1、河南省医学会糖尿病学分会 委员汝 州 市 济 仁 糖 尿 病 医 院 副主任医师 刘海立胰岛素的发展史胰岛素的发展史胰岛素的生理作用胰岛素分类各类注射用胰岛素的作用特点2型糖尿病的危害及治疗目标胰岛素的使用方法及优缺点2型糖尿病胰岛素治疗胰岛素的副作用Banting和Macleod分离胰岛素动物胰岛素制备Hagedorn研制鱼精蛋白缓释胰岛素NPHLente系列胰岛素重组人胰岛素速效胰岛素类似物基础胰岛素类似物时间轴一代胰岛素三代胰岛素Tibaldi JM.Am J Med.2014 Oct;127(10 Suppl):S25-38.因苏林因苏林1869192319471958猪/牛动物胰岛素
2、1922速效胰岛素类似物基础胰岛素类似物预混胰岛素类似物1990s2000s基因合成人胰岛素1980s动物胰岛素人胰岛素胰岛素类似物一代胰岛素二代胰岛素三代胰岛素时间更好地模拟生理-更安全、更方便改善免疫原性-减少过敏反应补充外源性胰岛素-控制血糖 局限-难以批量生产-免疫原性局限-易发生低血糖;-注射时间不灵活中国糖尿病患者胰岛素使用教育管理规范（2011版）胰岛素的发展史胰岛素的生理作用胰岛素的生理作用胰岛素分类各类注射用胰岛素的作用特点2型糖尿病的危害及治疗目标胰岛素的使用方法及优缺点2型糖尿病胰岛素治疗胰岛素的副作用一、降糖作用：1、促进机体细胞对葡萄糖的利用2、促进糖原合成及抑制糖原
3、分解3、抑制糖异生4、促进脂肪合成代谢，抑制酮体产生5、促进蛋白合成代谢梁俊英.胰岛素的“非降糖”作用与临床运用.医药科学，2015,6:71.胰岛素是一种细胞调节因子。1、抗凋亡作用2、抗炎作用3、心血管系统保护作用 4、抗动脉粥样硬化形成作用 5、抗氧化应激作用及保护胰岛细胞6、促进创面的愈合 7、治疗高血钾症 梁俊英.胰岛素的、“非降糖”作用与临床运用.医药科学，2015,6:71.王梅 杰.胰 岛素降糖作用之外的作用.糖 尿病新世界 20 16，1：196.高胰岛素血症主要是指与血糖水平不相适应的胰岛素水平升高，胰岛素浓度超过正常生理水平，常与胰岛素抵抗共存，但两者并非完全一致。高胰岛
4、素血症可直接引起高胰岛素血症可直接引起：1、炎症反应2、脂质代谢紊乱3、平滑肌细胞增殖4、纤溶活性降低5、高血压形成和发展。涂晶.高胰岛素血症与动脉粥样硬化研究现状与进展.中国动脉硬化杂志,2013,21(1):79.胰岛素的发展史胰岛素的生理作用胰岛素分类胰岛素分类各类注射用胰岛素的作用特点2型糖尿病的危害及治疗目标胰岛素的使用方法及优缺点2型糖尿病胰岛素治疗胰岛素的副作用按来源分1、动物胰岛素2、重组人胰岛素3、胰岛素类似物黄木森.胰岛素的临床应用进展.中国医学创新9(13):158.1、短效胰岛素（胰岛素注射液）2、长效胰岛素3、中效胰岛素（万苏林N，江苏万邦）4、预混胰岛素（万苏林30
5、R，江苏万邦）黄木森,李军.胰岛素的临床应用进展.中国医学创新9(13):158.1、短效胰岛素甘舒霖R、诺和灵R、优泌林R2、中效胰岛素甘舒霖N、诺和灵N、优泌林N3、预混胰岛素优思灵30R、50R（联邦制药）甘舒霖30R、50R、40R（通化东宝）诺和灵30R、50R（诺和诺德）优泌林30/70（礼来）黄木森,李军.胰岛素的临床应用进展.中国医学创新9(13):158.1、超短效胰岛素 门冬胰岛素，赖脯胰岛素（优泌乐、速秀霖）2、超长效胰岛素第一代：甘精胰岛素：优乐灵（联邦制药）长秀霖（甘李），来得时（赛诺菲）地特胰岛素：诺和平（诺和诺德）第二代：德谷胰岛素（诺和诺德）甘精胰岛素Gla30
6、0（赛诺菲）黄木森,李军.胰岛素的临床应用进展.中国医学创新9(13):158.杜云鹏.新型长效胰岛Gla300的研究与临床应用.临床荟萃，2017,32（7）:641.3、预混胰岛素门冬胰岛素30，门冬胰岛素50（诺和锐，诺和诺德）赖脯胰岛素 25，赖脯胰岛素50（优泌乐、礼来）赖脯胰岛素 25（速秀霖25、甘李）胰岛素的发展史胰岛素的生理作用胰岛素分类各类注射用胰岛素的作用特点各类注射用胰岛素的作用特点2型糖尿病的危害及治疗目标胰岛素的使用方法及优缺点2型糖尿病胰岛素治疗胰岛素的副作用1、短效人胰岛素主要用于降低餐后高血糖,需三餐前皮下注射。2、起效时间为3060分钟3、作用高峰出现在23
7、小时，不能完全模拟生理状态下人胰岛素分泌模式。4、注射后起效慢、高峰延迟、作用时间长。5、缺点：餐后血糖控制较差餐后血糖控制较差及延迟性低血延迟性低血糖风险较高糖风险较高。王静.糖尿病胰岛素治疗.临床荟萃,2016,31(9):944.重组人中效胰岛素又称低精蛋白锌胰岛素1、起效时间为1.54小时,作用高峰412小时,持续时间1420小时2、主要补充基础胰岛素，降低空腹高血糖3、多于睡前（22:00时）皮下注射 4、缺点：有峰值有峰值，易引起低血糖反应低血糖反应，持持续时间达不到续时间达不到2424小时小时。王静.糖尿病胰岛素治疗.临床荟萃,2016,31(9):944.预混人胰岛素是将短效人
8、胰岛素和中效人胰岛素按照固定的比例混合而成，如优思优思灵灵30R30R、50R50R，甘舒霖甘舒霖30R30R、40R40R、50R50R，诺和诺和灵灵30R30R、50R50R。1、每天2次于早、晚餐前30分钟皮下注射2、其双时相特点可以同时控制空腹血糖和餐后血糖,使用方便。3、缺点：短效、中效比例固定,无法调整单一成分的剂量,易导致中餐后高血糖中餐后高血糖及夜夜间低血糖间低血糖 王静.糖尿病胰岛素治疗.临床荟萃,2016,31(9):944.1、在生理浓度下以单分子胰岛素的形式存在。2、吸收快，适于餐前15min内或即时注射。3、达峰时间短约 30-90min，峰浓度高较重组人胰岛素高3倍
9、，且能较快恢复至基线水平。4、作用持续时间短，约45h。5、与中效或长效正规胰岛素混合使用时不改变原有效能。黄木森,李军.胰岛素的临床应用进展.中国医学创新9(13):158.1、每日睡前注射2、3-4小时起效，1220小时达峰，作用维持24小时。作用同中效胰岛素，低血糖反应明显减少。理想的基础胰岛素具有以下特点：理想的基础胰岛素具有以下特点：平稳作用，无峰值，持续24h作用能模拟生理性基础胰岛素分泌有效控制空腹血糖，低血糖风险少苏磊.胰岛素制剂的分类及临床使用.中国社区医师，2010,4:9.预混胰岛素类似物是将速效胰岛素类似物与精蛋白结晶的胰岛素类似物以一定比例预混的制剂。1、餐前即刻注射
10、,每日13次注射。2、快速控制餐后血糖,又补充基础胰岛素降低空腹血糖。3、注射次数少。王静.糖尿病胰岛素治疗.临床荟萃,2016,31(9):944.分类常见胰岛素举例起效时间作用持续时间局限性 1,2优势1,2二代胰岛素短效生物合成人胰岛素 30.5h78h 不能更好模拟生理性胰岛素分泌 注射时间不灵活 易引起低血糖 吸收起效慢，控制餐后血糖疗效不佳 作用持续时间长(皮下注射后持续8小时)相较一代胰岛素，免疫原性降低，过敏反应少 作用时间略短于动物胰岛素中效精蛋白生物合成人胰岛素 41.5h24h预混人胰岛素 30R 50.5h24h三代胰岛素速效门冬胰岛素 1020min35h 接近符合生
11、理性的胰岛素分泌，疗效更佳 低血糖发生风险低于人胰岛素 注射时间灵活方便赖脯胰岛素 约15min25h长效地特胰岛素 未提及24h甘精胰岛素 未提及未提及预混门冬胰岛素30 1020min24h赖脯胰岛素25 15min未提及1.中华医学会糖尿病学分会.中国糖尿病患者胰岛素使用教育管理规范.2011:26-30.2.中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南(2013年版).中华内分泌代谢杂志.2014;30(10):893-942.胰岛素的发展史胰岛素的生理作用胰岛素分类各类注射用胰岛素的作用特点2 2型糖尿病的危害及治疗目标型糖尿病的危害及治疗目标胰岛素的使用方法及优缺点2型糖尿病胰岛
12、素治疗胰岛素的副作用肝糖生成增多肝糖生成增多GLP-1RA DPP-4 抑制剂抑制剂张秀彬.从三足鼎立到八分天下-2型糖尿病发病和治疗新模式.实用糖尿病杂志，2012，5：3.高血糖高血糖胰岛细胞胰岛素分泌受损胰岛素分泌受损胰岛细胞胰高血糖素分泌增多胰高血糖素分泌增多 葡萄糖重吸收葡萄糖重吸收增加增加神经递质功能障碍神经递质功能障碍肠促胰素反应减低肠促胰素反应减低脂解作用增强脂解作用增强肌肉组织葡萄糖摄取减少肌肉组织葡萄糖摄取减少磺脲类药物磺脲类药物二甲双胍二甲双胍GLP-1RA 促进饱感、降低食欲促进饱感、降低食欲二甲双胍二甲双胍二甲双胍二甲双胍噻唑烷二酮类药物噻唑烷二酮类药物格列净类格列净
13、类DeFronzo RA.Diabetes 2009;58:773795.GLP-1RA慢性高血糖伴碳水化合物、脂肪和蛋白质代谢障碍眼肾脏心脏血管慢性损害、功能障碍和衰竭中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南(2013年版).中华内分泌代谢杂志.2014;30(10):893-9421、可以损害胰岛细胞分泌胰岛素的功能。2、加重肾脏、视网膜等微血管病变。3、引起感觉和运动神经传导速度减慢，心血管主神经功能受损。4、可促进和加重大血管病变的发生发展。5、餐后高血糖危害更大，是动脉粥样硬化 的独立危险因素（氧化应激、颈动脉中层内膜厚度、内皮功能障碍）。宋光 华.2 型糖尿病全面控制空腹及餐
14、后 高血糖 的最佳策略 及新认识.辽宁使用糖尿病杂志，2001,9(3):7.83%17%65%35%2h-PPG11.12h-PPG11.12h-PPG11.12h-PPG11.1DECODE 研究研究（欧洲的研究）（欧洲的研究）DECODA 研究研究（亚洲的研究）DECODE Study Group.Arch Intern Med.2001;161:397-404DECODA Study Group.Diabetologia 2000;43:1470-14753574/4296“应该坚持监测空腹血糖，并以此作为血糖控制的初始目应该坚持监测空腹血糖，并以此作为血糖控制的初始目标标”美国糖尿病
15、学会（ADA）及欧洲糖尿病学会（EASD）2006年共识 首先达到空腹血糖的目标，如果空腹血糖达标而首先达到空腹血糖的目标，如果空腹血糖达标而A1CA1C未达未达标时，才考虑针对餐后血糖的调整治疗标时，才考虑针对餐后血糖的调整治疗 2007ADA指南治疗糖尿病,首先控制空腹血糖时间时间(h)400300200100066101418222血浆葡萄糖血浆葡萄糖(mg/dL)2糖尿病人糖尿病人 （未治疗）（未治疗）201510 5 0血浆葡萄糖血浆葡萄糖(mmol/L)进餐进餐进餐进餐进餐进餐空腹血糖升高，餐后血糖空腹血糖升高，餐后血糖“水涨船高水涨船高”治治疗后疗后Adapted from Po
16、lonsky KS et al.N Engl J Med.1988;318:1231-1239.050贡献率贡献率(%)10.2 70%30%50%55%60%N=290Diabetes care2003;26(3):8815随着随着A1C的升高，空腹血糖对的升高，空腹血糖对A1C的贡献率的贡献率逐渐增加，达标意义大于餐后血糖逐渐增加，达标意义大于餐后血糖空腹血糖空腹血糖餐后血糖餐后血糖周健.2011国际糖尿病联盟餐后血糖管理指南解读.中国医学前沿杂志（电子版）,2012,4(3):75控制高血糖控制相关代谢紊乱+消除糖尿病症状 防止出现急性代谢并发症 预防慢性并发症 提高患者生活质量 延长寿
17、命近期目标远期目标胰岛素的发展史胰岛素的生理作用胰岛素分类各类注射用胰岛素的作用特点2型糖尿病的危害及治疗目标胰岛素的使用方法及优缺点胰岛素的使用方法及优缺点2型糖尿病胰岛素治疗胰岛素的副作用1、静脉点滴2、一次性胰岛素专用注射器 3、胰岛素笔4、无针注射器5、胰岛素泵黄惠燕.胰岛素自微乳剂肠道给药的降血糖效果考察.中国药房，2015,26（19）：2638.张德桂.胰岛素注射技术的研究现状.安徽医学，2010,31（9）：1133.非注射胰岛素剂型：正在研制中，包括：1、肺部吸入给药2、鼻腔滴鼻剂给药3、直肠（栓剂、微囊、微球、脂质体）给药4、口腔粘膜喷雾剂给药5、口服剂给药6、经皮脉冲直流
18、电导入给药7、眼部给药8、腹腔内给药（皮下腹膜入口装置）黄惠燕.胰岛素自微乳剂肠道给药的降血糖效果考察.中国药房，2015,26（19）：2638.张懿.胰岛素给药新途径的研究综述.海峡医学，2011,23（2）11.胰岛素的发展史胰岛素的生理作用胰岛素分类各类注射用胰岛素的作用特点2型糖尿病的危害及治疗目标胰岛素的使用方法及优缺点2 2型糖尿病胰岛素治疗型糖尿病胰岛素治疗胰岛素的副作用1、1 1型糖尿病，型糖尿病，含1.51.5型糖尿病型糖尿病。2 2、妊娠糖尿病、妊娠糖尿病或糖尿病合并妊娠糖尿病合并妊娠。3、2 2型糖尿病血糖控制不良及有严重型糖尿病血糖控制不良及有严重急慢性并发症或合并症
19、。急慢性并发症或合并症。4 4、继发性糖尿病继发性糖尿病王静.糖尿病胰岛素治疗.临床荟萃,2016,31(9):944.有补充治疗和替代治疗两种1、补充治疗补充治疗即口服降糖药联合基础胰岛素治疗多适用于黎明现象明显的糖尿病患者,每晚1次皮下注射中效胰岛素或长效胰岛素类似物,可有效抑制肝糖原黎明时输出从而降低空腹血糖。初始计量为0.1-0.3U/kg d或10U/d，然后根据空腹血糖调整剂量。王静.糖尿病胰岛素治疗.临床荟萃,2016,31(9):944.2、替代治疗替代治疗:随着2型糖尿病病程的延长,患者胰岛功能逐年衰退，晚期以胰岛素缺乏为主,补充治疗仅仅能满足基础胰岛素需求却不能解决餐时胰岛
20、素缺陷,需多次胰岛素注射,如基础量 餐时量治疗模式、预混人胰岛素及预混胰岛素类似物每天2或多次注射模式,即替代治疗。王静.糖尿病胰岛素治疗.临床荟萃,2016,31(9):944.1 1、HbA1c7%HbA1c9.0%)。3、已起始胰岛素治疗且经过充分的剂量调整血糖仍未达标(HbA1c7.0%)的T2DM患者。李延兵.2型糖尿病短期胰岛素强化治疗临床专家指导意见.药品评价,2017,14(9):5.李延兵.2型糖尿病短期胰岛素强化治疗临床专家指导意见.药品评价,2017,14(9):5.李延兵.2型糖尿病短期胰岛素强化治疗临床专家指导意见.药品评价,2017,14(9):5.对新诊断T2DM
21、患者，可去除高糖毒性对胰岛细胞的损伤，明显修复细胞功能，可使近一半患者获得1年以上的临床缓解期，对未能获得临床缓解的患者也有助于简化其后续治疗方案。具有一定病程的血糖控制不良，在较短时间内缓解高糖毒性，部分恢复胰岛功能，再通过对治疗方案的精细化调整，维持血糖长期达标，减少各种远期并发症的发生。李延兵.2型糖尿病短期胰岛素强化治疗临床专家指导意见.药品评价,2017,14(9):5.适应症：糖尿病酮症酸中毒，糖尿病高渗性昏迷。药物：胰岛素注射液（动物胰岛素），重组人胰岛素R。方法：用输液泵控制滴速，一般4-6u/小时。优点：快速降糖并保持较高的血清胰岛素浓度，有利于糖尿病酮症酸中毒的纠正。缺点：
22、容易引起低血糖，必须定时监测血糖。注射时间：睡前（晚10:00时以后）或晨起。用中效胰岛素（甘舒霖N，优泌林N，诺和灵N，万苏林N）或超长效胰岛素类似物（优乐灵优乐灵，长秀霖长秀霖，来得时来得时，地特胰岛素地特胰岛素）可同时用抗高血糖药物或降血糖药物。优点：注射次数少，有利于保护病人隐私，病人依从性高。初始剂量为 0.1-0.3U/kg d。缺点：只补充基础胰岛素，餐后血糖控制不良。杨文英.胰岛素治疗方法 的探讨.国外医学内 分泌学分册，25（3）190.纪立农.成人 2 型糖尿病基础胰岛素临床应用中国专家指导建议.中国糖尿病杂志,2017，25(1):2.纪立农.成人 2 型糖尿病基础胰岛素
23、临床应用中国专家指导建议.中国糖尿病杂志,2017，25(1):2.注射时间：早晚餐前30分钟，或餐前、餐中或餐后立即。预混胰岛素，如万苏林万苏林30R30R，优思灵优思灵30R30R、50R50R，甘舒霖甘舒霖30R30R、50R50R，诺和灵诺和灵30R30R、50R50R。预混胰岛素类似物（门冬胰岛素30、50)可以用抗高血糖药物合用。优点：注射次数较少，病人依从性较高，是目前最常用的胰岛素注射方法。缺点：中餐后血糖控制不良，夜间易出现低血糖反应。富丽萍.糖尿病的胰岛素治疗.中国医疗前沿,2007,19(5):5注射时间：早中晚餐前30分钟，或餐前、餐中或餐后立即。有两种方法：早中餐前用
24、重组人胰岛素R或超短效胰岛素类似物，晚餐前预混胰岛素，早晚餐前用预混胰岛素，中餐前用重组人胰岛素R或超短效胰岛素类似物。可以用抗高血糖药物合用。优点：能良好控制空腹及三餐后血糖。缺点：夜间易出现低血糖反应，注射次数较多，病人依从性较差。富丽萍.糖尿病的胰岛素治疗.中国医疗前沿,2007,19(5):5注射时间：早中晚餐前30分钟，或餐前、餐中或餐后立即。注射方法：三餐前用重组人胰岛素R或超短效胰岛素类似物，睡前用中效胰岛素或超长效胰岛素类似物。优点：模拟胰岛素生理分泌，能良好控制空腹及三餐后血糖，预防夜间低血糖反应。缺点：注射次数较多，病人依从性较差富丽萍.糖尿病的胰岛素治疗.中国医疗前沿,2
25、007,19(5):5用重组人胰岛素R或超短效胰岛素类似物笔芯优点：1、能模拟胰岛素生理分泌输注胰岛素。2、良好控制空腹及餐后血糖及预防夜间低血糖反应。缺点：操作复杂，难掌握，泵及耗材费用昂贵。胰岛素泵连续输注胰岛素泵连续输注(CSII)(CSII)与动态血糖监测与动态血糖监测 （CGMS CGMS）合成最先进的糖尿病双）合成最先进的糖尿病双C C治疗治疗。富丽萍.糖尿病的胰岛素治疗.中国医疗前沿,2007,19(5):5五次注射转换五次注射转换2 2次的预混胰岛素时预混胰次的预混胰岛素时预混胰岛素种类的选择：岛素种类的选择：餐前普通胰岛素与中性胰岛素的比值在0.41-0.51 时选择 30短
26、效预混胰岛素。当比值在0.63-0.81 时选择50短效预混胰岛素。预混胰岛素的估计剂量为该餐前普通胰岛素与中性胰岛素用量之和。王平.预混胰 岛素剂型和剂量量化选择探讨.四川医学，2011,32（7）：1072注：可每周调整一次剂量注：可每周调整一次剂量餐前血糖水平(mmol/L)4.46.16.27.87.910.0-2U0+2U+4U+6U需调整剂量的时间点调整剂量所依据的血糖（BID）早餐前前一天晚餐前血糖晚餐前早餐前血糖纪立农.成人 2 型糖尿病基础胰岛素临床应用中国专家指导建议.中国糖尿病杂志,2017，25(1):2.1、第一代胰岛素转换为第二代胰岛素的剂量调整：血糖控制不良者剂量
27、不变，血糖控制良好者减少15-20%。2、第二代胰岛素转换为第三代胰岛素的剂量相同中国2型糖尿病防治指南（基层版）基础量（睡前）最大，占28%，是CSII基础量56%。早餐前量25.7%中餐前量23.7%晚餐前量22.6%尚霞.胰岛素泵持续皮下胰岛素输注转为多次皮下胰岛素注射治疗 2 型糖尿病的疗效比较及用量探讨.中国全科医学,2011,14:4042胰岛素剂量调整方案根据筛选HbA1c选择：1、HbA1c 8%，甘精胰岛素剂量=原预混胰岛素总量0.6。2、HbA1c 8%，甘精胰岛素剂量=原预混胰岛 素总量 0.8。超长效胰岛素类似物剂量达到约0.5Ukgd)前，可通过继续调整剂量控制血糖，
28、而无需调整治疗方案。根据 FPG，每周调整26U直至FPG达标 纪立农.成人 2 型糖尿病基础胰岛素临床应用中国专家指导建议.中国糖尿病杂志,2017，25(1):2.用泵前经常发生低血糖者，用泵时的胰岛素总量=用泵前胰岛素总量70%。用泵前为高血糖、极少或无低血糖者，用泵时的胰岛素总量用泵前胰岛素总量100%。每日泵的初始基础输注量=全天胰岛素总量（40%60%，平均 50%），余下剂量为初始设定的餐前大剂量，按照三餐 1/3，1/3，1/3 分配。中国胰岛素泵治疗指南（2014 年版）胰岛素的发展史胰岛素的生理作用胰岛素分类各类注射用胰岛素的作用特点2型糖尿病的危害及治疗目标胰岛素的使用方法及优缺点2型糖尿病胰岛素治疗胰岛素的副作用胰岛素的副作用1、过敏2、胰岛素浮肿3、皮下脂肪萎缩4、胰岛素低血糖5、胰岛素抗药性：经典的胰岛素抗药性：成人：超过200u日，14岁以下2.5uk日持续48小时以上者。6、肥胖富丽萍.糖尿病的胰岛素治疗.中国医疗前沿,2007,19(5):5胰岛素的生理作用各类注射用胰岛素的作用特点胰岛素治疗2型糖尿病的各种方法及优缺点2型糖尿病胰岛素治疗方法转换时剂量的调整胰岛素的副作用谢谢聆听谢谢聆听
