11(2):268-276.脂肪肝p 据报道
15、，胰腺切除术后出现非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）或肝脏脂肪变性的几率是7-40p NAFLD的病因尚不完全清楚;理论上包括：氨基酸或脂溶性营养素的吸收不良，导致肝脏中甘油三酯的沉积，因吸收不良引起脂肪酸缺乏导致碳水化合物转化为脂肪增加，增加了肝脏中脂肪的沉积p 治疗NAFLD很重要，如果不治疗，它可能会发展为脂肪性肝炎，纤维化或肝硬化p PERT被建议用于治疗PD术后发生的NAFLD，PERT治疗有效的潜在机制是可逆转或预防脂肪吸收不良p 限制脂肪和过量碳水化合物的膳食摄入Kishi Y,et al.2015;44(6):983-987p 胰脂肪酶（60,000-96,000脂肪酶单位/天）
16、或120,000-192,000脂肪酶单位/天）p 其他胰酶（老的，效力较弱的PERT）p 未接受胰酶p 结果显示，在术后12个月时接受胰脂肪酶治疗的患者肝脏脂肪变性的改善更明显（改善分别为92，51和56）骨密度p 胰腺癌长期存活者可能会面临更高的骨密度丢失风险p 十二指肠是钙吸收的主要的，最有效的部位p 大多数患者PD术后接受抑酸治疗，影响可溶性钙盐（碳酸钙和磷酸钙）的吸收关于这一主题的文献很少，但理论上应高度关注p 监测胰腺癌长期存活者的骨密度非常重要，对这类患者早期实施预防骨质疏松症的策略很重要总 结p 随着胰腺癌5年生存率的缓慢增加，影像诊断不断改进，在胰腺切除术后有更长期存活 p 接受胰腺切除术的患者面临许多营养相关的并发症风险，包括对胃肠和肝功能的影响，胰 酶功能不全，血糖控制，骨骼健康和对许多微量营养素的影响 p 对这些营养问题的监测和评估，有利于改善患者生活治疗，促进长期无病生存p 对胰腺癌手术后长期存活者缺乏适当的研究来支持推荐，临床医生可考虑借鉴文献中的相似情况为他们的干预措施提供信息，并认真随访安全性和对治疗的反应谢谢！
