1、第二章 医学科研设计定义：是在拥有一定专业知识的基础上，根 据统计学原理，为某一现场调查、临 床疗效观察或实验室研究等所制定的 具体工作计划必要性：Doll and Hill（1964）短肢畸型（1960s）类型：调查设计、实验设计实验设计和调查设计的区别和联系实验设计和调查设计的区别和联系一、一、调查研究的主要特点：调查研究的主要特点：没有人为施加的干预措施，而是客观地观察记录没有人为施加的干预措施，而是客观地观察记录某些现象的现状及其相关特征。某些现象的现状及其相关特征。第一节调查研究的特点第一节调查研究的特点二、调查研究分类 从调查对象上分:全面调查、抽样调查、典型调查 调查涉及的时间来
2、分：回顾性调查（病例-对照研究）、现况调查、前瞻性调查（队列研究）从抽取样本的方式分：简单随机抽样、系统抽样、分层随机抽样、整群抽样 调查设计：文献调研 调查计划 整理计划 分析计划第二节调查计划第二节调查计划 确定调查目的和指标确定调查目的和指标 调查指标：重点突出、客观性强、灵敏度高、定量调查指标：重点突出、客观性强、灵敏度高、定量 指标指标确定调查对象和观察单位确定调查对象和观察单位确定调查方法和资料收集方法确定调查方法和资料收集方法 资料收集的方法：直接观察法、询问法资料收集的方法：直接观察法、询问法 拟定调查项目和调查表拟定调查项目和调查表 调查项目：分析项目、备查项目调查项目：分析
3、项目、备查项目样本含量估计样本含量估计制订调查的组织计划制订调查的组织计划第三节 整理计划 问卷接受 问卷核查 数据编码 数据的计算机录入第四节调查的质量控制设计阶段：设计阶段：v 正确划分调查范围正确划分调查范围v 正确选择调查指标正确选择调查指标v 明确定义调查项目明确定义调查项目v 正确设置调查问题正确设置调查问题v 选择恰当的调查方式选择恰当的调查方式v 预调查预调查资料收集、整理与分析阶段v 调查员的选择和训练调查员的选择和训练v 工作态度、专业知识、业务技能、实际经验工作态度、专业知识、业务技能、实际经验v 根据特殊情况选用不同的调查员根据特殊情况选用不同的调查员v 调查生育状况女
4、调查员调查生育状况女调查员v 调查前应广泛宣传，对敏感问题，作思想工作，调查前应广泛宣传，对敏感问题，作思想工作，注意保密、或采取随机应答技术注意保密、或采取随机应答技术v 知情同意（知情同意（Informed Consent）调查质量评价的指标：调查质量评价的指标：效度和信度效度和信度v效度（效度（validity）：）：调查工具对所调查对象测量的有效程度或准调查工具对所调查对象测量的有效程度或准 确程度（真实性）确程度（真实性）灵敏度（灵敏度（sensitivity或或true positive rate,TPR）：将实际有病的）：将实际有病的 人判断为患者的能力人判断为患者的能力 特异度
5、（特异度（specificity）：将实际无病的人判断为非患者的比例）：将实际无病的人判断为非患者的比例 信度（信度（reliability）：）：调查工具对所调查对象测量的可靠程度（可靠性）调查工具对所调查对象测量的可靠程度（可靠性）与个体本身的差异、测量仪器、观察变异有关与个体本身的差异、测量仪器、观察变异有关第三节常用的抽样方法&单纯随机抽样(simlpe random sampling)v方法：方法：对调查总体的全部观察单位编号，然后随机抽取部分对调查总体的全部观察单位编号，然后随机抽取部分 调查单位组成样本。调查单位组成样本。v优点：优点：均数、标准差及其标准误计算简便。均数、标准差
6、及其标准误计算简便。v缺点：缺点：当总体例数较多时，对观察单位编号不易操作。当总体例数较多时，对观察单位编号不易操作。单纯随机抽样举例编号：编号：1，2，3，4，5，6，7，20001936，2759，4613，7993，3755，3977，35791246801936，759，613，1993，1755，1977，单纯随机抽样SAS程序演示&系统抽样系统抽样(systematic sampling)v方法：方法：先将总体的观察单位按某一顺序号分成个部分，再从第先将总体的观察单位按某一顺序号分成个部分，再从第一部分随机抽取第号观察单位，依次用相等间隔，从每一一部分随机抽取第号观察单位，依次用相
7、等间隔，从每一部分各抽取一个观察单位组成样本。部分各抽取一个观察单位组成样本。v优点：优点：易于理解，简便易行；易于理解，简便易行；容易得到按比例分配的样本；容易得到按比例分配的样本；样本的观察单位在总体中分布均匀，其抽样误差一般小样本的观察单位在总体中分布均匀，其抽样误差一般小于单纯随机抽样。于单纯随机抽样。v缺点：缺点：对与有周期趋势或单调增（减）趋势的总体，容易产生对与有周期趋势或单调增（减）趋势的总体，容易产生明显的系统误差；明显的系统误差；一般按单纯随机抽样的方法估计抽样误差，是近似值。一般按单纯随机抽样的方法估计抽样误差，是近似值。编号编号 1 2 3 45 6 7 8 9 101
8、1 12 13 14 15 16 17 18 19 2021 22 23 24 25 26 27 28 29 3031 32 33 34 35 36 37 38 39 4041 42 43 44 45 46 47 48 49 5051 52 53 54 55 56 57 58 59 60&整群抽样整群抽样(cluster sampling)v方法：方法：先将总体按照某种与研究指标无关特征划分为先将总体按照某种与研究指标无关特征划分为K个个“群群”组，每个群包括若干个观察单位，然后再随机抽取个群，将组，每个群包括若干个观察单位，然后再随机抽取个群，将抽取的个群中的全部观察单位组成样本。抽取的个群
9、中的全部观察单位组成样本。v优点：优点：便于组织、节省经费，容易控制调查质量。便于组织、节省经费，容易控制调查质量。v缺点：缺点：当样本含量一定时，抽样误差一般大于单纯随机抽样。当样本含量一定时，抽样误差一般大于单纯随机抽样。&分层抽样分层抽样(stratified sampling)v方法：方法：先按对观察指标影响较大的某种特征，将总体分为若干类先按对观察指标影响较大的某种特征，将总体分为若干类别（即层）再从每一层内随机抽取一定数量的观察单位，别（即层）再从每一层内随机抽取一定数量的观察单位，合起来组成样本。合起来组成样本。v优点：优点：抽样误差小于前三种方法。抽样误差小于前三种方法。便于对
10、不同的层采用不同的抽样方法。便于对不同的层采用不同的抽样方法。便于对各层独立进行分析便于对各层独立进行分析v缺点：缺点：层内差异较大、层间差异较小时，抽样误差增大层内差异较大、层间差异较小时，抽样误差增大。全国农村卫生服务调查安徽省分层抽样全国农村卫生服务调查安徽省分层抽样人均国民生产总值人均国民生产总值地理位置地理位置1 2 3 4 5东东西西南南北北中中四种抽样方法误差由小到大排列：四种抽样方法误差由小到大排列：分层抽样分层抽样系统抽样系统抽样单纯随机抽样单纯随机抽样整群抽样整群抽样实验设计实验设计特点和分类特点和分类基本原则基本原则常用设计方法常用设计方法确定样本含量确定样本含量实验设计
11、的特点和分类科学研究科学研究实验性研究实验性研究加以干预措施加以干预措施调查性研究调查性研究不施加干预措施不施加干预措施实验性研究实验性研究实验研究以动物、标本为研究对象实验研究以动物、标本为研究对象临床试验临床试验临床疗效试验临床疗效试验社区干预试验社区干预试验以以人为研究对象人为研究对象特点：分类：第一节医学科研设计的基本要素和基本原则第一节医学科研设计的基本要素和基本原则一、医学实验研究的要素一、医学实验研究的要素v处理因素处理因素v受试对象受试对象v实验效应实验效应 (一一)处处 理理 因因 素素处理因素处理因素（生物的、化学的、物理的（生物的、化学的、物理的,单因素、多因单因素、多因
12、素）素）：由研究目的确定的欲施加或欲观察的、能：由研究目的确定的欲施加或欲观察的、能 引引起受试对象直接或间接效应的因素。起受试对象直接或间接效应的因素。实验性研究实验性研究:主动施加；主动施加；观察性研究观察性研究:客观存在客观存在非处理（混杂）因素非处理（混杂）因素：与处理因素相对应并同时存在，：与处理因素相对应并同时存在，能使受试对象产生效应能使受试对象产生效应要能区分处理和非处理因素！要能区分处理和非处理因素！水平水平：每个因素在数量、强度等上的不同状态：每个因素在数量、强度等上的不同状态注意注意：分清处理与混杂因素；分清处理与混杂因素；处理因素不变处理因素不变 (二二)受受 试试 对
13、对 象象受试对象受试对象（研究对象）（研究对象）：处理因素作用的客体，由研处理因素作用的客体，由研究目的确定的研究总体（人、动物、植物、生物材究目的确定的研究总体（人、动物、植物、生物材料）料）动物实验动物实验:动物动物，临床实验临床实验:患者患者，现场实验现场实验:正常人群正常人群基本条件基本条件：对处理敏感对处理敏感 反应稳定反应稳定研究某种药物对高血压的治疗效果研究某种药物对高血压的治疗效果 (三三)实实 验验 效效 应应实验效应：实验效应：处理因素作用于受试对象的反应和结局，处理因素作用于受试对象的反应和结局，由观察指标体现由观察指标体现1.客观性客观性2.精确性精确性：准确度准确度（
14、观察值与真值的接近程度，主要（观察值与真值的接近程度，主要 由系统误差引起），由系统误差引起），精密度精密度（观察值与均值的接近（观察值与均值的接近 程度，主要由随机误差引起）程度，主要由随机误差引起）3.特异度和灵敏度：特异度和灵敏度：特异度反应其鉴别真阴性的能力特异度反应其鉴别真阴性的能力 灵敏度反应其鉴别真阳性的能力灵敏度反应其鉴别真阳性的能力基本原则基本原则随机化原则随机化原则对照原则对照原则重复原则重复原则二、实验设计的基本原则二、实验设计的基本原则F对照原则：对照原则：对照组除了实验因素不同以外，实验过程中对照组除了实验因素不同以外，实验过程中的实验条件和辅助措施，都应相同。的实验
15、条件和辅助措施，都应相同。常见的对照：常见的对照：(1)空白对照空白对照:对照组不施加任何处理措施。对照组不施加任何处理措施。(2)安慰剂对照安慰剂对照:对照组采用安慰剂。对照组采用安慰剂。(3)实验对照实验对照:实验组加入有效成分，而对照实验组加入有效成分，而对照组则无。组则无。(4)标准对照标准对照:用公用的有效药物、现有的标用公用的有效药物、现有的标准方法或常规方法作对照。准方法或常规方法作对照。(5)自身对照自身对照:对照和实验措施在同一实验对对照和实验措施在同一实验对象上实施象上实施 安慰剂安慰剂(placebo):一种外形与实验药一种外形与实验药物一样，内容为毫无治疗效果的糖丸，物
16、一样，内容为毫无治疗效果的糖丸，外形指的是形状、颜色、味觉都应相同。外形指的是形状、颜色、味觉都应相同。F随机化原则：随机化原则：总体中的每一观察单位都有同等的机总体中的每一观察单位都有同等的机会被选入到样本中。会被选入到样本中。F重复原则：重复原则：整个实验的重复整个实验的重复 多个受试对象重复多个受试对象重复 同一受试对象重复同一受试对象重复重复的作用：重复的作用：估计、降低实验误差估计、降低实验误差。第三节实验设计的基本内容和步骤&建立研究假设建立研究假设决定课题时应考虑：(1)题目的科学性(2)课题的实用性(3)研究的可行性主要问题研究假设次要问题补充说明完善研究的假设研究目的&明确研
17、究范围：明确研究范围：受试对象的选入标准即纳入标准（inclusion criteria)和排除标准（exclusion criteria）的确定 确定选入标准应注意的问题：(1)应纳入那些对处理因素的效应反应灵敏的患者作为研究对象，避免无反应的干扰。(2)排除对处理措施能产生有害作用的特殊人群。(3)纳入标准和排除标准应用条文明确规定成为书面形式。有机磷农药职业暴露对男性生育力的影响及其机理的研究有机磷农药职业暴露对男性生育力的影响及其机理的研究有机磷农药职业暴露对男性生育力的影响及其机理的研究（1）对象招收根据研究对象入选条件和排除条件选择符合条件的研究对象，向他们出示“知情同意书”以征得
18、对象的同意。研究对象入选条件：研究对象入选条件：l 2535岁已婚男性，近3年内至少有一个存活6个月的孩子；l 愿意接受调查、提供两次精液样本；l 愿意提供血、尿样本。研究对象排除条件：研究对象排除条件：l 有泌尿、生殖器疾患史者；l 有结核病史者；l 有糖尿病、肾脏、心脑血管病等严重全身性慢性疾病；l 调查前三个月内患有严重的急性疾病；l 精索静脉曲张度及以上；l 最近一年内从事高温作业；l 最近一年内从事接触苯、二溴氯丙烷、二溴乙烯等有机溶剂的作业；l 最近一年内从事铅接触、焊接作业。第四节 研究设计中控制误差的方法 设计阶段：确定纳入和排除标准，尊循随机化，对照，均衡，重复；注意盲法设计
19、：单盲、双盲 实施阶段：调查员或实验员培训，仪器校准，预实验或预调查 数据整理和分析：双遍编码/录入，多因素分析等 第五节常用的实验设计方法&完全随机化设计(randomized control trial)设计方案：将受试对象随机分配到实验组和对照组。优点：有效避免了某些非实验因素的影响。增强了各比较组间的可比性。有效地控制了偏倚和误差。检验结果更能反映总体间的真实差异。方法：抽签、随机数字表（或随机排列表）常用实验设计方法常用实验设计方法完全随机化设计完全随机化设计配对设计配对设计交叉设计交叉设计配伍组设计配伍组设计完全随机设计方案示意图完全随机设计方案示意图 例题1：将10只实验对象随机
20、分配到甲乙两组（实验组 和对照组）。用随机排列表：动物编号：1 2 3 4 5 6 7 8 910随机数字：6 1 9 6 4 8 9 5 0 3所属组别：甲乙乙甲甲甲乙乙甲乙例题2：将15例实验对象分入三组：对象编号：1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15随机数字:93 22 53 64 39 07 10 63 76 35 87 03 04 79 88 例例 题题 丙 甲 乙 乙 乙 甲 甲 乙 丙 乙 丙 甲 甲 丙 丙 配对设计示意图&配对设计(paired design)设计方案：将实验对象按一定条件配成对子，再随机分配每对中的两个对象到 实验组和对照组
21、接受不同处理。优 点：增强处理间的均衡性，提高检验效能。受试者号：1.1 2.1 3.1 4.1 5.1 6.1 7.1 8.1 9.1 10.1 1.2 2.2 3.2 4.2 5.2 6.2 7.2 8.2 9.2 10.2 随机数字：8 8 5 6 5 3 2 7 5 9所属组别：甲 甲 乙 甲 乙 乙 甲 乙 乙 乙 乙 乙 甲 乙 甲 甲 乙 甲 甲 甲例题：将10对实验对象随机分配到实验组和对照组。&交叉设计交叉设计(cross-over design)设计方案：是自身配对设计基础上发展的双因素设计。它可在同是自身配对设计基础上发展的双因素设计。它可在同一病人身上观察两种或多种效应
22、，这样能够消除病人之一病人身上观察两种或多种效应，这样能够消除病人之间的变异，减少误差，提高实验效率。首先将一组同质间的变异，减少误差，提高实验效率。首先将一组同质个体随机分为两组，分别将个体随机分为两组，分别将A因素施与因素施与I组，组，B因素施与因素施与II组，实验结束后，再隔一段间隙期，组，实验结束后，再隔一段间隙期，B因素施与因素施与I组，组，A因素施与因素施与II组组优点：优点：(1)节约样本含量；节约样本含量；(2)能够控制时间因素及个体差异对处理方式的影响；能够控制时间因素及个体差异对处理方式的影响；(3)同时接受实验因素和对照，均等地考虑了每一患者同时接受实验因素和对照，均等地
23、考虑了每一患者 的利益。的利益。注意事项：注意事项：(1)两种处理方式不能互相影响。两种处理方式不能互相影响。(2)不适于病程较短的急性病治疗效果的研究。不适于病程较短的急性病治疗效果的研究。(3)应尽可能采用盲法。应尽可能采用盲法。交叉设计示意图交叉设计例题 某医院研究依那普利（药）治疗高血压的疗效，以传统的抗高血压药卡托普利（）药做对照，经随机化分为两组，一组先给药后给药，一组给药后给药。第一、第二阶段之间的间隙期为一周。结果见下表两两个个目目的的：（1）比比较较 A、B 两两药药间间的的疗疗效效；（2）比比较较给给药药顺顺序序不不同同，疗疗效效是是否否有有差差别别？&配伍组设计受试者号：
24、1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 随机数:68 35 26 00 99 53 93 61 28 52 70 05 48 34 56处理:丙 乙 甲 甲 丙 乙 丙 乙 甲 乙 丙 甲 乙 甲 丙 设计方案设计方案:将条件相近的实验对象配成组，再按随机的方法将将条件相近的实验对象配成组，再按随机的方法将 每个配伍组中的个体分配到各个对比组中去，给每个配伍组中的个体分配到各个对比组中去，给 予不同处理。予不同处理。优点：优点：增强各组间的均衡性，进一步控制混杂偏倚。增强各组间的均衡性，进一步控制混杂偏倚。方法：方法：随机排列表随机排列表例题例题:将将15个实验
25、对象分成个实验对象分成5个配伍组（条件相近，个配伍组（条件相近，如体重），接受甲、乙、丙三种处理方式。如体重），接受甲、乙、丙三种处理方式。析因设计（factorial design)概念:是一种多因素多水平交叉分组进行全面实验的设计方法 为了研究不同氧浓度（因素为了研究不同氧浓度（因素B）和抗癌药）和抗癌药（因素（因素A），对用放射性），对用放射性3H-胸腺嘧啶（胸腺嘧啶（3H-TdR）渗入后的人红白血病细胞）渗入后的人红白血病细胞K562的抑制的抑制效果，因素效果，因素B分为分为B1（-）、）、B2（含氧（含氧20%），），因素因素A为为A1（-），），A2（表阿霉素），进行（表阿霉素），
26、进行22析因设计，数据见下表，试分析析因设计，数据见下表，试分析A、B两两因素对因素对K562细胞的抑制效果。细胞的抑制效果。第五节确定样本含量a样本含量的定义样本含量的定义 在一定的精度和检验水准的条件下在一定的精度和检验水准的条件下,有效地检验出实有效地检验出实际存在的差别的最小样本量际存在的差别的最小样本量a确定样本含量的意义确定样本含量的意义减少人力、物力、时间的浪费减少人力、物力、时间的浪费有效地检验出实际存在的差别有效地检验出实际存在的差别a确定样本含量应具备的条件确定样本含量应具备的条件建立检验假设建立检验假设。检验水准检验水准。检验效能检验效能1。总体参数间的差值总体参数间的差
27、值（12）和总体标准差和总体标准差不同的研究设计与样本量估计不同的研究设计与样本量估计 对平均数作抽样调查时的样本大小对平均数作抽样调查时的样本大小 对率作抽样调查时的样本大小对率作抽样调查时的样本大小 两样本均数比较的样本大小估计两样本均数比较的样本大小估计 配对设计均数比较的样本大小估计配对设计均数比较的样本大小估计 病例病例-对照研究样本量大小估计（不配对、配对）对照研究样本量大小估计（不配对、配对）干预设计样本量大小估计干预设计样本量大小估计对平均数作抽样调查时的样本大小对平均数作抽样调查时的样本大小)(2sun 对率作抽样调查时的样本大小对率作抽样调查时的样本大小)1()(2ppnu
28、两样本均数比较的样本大小估计两样本均数比较的样本大小估计)(22221sttnn配对设计均数比较的样本大小估计配对设计均数比较的样本大小估计)(222sttnd病例病例-对照研究样本量大小估计对照研究样本量大小估计(非配对）非配对）)1(1001ORORPpp)()(0110.005.022/qp2nppUU病例病例-对照研究样本量大小估计对照研究样本量大小估计(1：1配对配对)0110(qpqpmM)2/1()1(2/22pppuum)1(ORORp干预设计样本量大小估计干预设计样本量大小估计)(2212211*11*22ppqpqpuqpufDEN两样本均数比较的样本大小估计举例两样本均数比较的样本大小估计举例 要在一项某抗高血压临床实验中观察其疗效,我们假设治疗组收缩压下降的平均值比对照组至少低20mmHg以上,我们认为该药有效,试估计治疗组和对照组各需多少样本量。=0.05,=0.10，=20mmHg，s1=s2=15mmHg12222212015)282.196.1()(22sttnn两样本均数比较的样本大小估计举例两样本均数比较的样本大小估计举例含义：实验组和对照组为12例病人时，当此药无效，而在检验中判断其有效(能降低20mmHg以上）的概率为0.05；当此药有效，而在检验中判断其无效概率为0.10。
