1、EASL慢乙肝处理临床慢乙肝处理临床实践指南解读实践指南解读(NUCs)缪晓辉缪晓辉 教授教授第二军医大学长征医院第二军医大学长征医院 上海上海慢性乙型肝炎流行特点慢性乙型肝炎流行特点慢性乙型肝炎是一种终身疾病慢性乙型肝炎是一种终身疾病是流行地区的主要健康问题是流行地区的主要健康问题需要做好长期治疗的打算需要做好长期治疗的打算治疗效果欠佳将影响患者的临床转归治疗效果欠佳将影响患者的临床转归EASL Clinical Practice Guidelines.J Hepatol 2009;50:227-242;Sorrell M et al.Annals of Internal Medicine
2、2009;150:104-112;Zoulim F et al.J Hepatol 2008;48:S2-S19.几个重要的数据几个重要的数据 确诊慢乙肝后确诊慢乙肝后5 5年累计肝硬化发生率年累计肝硬化发生率8-20%8-20%，其中，其中20%20%将在将在5 5年内发展为年内发展为失代偿失代偿 代偿期肝硬化代偿期肝硬化5 5年生存率为年生存率为80-86%80-86%失代偿期肝硬化失代偿期肝硬化5 5年生存率仅为年生存率仅为14-35%14-35%肝癌成为全球第肝癌成为全球第5 5位恶性肿瘤，占所有癌症约位恶性肿瘤，占所有癌症约5%5%确诊确诊HBVHBV相关肝硬化后，每年肝癌发生率相关
3、肝硬化后，每年肝癌发生率2-5%2-5%每年因乙肝相关终末期肝病或肝癌死亡人数为每年因乙肝相关终末期肝病或肝癌死亡人数为100100万万 乙肝相关终末乙肝相关终末期肝病期肝病或肝癌者中或肝癌者中5-10%5-10%需要肝移植需要肝移植EASL Clinical Practice Guidelines.J Hepatol 2009;50:227-242;Sorrell M et al.Annals of Internal Medicine 2009;150:104-112;Zoulim F et al.J Hepatol 2008;48:S2-S19.证据分级（证据分级（采用采用GRADE系统）
4、系统）注注 释释符号符号证据分级证据分级 高质量证据进一步的研究结果几乎不影响目前的评估进一步的研究结果几乎不影响目前的评估A A 中等质量证据进一步的研究结果有可能改变目前的评估进一步的研究结果有可能改变目前的评估B B低或非常低质量证据进一步的研究结果很有可能改变目前的评估产进一步的研究结果很有可能改变目前的评估产生。目前的任何评估均有不确定性生。目前的任何评估均有不确定性C C建议分级建议分级强烈建议影响建议强度的因素包括：证据质量、推定的影响建议强度的因素包括：证据质量、推定的对患者有意义的转归及治疗费用对患者有意义的转归及治疗费用1 1较弱建议首选方案及价值有可变性，或更加不确定、更
5、加可首选方案及价值有可变性，或更加不确定、更加可能给出较弱的建议。该建议的不确定性更高、治疗能给出较弱的建议。该建议的不确定性更高、治疗费用更高或资源消耗更多费用更高或资源消耗更多2 2慢乙肝抗病毒治疗药物不断问世慢乙肝抗病毒治疗药物不断问世1992IFN 被批准被批准CHB 治疗治疗11998LVD22003200520072008PegIFN5ADV3ETV6LdT9TDF10*核准上市的首年 1.Zoulim F,et al.J Hepatol 2008;48(Suppl.1):S2S19.2.GSK.Zeffix(lamivudine)EU SPC.Feb 2007.3.Gilead.
6、Hepsera(adefovir)EU SPC.2008.4.Liaw YF,et al.N Engl J Med 2004;351:15211531.5 Roche.Pegasys(pegylated interferon alfa-2a)EU SPC.Jun 2007.6.BMS.Baraclude(entecavir)SPC.Jan 2008.7.Chen CJ,et al.JAMA 2006;295:6573.8.Iloeje U,et al.Gastroenterology 2006;130:678686.9.Novartis.Sebivo(telbivudine)EU SPC.Fe
7、b 2007.10.Gilead.Viread(tenofovir)EU SPC.Feb 2007.治疗目标（治疗目标（B1）通过防止疾病进展至肝硬化、失代偿性肝硬化、通过防止疾病进展至肝硬化、失代偿性肝硬化、终末期终末期肝病、肝病、HCCHCC及死亡来改善生活质量和生存率及死亡来改善生活质量和生存率为达到治疗目标为达到治疗目标 ，必须持续抑制，必须持续抑制HBVHBV复制，以及伴随病毒复制，以及伴随病毒抑制而获得的组织学改善抑制而获得的组织学改善由于感染肝细胞核中由于感染肝细胞核中持续存在持续存在cccDNAcccDNA，HBVHBV感染难以完全感染难以完全清除清除治疗终点治疗终点治疗的基本
8、目标是尽可能降低病毒治疗的基本目标是尽可能降低病毒DNADNA水平（降至实时定水平（降至实时定量量PCRPCR检测限以下：检测限以下：10-15IU/ml10-15IU/ml），从而确保病毒复制最大），从而确保病毒复制最大限度被抑制，并达到生化学复常、组织学改善和防止并发症限度被抑制，并达到生化学复常、组织学改善和防止并发症干扰素干扰素alphaalpha和核苷类药物治疗后对病毒复制的抑制，可和核苷类药物治疗后对病毒复制的抑制，可达到疾病缓解的目的达到疾病缓解的目的(EASL CPGs:Management of chronic hepatitis B;J Hepatol 2009;50:22
9、7-42)治疗终点治疗终点理想终点：理想终点：在在HBeAgHBeAg阳性或阴性患者，持续阳性或阴性患者，持续HBsAgHBsAg 消失消失，和和/或或HBsAgHBsAg血清转换血清转换 满意终点：满意终点：HBeAgHBeAg阳性患者，持久阳性患者，持久HBeAgHBeAg血清转换血清转换 基本终点：基本终点：HBeAgHBeAg阳性未获得阳性未获得HBeHBe血清转换者，或血清转换者，或 HBeAgHBeAg阴性患者患者，阴性患者患者，HBV DNAHBV DNA持续检持续检 测不到测不到(EASL CPGs:Management of chronic hepatitis B;J Hep
10、atol 2009;50:227-42)应答定义（应答定义（NUCs）原发无应答：原发无应答：治疗治疗3 3个月时，病毒个月时，病毒DNADNA水平下降小水平下降小 于于1logIU/ml1logIU/ml 病毒学应答：病毒学应答：治疗治疗4848周以内实时定量周以内实时定量PCRPCR法检测法检测 HBV DNA HBV DNA小于底限小于底限(EASL CPGs:Management of chronic hepatitis B;J Hepatol 2009;50:227-42)应答定义（应答定义（NUCs）部分病毒学应答：部分病毒学应答：病毒病毒DNADNA水平下降大于水平下降大于1lo
11、gIU/ml1logIU/ml，但实，但实 时定量时定量PCRPCR仍可测仍可测 “中效中效”、低基因屏障、低基因屏障NUCNUC（LVDLVD、LdTLdT），应在治疗后），应在治疗后2424周评估并做周评估并做 出治疗方案的更改出治疗方案的更改 “强效强效”、高基因屏障，或出现耐药较晚的、高基因屏障，或出现耐药较晚的NUCNUC（ETVETV、ADVADV、TDFTDF）应）应 在治疗后在治疗后4848周做评估周做评估病毒学突破：病毒学突破：确证确证在治疗中病毒在治疗中病毒DNADNA含量比含量比最低水平最低水平上升超上升超 过过1logIU/ml1logIU/mlHBVHBV耐药：耐药：
12、选择出了具有氨基酸替代的选择出了具有氨基酸替代的HBVHBV耐药株，对使用耐药株，对使用 中的中的NUCsNUCs敏感性下降敏感性下降(EASL CPGs:Management of chronic hepatitis B;J Hepatol 2009;50:227-42)治疗适应证治疗适应证治疗治疗“适应证适应证”在在HBeAgHBeAg阳性和阴性患者阳性和阴性患者相同相同应基于以下三个标准应基于以下三个标准综合考虑综合考虑：HBV DNAHBV DNA水平水平 20002000IU/mLIU/mL（10,000 cp/mL10,000 cp/mL）血清血清ALT ULNALT ULN肝组织
13、活检（或非创伤性指标）显示中到重度坏肝组织活检（或非创伤性指标）显示中到重度坏 死性炎症和死性炎症和/或纤维化（如或纤维化（如 MetavirMetavir评分至少评分至少 A2F2)A2F2)治疗适应证治疗适应证（几个特殊情况）（几个特殊情况）免疫耐受期的免疫耐受期的HBeAgHBeAg阳性患者阳性患者 绝大多数在3030岁以下、ALTALT正常、HBV DNAHBV DNA高水平，且无可疑肝损害，以及无肝癌和肝硬化家族史 无需肝活检，也无需立即开始治疗 必须进行随访轻度慢性乙型肝炎患者轻度慢性乙型肝炎患者 ALT 2ALT 2ULNULN，组织学 A2F2 2 x ULN且且 HBV DN
14、A 2,000 IU/mL（HBeAg阴性）阴性）HBV DNA 20,000 IU/mL（HBeAg阳性）阳性）个体治疗取决于疾病严重程度、有无复发史、个体治疗取决于疾病严重程度、有无复发史、肝功能、药物起效时间、耐药性、不良反应、肝功能、药物起效时间、耐药性、不良反应、治疗费用及患者的选择治疗费用及患者的选择APASL Consensus Statement.Hepatol Int 2008;2:263-283.治疗适应证治疗适应证EASL指南指南一线治疗原则一线治疗原则HBeAg阳性阳性HBV DNA 2,000 IU/mL 和和/或血清或血清 ALT ULN+肝组织活检或有效的非创伤性
15、指标肝组织活检或有效的非创伤性指标应选择最强效且耐药性最理想的药物应选择最强效且耐药性最理想的药物给予一线单药治疗给予一线单药治疗治疗适应证必须将年龄、健康状态和本国现有的抗病毒药物考虑在内治疗适应证必须将年龄、健康状态和本国现有的抗病毒药物考虑在内治疗适应证治疗适应证AASLD2009更新指南更新指南一线治疗原则（原文翻译）一线治疗原则（原文翻译）由于长期使用中的高耐药发生率，不主张优先考虑拉米夫由于长期使用中的高耐药发生率，不主张优先考虑拉米夫 定和替比夫定，除非打算短期使用定和替比夫定，除非打算短期使用 推荐将推荐将聚乙二醇干扰素、恩替卡韦和替诺福韦聚乙二醇干扰素、恩替卡韦和替诺福韦作为
16、一线抗作为一线抗 乙肝病毒药物乙肝病毒药物 由于阿德福韦的作用比较弱，而且使用一年后耐药率逐年由于阿德福韦的作用比较弱，而且使用一年后耐药率逐年 升高，推荐作为二线药物升高，推荐作为二线药物 初始联合治疗看起来效果不错，但是迄今研究未显示优于初始联合治疗看起来效果不错，但是迄今研究未显示优于 恩替卡韦和替诺福韦单用恩替卡韦和替诺福韦单用现有的口服抗病毒药物现有的口服抗病毒药物LVDLVDETCETCLdTLdTClevudineClevudineADVADVTDFTDFETVETV环戊烷环戊烷/烯烯Zeffix Summary of Product Characteristics（SPC）;S
17、ebivo SPC;Baraclude SPC;Hepsera SPC;Viread SPC.L-L-核苷核苷无环磷酸盐化合物无环磷酸盐化合物目前治疗结果目前治疗结果（1年年）HBeAg阳性患者的阳性患者的HBV DNA转阴率转阴率上述临床试验采用不同的上述临床试验采用不同的HBV DNA检测方法，且非头对头比较；检测方法，且非头对头比较；因此该数据仅有提示作用，应慎重对待因此该数据仅有提示作用，应慎重对待目前治疗结果目前治疗结果（1年年）HBeAg阴性患者的阴性患者的HBV DNA转阴率转阴率上述临床试验采用不同的上述临床试验采用不同的HBV DNA检测方法，且非头对头比较；检测方法，且非头
18、对头比较；因此该数据仅有提示作用，应慎重对待因此该数据仅有提示作用，应慎重对待目前治疗结果目前治疗结果（1年年）HBeAg阳性患者的阳性患者的HBe血清转换率血清转换率上述临床试验采用不同的上述临床试验采用不同的HBV DNA检测方法，且非头对头比较；检测方法，且非头对头比较；因此该数据仅有提示作用，应慎重对待因此该数据仅有提示作用，应慎重对待治疗策略治疗策略药物药物选择选择恩替卡韦和替诺福韦：一线用药恩替卡韦和替诺福韦：一线用药 强效、高基因屏障、低耐药，需长期治疗，如果存在明显有潜在高强效、高基因屏障、低耐药，需长期治疗，如果存在明显有潜在高 耐药因素，可以修改单药治疗方案耐药因素，可以修
19、改单药治疗方案阿德福韦：不推荐？阿德福韦：不推荐？高耐药，价格比替诺福韦贵？与中国国情不符高耐药，价格比替诺福韦贵？与中国国情不符替比夫定：替比夫定：强效，低耐药基因屏障，基线强效，低耐药基因屏障，基线HBV DNAHBV DNA载量高者，以及治疗载量高者，以及治疗2424周后周后 HBV DNA HBV DNA仍可测者，易发生耐药仍可测者，易发生耐药拉米夫定：拉米夫定：低价，耐药发生率高低价，耐药发生率高 有限疗程有限疗程（finite therapy）长期治疗长期治疗（long term therapy）选择选择依据依据有限期疗程的有限期疗程的NUC治疗治疗适用于治疗期间发生适用于治疗期间
20、发生HBeAgHBeAg血清转换的患者血清转换的患者 由于疗程取决于发生由于疗程取决于发生HBeHBe血清转换的时间，因此血清转换的时间，因此治疗前治疗前无无 法确定疗程法确定疗程 HBeAgHBeAg阳性患者发生阳性患者发生HBeHBe血清转换多见于：血清转换多见于：-高高ALTALT基线水平（基线水平（3 x ULN 3 x ULN）-HBV DNA 2 x106 IU/HBV DNA 400IU/mL则加用则加用FTC治疗治疗失败的处理失败的处理 病毒学突破病毒学突破发生在高依从性者的病毒学突破与病毒耐药突发生在高依从性者的病毒学突破与病毒耐药突 变有关，关联因素有：变有关，关联因素有：
21、-高耐药突变、抑制病毒能力较弱的药物高耐药突变、抑制病毒能力较弱的药物 -基线病毒载量较高基线病毒载量较高 -HBV DNAHBV DNA下降较慢下降较慢 -部分病毒学应答者部分病毒学应答者 应通过应通过HBV DNAHBV DNA监测，在临床耐药前发现突破监测，在临床耐药前发现突破 实施挽救治疗：无交叉耐药实施挽救治疗：无交叉耐药NUCsNUCs的换用或加用的换用或加用治疗治疗失败的处理失败的处理 病毒学突破病毒学突破发生在高依从性者的病毒学突破与病毒耐药突发生在高依从性者的病毒学突破与病毒耐药突 变有关，关联因素有：变有关，关联因素有：-高耐药突变、抑制病毒能力较弱的药物高耐药突变、抑制病
22、毒能力较弱的药物 -基线病毒载量较高基线病毒载量较高 -HBV DNAHBV DNA下降较慢下降较慢 -部分病毒学应答者部分病毒学应答者 应通过应通过HBV DNAHBV DNA监测，在临床耐药前发现突破监测，在临床耐药前发现突破 实施挽救治疗：无交叉耐药实施挽救治疗：无交叉耐药NUCsNUCs的换用或加用的换用或加用常见变异的交叉耐药性常见变异的交叉耐药性治疗治疗失败的处理失败的处理 病毒学突破病毒学突破 耐耐LAMLAM：加：加ADVADV或或TDFTDF（不推荐换（不推荐换ETVETV）耐耐ADVADV：换为：换为TDFTDF或加无交叉耐药的或加无交叉耐药的NUCsNUCs 耐耐LdTL
23、dT：加：加TDFTDF或或ADVADV 耐耐ETVETV：替诺福韦（阿德福韦？）：替诺福韦（阿德福韦？）耐耐TDFTDF：尚未发生，如果发生：尚未发生，如果发生,可加用任何一个可加用任何一个NUCNUC严重肝病的处理严重肝病的处理代偿期肝硬化代偿期肝硬化 抗病毒治疗不以抗病毒治疗不以ALT ALT 水平为依据水平为依据 代偿良好的患者可以考虑代偿良好的患者可以考虑干扰素治疗干扰素治疗 推荐选择强效且低耐药的推荐选择强效且低耐药的NUCNUC：ETVETV、TDFTDF 治疗治疗4848周后病毒仍可测，则必须加用无交叉耐药周后病毒仍可测，则必须加用无交叉耐药的的NUCsNUCs 如果不得不处方
24、如果不得不处方LAMLAM，建议联合，建议联合ADVADV或或TDFTDF 应长期抗病毒治疗应长期抗病毒治疗并密切监测并密切监测 必须在特殊肝病医疗机构进行抗病毒处理必须在特殊肝病医疗机构进行抗病毒处理 即使病毒载量很低，也应抗病毒治疗即使病毒载量很低，也应抗病毒治疗 推荐选择强效且低耐药的推荐选择强效且低耐药的NUCNUC：ETVETV、TDFTDF 抗病毒效果可在抗病毒效果可在3-63-6个月后显现个月后显现 可能需要肝移植，但是移植前抗病毒治疗可减少移植后可能需要肝移植，但是移植前抗病毒治疗可减少移植后乙肝复发乙肝复发严重肝病的处理严重肝病的处理失代偿期肝硬化失代偿期肝硬化 移植后乙肝复
25、发的问题严重移植后乙肝复发的问题严重 对对HBsAgHBsAg阳性者强烈推荐移植前使用高基因屏障阳性者强烈推荐移植前使用高基因屏障NUCsNUCs LVDLVD或或ADVADV联合联合HBIgHBIg：效果肯定（复发低于：效果肯定（复发低于10%10%）（）（A1A1）LVDLVD联合联合ADVADV，联合高价乙肝免球，联合高价乙肝免球 强效强效NUCsNUCs预防复发未见报告，但推荐应用（预防复发未见报告，但推荐应用（B1B1）NUCsNUCs预防乙肝复发必须是终身持续的（预防乙肝复发必须是终身持续的（B1B1）严重肝病的处理严重肝病的处理移植后防乙肝复发移植后防乙肝复发合并合并HIVHIV
26、、HDVHDV、HCVHCV感染感染急性重型肝炎合并感染急性重型肝炎合并感染儿童、孕妇儿童、孕妇免疫抑制治疗和化疗者：必须治疗，并延续免疫抑制治疗和化疗者：必须治疗，并延续1212月月肾移植、血液透析：首选肾移植、血液透析：首选ETVETV，慎用，慎用TDFTDF肝外疾病肝外疾病特殊患者群体的处理特殊患者群体的处理对对2009EASL指南指南简要评价简要评价欧洲乙肝治疗指南为临床医生提供最新的慢乙肝治疗策略欧洲乙肝治疗指南为临床医生提供最新的慢乙肝治疗策略明确提出了一线和二线药物的定义与选择明确提出了一线和二线药物的定义与选择选用强效和高耐药屏障的药物选用强效和高耐药屏障的药物使用于各类使用于各类HBVHBV感染者感染者治疗建议更为积极治疗建议更为积极特殊群体的处理得到重视，但不够详尽特殊群体的处理得到重视，但不够详尽有些描述或建议与中国国情不符有些描述或建议与中国国情不符42欢迎访问我的个人网站欢迎访问我的个人网站
