1、基因导向的个体化给药基因导向的个体化给药在医院临床药学中的展望在医院临床药学中的展望青岛大学医学院附属医院青岛大学医学院附属医院药学部药学部 隋忠国隋忠国2013.8.242013.8.24药物基因组学的发展现状及应用药物基因组学的发展现状及应用12主要内容主要内容2个体化给药在医院临床药学中的展望个体化给药在医院临床药学中的展望我院临床药学开展个体化给药的情况我院临床药学开展个体化给药的情况一、药物基因组学的发展现状及应用一、药物基因组学的发展现状及应用后基因后基因组组时时代代开启开启孟德尔孟德尔提出提出遗传遗传因子因子1865沃森、克里克沃森、克里克DNA双双螺旋螺旋结构结构1953美英法
2、德日中美英法德日中人人类类基因基因组计划组计划1990人人类类99.99%基因基因测测序完成序完成2006比比较较基因基因组学组学功能基因功能基因组学组学蛋白蛋白质组学质组学结构结构基因基因组学组学代代谢组学谢组学药药物基因物基因组学组学后基因组时代研究的重要方向 1997年年6月月,Abbott-Geneset（雅培（雅培-金金赛赛特）特）两两大大制制药药公司共同公司共同发发起了起了药药物基因物基因组计划组计划,Abbott-Geneset Alliance 的的诞诞生生,标标志着志着药药物基因物基因组学时组学时代的代的到到来来药物基因组学的诞生药物基因组学的诞生个体化用药需要考虑的因素个体
3、化用药需要考虑的因素 根据个人精细的基因组信息，对疾病实行早期根据个人精细的基因组信息，对疾病实行早期查出，终生量体裁衣预防和治疗疾病的医疗保查出，终生量体裁衣预防和治疗疾病的医疗保健模式健模式基因导向的个体化给药基因导向的个体化给药A lifelong,individually tailored health care A lifelong,individually tailored health care approach to the detection,prevention and approach to the detection,prevention and treatment o
4、f disease based on knowledge of treatment of disease based on knowledge of an individuals precise genetic profilean individuals precise genetic profile 基因导向的个体化给药优势基因导向的个体化给药优势 传统的医疗模式下，临床医师对症选择某种药物并按照传统的医疗模式下，临床医师对症选择某种药物并按照规定给予常规治疗，其药物和剂量的选择是否合适此病规定给予常规治疗，其药物和剂量的选择是否合适此病人只能在用药后进行判断人只能在用药后进行判断 基因导向
5、的个体化给药模式下，临床医师可以根据病人基因导向的个体化给药模式下，临床医师可以根据病人的基因型资料实施给药方案，以提高疗效、减少不良反的基因型资料实施给药方案，以提高疗效、减少不良反应，同时减轻病人的痛苦和经济负担应，同时减轻病人的痛苦和经济负担个体化用药个体化用药循证医学循证医学个体化用药个体化用药健康体系健康体系循证医学循证医学个体化医学个体化医学l疗效不同疗效不同-浪费资源和时间浪费资源和时间l常见和不可预知的药物不良反应常见和不可预知的药物不良反应l量体裁衣治疗量体裁衣治疗l提高疗效，减少不良反应提高疗效，减少不良反应10q24.2Chromosome 10CYP2C9 genen9
6、 Exonn55kbn490 AA10q24.2C CGGT TA ASNPCYP2C9*1Normal enzymatic activityG A G G A C C G T G T T C A AGluAspArgValGln53CYP2C9*2No enzymatic activityT430CT(Cys单核苷酸多态性单核苷酸多态性(SNP)n90%以上的人类变异是由以上的人类变异是由SNP引起引起n导致人类药物代谢和反应差异的主要原因导致人类药物代谢和反应差异的主要原因n4646个染色体组装的。个染色体组装的。三十亿个碱基对，有超三十亿个碱基对，有超过过3 3百万（每一千中有一个）单一
7、碱基对的百万（每一千中有一个）单一碱基对的变化。这称为单核苷酸多态性变化。这称为单核苷酸多态性SNPSNPGT突变突变SNP特点 SNP的存在导致生物个体之间大量功的存在导致生物个体之间大量功能蛋白是不同的，这就导致了对药物能蛋白是不同的，这就导致了对药物反应的千差万别反应的千差万别。快代谢型快代谢型（EM）中间代谢型中间代谢型（IM）慢代谢型慢代谢型（PM）突变型杂合子突变型杂合子药物基因多态性基因多态性基因多态性(SNP)药物靶标相关基因药物靶标相关基因 药物转运体药物转运体 药物代谢动力学药物代谢动力学个体药物效应的差异个体药物效应的差异 药物代谢酶药物代谢酶 药物效应动力学药物效应动力
8、学药物代谢酶基因多态性与个体化给药药物代谢酶基因多态性与个体化给药体内药物代谢分为体内药物代谢分为相代谢反应和相代谢反应和相代谢反应相代谢反应参与参与相代谢反应的酶主要是细胞色素相代谢反应的酶主要是细胞色素P450 家族，其中研家族，其中研究较多的有究较多的有CYP3A4、CYP2D6、CYP2C19、CYP2C9、CYP1A2、CYP2E1等等 参与参与相代谢反应的酶主要包括巯嘌呤甲基转移酶、相代谢反应的酶主要包括巯嘌呤甲基转移酶、N-乙乙酰基转移酶、谷胱甘肽酰基转移酶、谷胱甘肽-S-转移酶等转移酶等编码这些酶的基因中一些重要的多态性将影响这些酶的活编码这些酶的基因中一些重要的多态性将影响这
9、些酶的活性，从而影响药物在体内的代谢性，从而影响药物在体内的代谢CYP2C19 中国人常见的等位基因为中国人常见的等位基因为CYP2C19*2 和和*3，其突变频率分别为，其突变频率分别为30%和和3.3%，是导致，是导致弱代谢的主要原因。弱代谢的主要原因。常见受影响药物：氯吡格雷、奥美拉唑、丙常见受影响药物：氯吡格雷、奥美拉唑、丙戊酸、苯妥英等戊酸、苯妥英等。CYP3A4 目前市场上目前市场上55%的常用药物由此酶代谢。的常用药物由此酶代谢。主要通过主要通过C-或或N-脱氢、脱氢、C-羟化等反应来代谢药物羟化等反应来代谢药物。常见药物：对乙酰氨基酚、卡马西平、洛伐他汀常见药物：对乙酰氨基酚、
10、卡马西平、洛伐他汀、硝苯地平、长春碱等。、硝苯地平、长春碱等。已发现已发现CYP3A4变异体近变异体近20种。种。卡马西平-抗癫痫药物卡马西平致严重皮肤不良卡马西平致严重皮肤不良反应：反应：l多形糜烂性红斑多形糜烂性红斑(Stevens-Johnson Syndrome，SJS)l中毒性皮肤溶解坏死中毒性皮肤溶解坏死(Toxic Epidermal Necrolysis,TEN)n多形性红斑，发热、喉咙痛、畏寒、多形性红斑，发热、喉咙痛、畏寒、头痛和全身不适，小疱、紫癜、坏死头痛和全身不适，小疱、紫癜、坏死n死亡率死亡率3040%卡马西平卡马西平环氧化卡马西平环氧化卡马西平CYP3A4（导致不
11、良反应）CYP2D6 中国人群中中国人群中CYP2D6*10等位基因突变频率最高，可等位基因突变频率最高，可达达51.6%，是导致中国人群中，是导致中国人群中CYP2D6 代谢活性下代谢活性下降的主要原因降的主要原因 常见影响药物：普萘洛尔、美托洛尔、卡维地洛、常见影响药物：普萘洛尔、美托洛尔、卡维地洛、普罗帕酮、氟哌啶醇、昂丹司琼等普罗帕酮、氟哌啶醇、昂丹司琼等药物基因多态性药物基因多态性基因多态性基因多态性(SNP)药物靶标相关基因药物靶标相关基因 药物代谢动力学药物代谢动力学个体药物效应的差异个体药物效应的差异 药物代谢酶药物代谢酶 药物效应动力学药物效应动力学药物转运体药物转运体 药物
12、转运体基因多态性与个体化给药药物转运体基因多态性与个体化给药 各种转运体蛋白通过其特定的分布和构造，实现对各种药各种转运体蛋白通过其特定的分布和构造，实现对各种药物或其代谢产物的转运，这种转运将影响药物透过各种生物或其代谢产物的转运，这种转运将影响药物透过各种生物膜的能力，从而影响最终药效，这些生物膜不仅指细胞物膜的能力，从而影响最终药效，这些生物膜不仅指细胞膜，还包括更宏观意义上的肠道吸收屏障、血脑屏障等膜，还包括更宏观意义上的肠道吸收屏障、血脑屏障等 常见的转运体可分为常见的转运体可分为MDR、MRP、OAT、OATP、OCT 和和PepT 等家族，编码这些蛋白的基因分别是等家族，编码这些
13、蛋白的基因分别是ABC 家族和家族和SLC 家族家族 其中研究最多、最有名的是其中研究最多、最有名的是p-糖蛋白（糖蛋白（p-GP），编码该蛋），编码该蛋白的基因是白的基因是ABCB1p-糖蛋白糖蛋白 该基因的两个重要的多态型位点分别是该基因的两个重要的多态型位点分别是C3435T 和和G2677T/A，在中国人群中，在中国人群中C3435T 突变频率为突变频率为40%，G2677T/A 突变频率分别为突变频率分别为A15%和和T52%p-GP 底物中研究较多的是地高辛和环孢素底物中研究较多的是地高辛和环孢素A药物基因多态性药物基因多态性基因多态性基因多态性(SNP)药物代谢动力学药物代谢动力
14、学个体药物效应的差异个体药物效应的差异 药物代谢酶药物代谢酶 药物效应动力学药物效应动力学药物转运体药物转运体 药物靶标相关基因药物靶标相关基因 药物作用受体基因多态性与个体化给药药物作用受体基因多态性与个体化给药 药物代谢酶和转运体的活性可以决定药物在体内的浓度，药物代谢酶和转运体的活性可以决定药物在体内的浓度，而药物作用的靶受体才是决定药物效应的直接因素。受体而药物作用的靶受体才是决定药物效应的直接因素。受体活性高，则对药物敏感，即使在较低药物浓度下也能产生活性高，则对药物敏感，即使在较低药物浓度下也能产生正常药效正常药效1 受体基因受体基因 1 受体基因（受体基因（ADRB1）存在）存在
15、2 个重要的单核苷酸多态个重要的单核苷酸多态性（性（SNP），一个是），一个是A145G，编码的，编码的49 位氨基酸由丝位氨基酸由丝氨酸变成甘氨酸，另一个位点氨酸变成甘氨酸，另一个位点G1165C，相应，相应389 位氨位氨基酸由基酸由甘氨酸甘氨酸变成变成精氨酸精氨酸，1 受体反应灵敏。受体反应灵敏。389 位变异在中国人中的突变频率在位变异在中国人中的突变频率在70%左右，因此更左右，因此更具临床价值具临床价值二、我院临床药学开展个体化给药的情况二、我院临床药学开展个体化给药的情况生物标记生物标记检测检测药物或代表药药物或代表药1 1CCCC趋化因子受体趋化因子受体5(CCR-5)5(CC
16、R-5)1 1马拉维若马拉维若(抗逆转录病毒抗逆转录病毒药药)2 2EGFR EGFR 表达等表达等1 1PanitumabPanitumab （EGFREGFR单抗单抗）、）、吉非替尼（吉非替尼（大肠癌）大肠癌）3 3Her2/neu Her2/neu 过表达过表达1 1西妥昔单抗西妥昔单抗4 4费城染色体阳性反应等费城染色体阳性反应等1 1达沙替尼达沙替尼 FDA批准药品说明书中的遗传变异批准药品说明书中的遗传变异1.要求检测要求检测2.推荐检测推荐检测3.有报告有报告生物标记生物标记检测检测药物或代表药药物或代表药5 5C C蛋白缺损蛋白缺损 (遗传性或获得性）遗传性或获得性）2 2华法
17、林华法林6 6TPMT TPMT 变异变异2 2硫唑嘌呤硫唑嘌呤 7 7UGT1A1 UGT1A1 变异变异2 2伊立替康伊立替康8 8HLA-BHLA-B*1502 1502 等位基因等位基因2 2*卡马西平卡马西平 9 9尿素循环障碍尿素循环障碍(UCD)(UCD)2 2丙戊酸丙戊酸 1010 CYP2C9 CYP2C9 突变等突变等2 2华法林华法林1111 VitVit K K 环氧化还原酶环氧化还原酶(VKORC1)(VKORC1)变异变异 2 2华法林华法林1212 家族性高脂蛋白血症家族性高脂蛋白血症 LDLLDL受体缺损或突变受体缺损或突变2 2阿托伐他汀阿托伐他汀1313 G
18、6PD G6PD 缺损缺损2 2拉布立酶拉布立酶1414 HLA-BHLA-B*5701 5701 等位基因等位基因2 2阿巴卡韦阿巴卡韦FDA批准药品说明书中的遗传变异批准药品说明书中的遗传变异2*.在危险人群中检测在危险人群中检测生物标记生物标记检测检测药物或代表药药物或代表药1515C-KIT C-KIT 表达表达3 3伊马替尼甲磺酸伊马替尼甲磺酸 1616PML/RAR(PML/RAR()表达表达(维甲酸受体反应维甲酸受体反应/无反应无反应)3 3维甲酸维甲酸1717UGT1A1 UGT1A1 变异等变异等3 3尼罗替尼尼罗替尼 1818CYP2C19 CYP2C19 突变突变3 3伏
19、立康唑伏立康唑1919CYP2C9 CYP2C9 突变突变3 3塞来昔布塞来昔布2020CYP2D6 CYP2D6 变异变异3 3托莫西汀托莫西汀 2121CYP2D6 CYP2D6 和其他变异和其他变异3 3 盐酸氟西汀盐酸氟西汀 2222第五对染色体长臂间隙基因缺损第五对染色体长臂间隙基因缺损 3 3来那度胺来那度胺 2323DPD DPD 缺损缺损3 3卡培他滨卡培他滨 2424EGFR EGFR 表达表达3 3埃罗替尼埃罗替尼2525EGFR EGFR 表达等表达等3 3吉非替尼吉非替尼 （头颈癌）（头颈癌）2626G6PD G6PD 缺损等缺损等3 3伯氨喹伯氨喹2727NAT NA
20、T 变异变异3 3异烟肼，马利兰异烟肼，马利兰2828费城染色体阳性反应者费城染色体阳性反应者3 3马利兰马利兰FDA批准药品说明书中的遗传变异批准药品说明书中的遗传变异卫生部关于印发卫生部关于印发医疗机构临床检验项医疗机构临床检验项目目录目目录的通知的通知卫医发卫医发2007180号号各省、自治区、直辖市卫生厅局，新疆生产建设兵团卫生局：各省、自治区、直辖市卫生厅局，新疆生产建设兵团卫生局：为加强对医疗机构临床实验室管理，提高临床检验水平，保为加强对医疗机构临床实验室管理，提高临床检验水平，保证医疗质量和医疗安全，根据证医疗质量和医疗安全，根据医疗机构临床实验室管理办法医疗机构临床实验室管理
21、办法（卫医发（卫医发200673号）的规定，医疗机构临床实验室应当按照卫号）的规定，医疗机构临床实验室应当按照卫生部规定的临床检验项目和临床检验方法开展临床检验工作。为生部规定的临床检验项目和临床检验方法开展临床检验工作。为此，我部组织制定了此，我部组织制定了医疗机构临床检验项目目录医疗机构临床检验项目目录（以下简称（以下简称目录目录）。现印发给你们，请组织医疗机构遵照实行。）。现印发给你们，请组织医疗机构遵照实行。二七年六月四日二七年六月四日目前开展工作目前开展工作2012.9.52012.9.5成立中南大成立中南大学学湘雅湘雅医学检验医学检验所所青岛青岛分中心分中心测测序序仪仪生物安全生物
22、安全柜柜 本检验所汇集了中南大学湘雅一流的专业技术力量与高端本检验所汇集了中南大学湘雅一流的专业技术力量与高端医疗资源，整合了个体化医学倡导者工程院院士周宏灏领医疗资源，整合了个体化医学倡导者工程院院士周宏灏领衔的个体化医学研究团队，为社会提供权威的常规医学检衔的个体化医学研究团队，为社会提供权威的常规医学检测服务测服务 目前专业于基因导向肿瘤、糖尿病、高血压、心脑血管疾目前专业于基因导向肿瘤、糖尿病、高血压、心脑血管疾病等个性化药物治疗的临床研究、应用和推广病等个性化药物治疗的临床研究、应用和推广已开展项目已开展项目ALDH2基因检测基因检测2CYP2C19基因检测基因检测1EGFR基因检测
23、基因检测4TPMT、MTHFR基因检测基因检测3HLA-B、PSORS1C1基因检测基因检测6乙肝病毒基因乙肝病毒基因P区区检测检测5目前临床上常用的经由目前临床上常用的经由CYP2C19代谢的药物代谢的药物 质子泵抑制剂质子泵抑制剂抗抑郁药抗抑郁药抗癫痫类抗癫痫类其他其他OmeprazeolFluoxetineImipramineDiazepam Cyclophosphamide 奥美拉唑奥美拉唑氟西汀氟西汀丙咪嗪丙咪嗪安定安定环磷酰胺（抗肿瘤药）环磷酰胺（抗肿瘤药）Lansoprazole CitalopramMoclobemidePhenytoin Progesterone 兰索拉唑兰索
24、拉唑西酞普兰西酞普兰吗氯贝胺吗氯贝胺苯妥英钠苯妥英钠黄体酮（孕激素）黄体酮（孕激素）PantoprazoleEscitalopramTrimipraminePhenobarbituone Clopidogrel泮托拉唑泮托拉唑艾司西酞普兰艾司西酞普兰曲米帕明曲米帕明苯巴比妥苯巴比妥（鲁米那）（鲁米那）氯吡格雷氯吡格雷（血小板聚集抑制剂）（血小板聚集抑制剂）Amitriptyline EtizolamValproic acidRifampicin阿米替林阿米替林依替唑仑依替唑仑丙戊酸丙戊酸利福平利福平Clomiplamine Nelfinavir氯米帕明氯米帕明那非那韦（抗那非那韦（抗HIV病毒
25、）病毒）ClobazamProguanil氯巴占氯巴占氯胍（抗疟疾药）氯胍（抗疟疾药）Voriconazole伏立康唑伏立康唑（抗真菌药）（抗真菌药）奥美拉唑临床用药指导奥美拉唑临床用药指导 快代谢患者可能出现奥美拉唑疗效不佳，而慢代谢患者疗快代谢患者可能出现奥美拉唑疗效不佳，而慢代谢患者疗效较好效较好 快代谢型患者：建议在药品说明书安全剂量范围内，适当快代谢型患者：建议在药品说明书安全剂量范围内，适当加大奥美拉唑用药剂量，以提高疗效加大奥美拉唑用药剂量，以提高疗效 对于慢代谢型患者：可按常规剂量给药对于慢代谢型患者：可按常规剂量给药 对于中间代谢型患者：建议加强临床监测，常规给药对于中间代谢
26、型患者：建议加强临床监测，常规给药治疗窗窄，代谢产物有肝毒性治疗窗窄，代谢产物有肝毒性通过通过CYP2C9、2C19代谢代谢服药期间，血浓监测、肝功检查服药期间，血浓监测、肝功检查CYP2C19基因型与丙戊酸代谢密基因型与丙戊酸代谢密切相关，对于慢代谢型患者应给切相关，对于慢代谢型患者应给予小剂量丙戊酸，以减少药物不予小剂量丙戊酸，以减少药物不良反应良反应丙戊酸临床用药指导丙戊酸临床用药指导 氯吡格雷临床用药指导氯吡格雷临床用药指导氯吡格雷主要依赖于氯吡格雷主要依赖于CYP2C19代谢生成活性代谢产物，发代谢生成活性代谢产物，发挥抗血小板疗效挥抗血小板疗效常规剂量的氯吡格雷在常规剂量的氯吡格雷
27、在CYP2C19弱代谢型患者，体内活性弱代谢型患者，体内活性代谢物生成减少，抑制血小板聚集功能下降代谢物生成减少，抑制血小板聚集功能下降弱代谢型的急性冠状动脉综合征或接受经皮冠状动脉介入治弱代谢型的急性冠状动脉综合征或接受经皮冠状动脉介入治疗治疗的患者，常规剂量氯吡格雷治疗下心血管事件率较正疗治疗的患者，常规剂量氯吡格雷治疗下心血管事件率较正常代谢型患者上升常代谢型患者上升对于对于CYP2C19弱代谢型患者，建议考虑调整治疗方法或治弱代谢型患者，建议考虑调整治疗方法或治疗策略疗策略CYP2C19活化活化 氯吡格雷临床用药指导氯吡格雷临床用药指导 慢代谢型患者出现氯吡格雷抵抗的风险非常高慢代谢型
28、患者出现氯吡格雷抵抗的风险非常高 对于慢代谢患者，调整治疗方案：对于慢代谢患者，调整治疗方案：可考虑使用双倍负荷剂量（可考虑使用双倍负荷剂量（600mg）和双倍）和双倍维持剂量（维持剂量（150mg）改用其它抗血小板药物治疗，例如普拉格雷改用其它抗血小板药物治疗，例如普拉格雷 PCI效果不佳者，可考虑改做搭桥手术，并效果不佳者，可考虑改做搭桥手术，并服用其它抗血小板药物服用其它抗血小板药物同时应加强临床监测（血小板抑制率）同时应加强临床监测（血小板抑制率）舌下含服硝酸甘油片是抗冠心病心绞痛急性发作的常舌下含服硝酸甘油片是抗冠心病心绞痛急性发作的常规首选方法；规首选方法；但该药的临床有效性常因人
29、而异，有的人服用之后并但该药的临床有效性常因人而异，有的人服用之后并无疗效；无疗效；目前尚无法统计有多少人因服用硝酸甘油无效而死亡。目前尚无法统计有多少人因服用硝酸甘油无效而死亡。以往国内外医学界一直认为硝酸甘油对部分病人以往国内外医学界一直认为硝酸甘油对部分病人疗效不佳是因其疗效不佳是因其“耐药性耐药性”所致；所致；硝酸甘油耐受硝酸甘油耐受/硝酸甘油抵抗；硝酸甘油抵抗；事实并非如此！事实并非如此！基因多态性！基因多态性！硝酸甘油临床用药指导硝酸甘油临床用药指导ALDH2*2携带者服用硝酸甘油携带者服用硝酸甘油无效风险大幅增加；无效风险大幅增加；ALDH2*2携带者在中国约占携带者在中国约占3
30、0-50%，比重大；，比重大；建议患者在使用硝酸甘油前进行建议患者在使用硝酸甘油前进行ALDH2基因检测，基因检测，*2携带者建议携带者建议慎用或不用硝酸甘油，改用其它慎用或不用硝酸甘油，改用其它药物。药物。Yifeng Li，etc.J Clin Invest.2006 Feb;116(2):506-11 舌下含服硝酸甘油片是抗冠心病心绞痛急性发作的常规首选方法，舌下含服硝酸甘油片是抗冠心病心绞痛急性发作的常规首选方法，但该药的临床有效性常因人而异，有的人服用之后并无疗效。但该药的临床有效性常因人而异，有的人服用之后并无疗效。酒精进入体内后的代谢途径：酒精进入体内后的代谢途径：酒精酒精乙醛乙
31、醛 乙酸乙酸二氧化碳和水二氧化碳和水排出体外排出体外 乙醛乙醛是醉酒的元凶，它的是醉酒的元凶，它的毒性是酒精的毒性是酒精的3030倍倍，能导，能导 致肝脏损害，诱发脂肪肝，肝硬化，甚至癌症！致肝脏损害，诱发脂肪肝，肝硬化，甚至癌症！乙醛在体内的清除快慢由乙醛在体内的清除快慢由“酒精基因酒精基因”ALDH2ALDH2决定。决定。ALDH2临床检测临床检测ALDH2基因型的意义基因型的意义 指导临床正确使用硝酸甘油，减少用药无效导致的指导临床正确使用硝酸甘油，减少用药无效导致的意外死亡意外死亡 揭示个体酒精代谢解毒能力的不同揭示个体酒精代谢解毒能力的不同 提示重大疾病的高危倾向提示重大疾病的高危倾
32、向 急性淋巴性白血病急性淋巴性白血病（ALL）是）是小儿白血病中最常见小儿白血病中最常见的一类的一类 基因检测可确定小儿白血基因检测可确定小儿白血病的亚型，从而有助于及病的亚型，从而有助于及时和正确的诊断时和正确的诊断 小儿白血病治愈率由小儿白血病治愈率由19601960s s的的4%4%提高到现在的提高到现在的80%80%基因检测和依据基因型的化疗药物治基因检测和依据基因型的化疗药物治疗对小儿白血病生存率的影响疗对小儿白血病生存率的影响New England Journal of Medicine,2006,200l;个体化给药使个体化给药使ALL治愈率显著提高治愈率显著提高基因测试有助于确
33、定小儿白血病的变异基因，帮助医基因测试有助于确定小儿白血病的变异基因，帮助医生选择合适的药物种类和剂量。生选择合适的药物种类和剂量。治愈率治愈率(%)90807060504030201001960年代年代 当今当今4%80%TPMT多态性对多态性对6-MP代谢和毒性的影响代谢和毒性的影响 6-巯基嘌呤巯基嘌呤(6-MP)硫唑嘌呤硫唑嘌呤 非酶代谢非酶代谢硫尿酸硫尿酸 巯基嘌呤巯基嘌呤 次黄嘌呤磷酸核糖基转移酶次黄嘌呤磷酸核糖基转移酶 硫基次黄嘌呤单磷酸盐硫基次黄嘌呤单磷酸盐(6-TIMP)甲巯基嘌呤甲巯基嘌呤(6-MMP)硫鸟嘌呤核苷酸硫鸟嘌呤核苷酸(6-TGN)TPMT内消旋肌醇单核苷酸酶脱
34、氢酶内消旋肌醇单核苷酸酶脱氢酶 IMPDH与与 DNA/RNA整合整合骨髓毒性骨髓毒性肝毒性肝毒性黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶XO TPMT我院开展我院开展TPMT、MTHFR-677基因型检测基因型检测诊断诊断检测基因检测基因例数例数检测结果检测结果是否可用目是否可用目标药物标药物ALLTPMT（G460A）2GG否否TPMT（A719G）2AA否否460 位位GA、AA 基因型，基因型，719 位位AG、GG 基因型患者使用基因型患者使用6-巯巯基嘌呤（基嘌呤（6-MP）、）、6-硫鸟嘌呤（硫鸟嘌呤（6-TG）和硫唑嘌呤（）和硫唑嘌呤（AZA）时发生毒副作用的风险较低，可以考虑使用时发生毒副作
35、用的风险较低，可以考虑使用诊断诊断检测基因检测基因例数例数检测结果检测结果是否可用目是否可用目标药物标药物ALLMTHFR（C677T）2CC是是我院开展我院开展TPMT、MTHFR-677基因型检测基因型检测CT、TT 基因型可以导致酶活性显著下降，而酶活性降低的患基因型可以导致酶活性显著下降，而酶活性降低的患者更易发生者更易发生MTX 相关的毒副反应相关的毒副反应患者使用甲氨蝶呤时发生毒副作用的风险较低，可以考虑使用患者使用甲氨蝶呤时发生毒副作用的风险较低，可以考虑使用N U C L E U SRafMEKKERKsekMAPKjnk/sapkC-mycC-junPI3KAktinterm
36、ediatesApoptosisPPRho-BKi-67ExtracellularIntracellularRasYEGFRTKI（吉非替尼，厄洛替尼）（吉非替尼，厄洛替尼）mAb(Cetuximab，西妥昔单抗，爱必妥，西妥昔单抗，爱必妥)凋亡凋亡增殖增殖 EGFR信号通路和恶性肿瘤靶向药物治疗信号通路和恶性肿瘤靶向药物治疗我院开展我院开展EGFR基因型检测基因型检测诊断诊断检测基因检测基因总例数总例数突变例数突变例数是否可用目是否可用目标药物标药物肺腺癌肺腺癌EGFR42是是1未突变例数未突变例数是否可用目是否可用目标药物标药物2否否21.患者使用酪氨酸激酶抑制剂（患者使用酪氨酸激酶抑制剂
37、（EGFR-TKI）如吉非替尼、厄洛）如吉非替尼、厄洛替尼治疗疗效较好，可以考虑使用替尼治疗疗效较好，可以考虑使用2.患者使用酪氨酸激酶抑制剂（患者使用酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）如吉非替尼、厄洛）如吉非替尼、厄洛替尼治疗疗效欠佳，不推荐使用替尼治疗疗效欠佳，不推荐使用乙肝病毒基因乙肝病毒基因P区区 随着核苷类似物拉米夫定（随着核苷类似物拉米夫定（LAM）、阿德福韦（）、阿德福韦（ADV）、）、恩替卡韦（恩替卡韦（ETV)、替比夫定（、替比夫定（LDT)临床治疗方案的不断临床治疗方案的不断优化，核苷类似物对慢性乙型肝炎的疗效已得到肯定。但优化，核苷类似物对慢性乙型肝炎的疗效已得到肯定。
38、但目前所有口服核苷类似物，包括拉米夫定（目前所有口服核苷类似物，包括拉米夫定（LAM）、阿德）、阿德福韦（福韦（ADV）、恩替卡韦（）、恩替卡韦（ETV）、替比夫定（）、替比夫定（LDT）在）在治疗过程中均可出现耐药性，耐药株的存在给乙肝的治疗治疗过程中均可出现耐药性，耐药株的存在给乙肝的治疗带来了极大的困难带来了极大的困难 长期应用核苷类似物可出现与药物相关的耐药变异长期应用核苷类似物可出现与药物相关的耐药变异，不同抗病毒药物应用后发生的耐药变异主要集中，不同抗病毒药物应用后发生的耐药变异主要集中于于DNA多聚酶的多聚酶的P区区 应用拉米夫定后出现应用拉米夫定后出现M204I/V、A180V
39、变异；应用恩变异；应用恩替卡韦可出现替卡韦可出现S202I、M250V、V173L和和A184G等位等位点的变异；应用阿德福韦酯可出现点的变异；应用阿德福韦酯可出现N236T、A181V变异；应用替比夫定可出现变异；应用替比夫定可出现M204I变异变异 变异后变异后HBV DNA载量升高，生化反弹，病情可能因载量升高，生化反弹，病情可能因此加重此加重乙肝病毒基因乙肝病毒基因P区区我院开展我院开展乙肝病毒基因乙肝病毒基因P区区检测检测诊断诊断检测基因检测基因总例数总例数检测结果检测结果例数例数是否可用是否可用目标药物目标药物乙肝乙肝乙肝病毒乙肝病毒基因基因P区区8M204V/I/S等等突变突变4
40、否否1未检出具有临床意未检出具有临床意义的突变位点义的突变位点4是是21.用拉米夫定、替比夫定、恩曲他滨、恩替卡韦疗效用拉米夫定、替比夫定、恩曲他滨、恩替卡韦疗效差，建议使用阿德福韦差，建议使用阿德福韦2.对拉米夫定、替比夫定、恩曲他滨、恩替卡韦、阿对拉米夫定、替比夫定、恩曲他滨、恩替卡韦、阿德福韦不耐药德福韦不耐药别嘌呤醇与别嘌呤醇与HLA-B 别嘌呤醇是目前临床广泛使用的唯一一个抑制尿酸合成别嘌呤醇是目前临床广泛使用的唯一一个抑制尿酸合成的抗痛风药，广泛用于治疗高尿酸血症相关的疾病，如的抗痛风药，广泛用于治疗高尿酸血症相关的疾病，如痛风、痛风、Lech-Nyhan 综合征、多发性的肾结石。
41、临床应用综合征、多发性的肾结石。临床应用中发现其诸多不良反应，其中最常见的不良反应为皮疹中发现其诸多不良反应，其中最常见的不良反应为皮疹 随着人类基因组学和药物基因组学研究的不断深入，一随着人类基因组学和药物基因组学研究的不断深入，一些药物所致严重皮肤反应与人类白细胞抗原些药物所致严重皮肤反应与人类白细胞抗原B（human leucocyte antigen-B，HLA-B）基因多态性的关系得到了）基因多态性的关系得到了揭示揭示诊断诊断检测基因检测基因总例数总例数携带携带HLA-B*5801例数例数是否可用别是否可用别嘌呤醇嘌呤醇痛风痛风HLA-B6110否否未携带未携带HLA-B*5801例
42、数例数是否可用别是否可用别嘌呤醇嘌呤醇51是是我院开展我院开展HLA-B基因检测基因检测临床研究表明临床研究表明HLA-B*5801 与别嘌呤醇所致与别嘌呤醇所致Stevens-Johnson 综合症，中毒性表皮坏死松解症显著相关综合症，中毒性表皮坏死松解症显著相关如患者携带如患者携带HLA-B*5801 等位基因，不建议使用别嘌呤醇等位基因，不建议使用别嘌呤醇银屑病易感基因银屑病易感基因1候选基因候选基因1 银屑病易感基因银屑病易感基因1 候选基因候选基因1（psoriasis susceptibility 1 candidate 1，PSORS1C1）与）与HLA-B 基因均位于第基因均位
43、于第6染色体短臂上（染色体短臂上（6p21.3）研究证实，研究证实，HLA-B*5801 与与PSORS1C1 基因基因rs9263726 位点（野生位点（野生G，突变，突变A）突变连锁不平衡）突变连锁不平衡 一条染色体上的两个或多个标记一条染色体上的两个或多个标记SNP 离的越近，他们离的越近，他们在在DNA 修复或者复制过程中分开的概率就低修复或者复制过程中分开的概率就低诊断诊断检测基因检测基因总例数总例数检测结果检测结果例数例数结果分析结果分析痛风痛风PSORS1C1(rs9263726)46GG34不存在连锁不存在连锁不平衡不平衡GA12存在连锁不存在连锁不平衡平衡我院开展我院开展PS
44、ORS1C1基因检测基因检测PSORS1C1 的突变与的突变与HLA-B*5801 具有连锁不平衡关系具有连锁不平衡关系序列年份月日标本唯一编号 患者姓名性别年龄住院号或门诊号科室临床诊断 标本类型检测项目检测药物1201352QDF130502002W唐松岩男57消化科乙肝静脉血HBV核苷类似物2201352QDF130502003W张云男38消化科乙肝静脉血HBV核苷类似物3201352QDF130502004W王国祥男25感染科乙肝静脉血HBV核苷类似物4201352QDF130502005S尹洪旺男46剖外科乙状结肠Ca石蜡玻片K-ras靶向药物5201352QDF130502006S
45、张希仁男64肿瘤科肺癌石蜡切片EGFR靶向药物6201352QDF130502007S马秉珩男64肿瘤科右肺低分化腺癌石蜡切片EGFR靶向药物7201356QDF130506008S邢德平男56肿瘤科肺Ca脑M 石蜡切片EGFR靶向药物8201356QDF130506009S刘乐军男52肿瘤科肺鳞Ca石蜡切片EGFR靶向药物9201356QDF130506010W王北欢男21感染科乙肝静脉血HBV核苷酸类物10201357QDF130507012W亓建林男58G3543痛风科痛风静脉血HLA-B、PSORS1C1别嘌呤醇11201357QDF130507013W徐彦良男31G3560痛风科痛风
46、静脉血HLA-B、PSORS1C1别嘌呤醇12201357QDF130507014W赵桂青男52FG707痛风科痛风静脉血HLA-B、PSORS1C1别嘌呤醇13201357QDF130507015W郭春磊男31G3565痛风科痛风静脉血HLA-B、PSORS1C1别嘌呤醇14201358QDF130508017W陈永贤男65感染科乙肝静脉血HBV核苷类似物我院开展的检测案例检测报告检测报告检测报告检测报告检测报告检测报告国国家自然科家自然科学学基金基金项项目目1 1项项山山东东省自然科省自然科学学基金基金项项目目2 2项项山山东东省省卫卫生生厅课题厅课题1 1项项山山东东省省教教育育厅课题厅
47、课题1 1项项青岛青岛市科技局市科技局课题课题5 5项项学术学术水平水平目目前前承承担担科研合作科研合作 与中南大学湘雅医学院我国药物基因组学与中南大学湘雅医学院我国药物基因组学的奠基人周宏灏院士合作的奠基人周宏灏院士合作 为促进我院合理用药水平，解决因用药不为促进我院合理用药水平，解决因用药不当带来的医患纠纷，更有效安全使用药物当带来的医患纠纷，更有效安全使用药物，也为我院临床科室提供一个全新的科研，也为我院临床科室提供一个全新的科研平台，我院药剂科在胶东半岛首家引进个平台，我院药剂科在胶东半岛首家引进个体化治疗药物基因检测体化治疗药物基因检测 湘雅湘雅药学专药学专家家来来我院我院学术学术交
48、流交流人才培养人才培养聘聘请请中南大中南大学临学临床床药药理理研研究所副所究所副所长刘长刘昭前昭前教教授授为为我我院特聘院特聘教教授，指授，指导导我院我院药学药学人人员从员从事基因事基因导导向的向的个个体体化化医学研医学研究究对对我院我院研研究生究生进进行行联联合培合培养养，建立，建立长长期的期的硕硕士、博士、士、博士、博士后培博士后培养计划养计划三、个体化给药在医院临床药学中的展望三、个体化给药在医院临床药学中的展望Preventive 预防预防participatory 参与参与Personalized 个体化个体化P1P2P4P3Predictive 预测预测u疾病率疾病率DNA 序列序
49、列u定期体检定期体检u生活方式的改变和生活方式的改变和避免危险因素避免危险因素u疫苗疫苗u疗养疗养u重点在提前干预重点在提前干预u根据个体的独特遗根据个体的独特遗传变异传变异,选择合适药物选择合适药物和合适的剂量，开发和合适的剂量，开发针对独特遗传变异人针对独特遗传变异人群的药物群的药物u病人了解疾病并病人了解疾病并 参与用药选择参与用药选择风险分析风险分析筛选筛选/诊断诊断预测预测监测监测发病易感遗传发病易感遗传缺陷缺陷预后预后早期查出早期查出预测可能的发预测可能的发病过程病过程预测对药物的可预测对药物的可能反应能反应监测药物反应和监测药物反应和发病反复发病反复健康状态健康状态无症状疾病状态
50、无症状疾病状态慢性疾病慢性疾病/接受治疗状态接受治疗状态合理治疗合理治疗病人分层病人分层/治疗选择治疗选择有症状疾病状态有症状疾病状态20世纪医疗保健关注重点21世纪医疗保健关注重点又称又称DNA芯片芯片(DNAChip)。将寡核苷酸分子固定于支持物上，然后与标记的样品进行杂交，将寡核苷酸分子固定于支持物上，然后与标记的样品进行杂交，通过检测杂交信号的强弱进而判断样品中靶分子的数量通过检测杂交信号的强弱进而判断样品中靶分子的数量 基因芯片基因芯片基因芯片技术有可能成为临检主流基因芯片技术有可能成为临检主流 PCR-FRLP：准确性问题，酶选择问题，难以自动化准确性问题，酶选择问题，难以自动化
