1、第一节临床给药方案设计第一节临床给药方案设计一一、给药方案给药方案（dosage regiman)的定义的定义：为达到合理用药而为治疗提供药物剂量为达到合理用药而为治疗提供药物剂量和给药间隔的一种计划表。和给药间隔的一种计划表。临床最佳给药方案临床最佳给药方案二二、基本要求：保证血药浓度在治疗窗、基本要求：保证血药浓度在治疗窗（MECMTC）之内。之内。三三、设计给药方案应考虑的因素、设计给药方案应考虑的因素 1 药物的药效学性质；药物的药效学性质；2 药物的药动学性质；药物的药动学性质；3 患者的生理及病理因素；患者的生理及病理因素；4 其它：如合并用药，病人依从性，某些其它：如合并用药，病
2、人依从性，某些外源性物质（如烟，酒）等。外源性物质（如烟，酒）等。四四、给药方案制定的一般步骤、给药方案制定的一般步骤 1 确定期望的血药浓度确定期望的血药浓度（1）查阅文献：）查阅文献：MEC，MTC（2）临床观察最佳疗效值：临床观察最佳疗效值：Ceff 2 确定必要的参数确定必要的参数（1）文献参数）文献参数（2）个体参数）个体参数 3 确定模型；尽可能简化确定模型；尽可能简化 4 计算计算（1）给药间隔）给药间隔（2）给药剂量）给药剂量第二节第二节 治疗药物监测与个体治疗药物监测与个体化给药化给药 一、血药浓度与药理作用一、血药浓度与药理作用（一）大多数药物的血药浓度可以作为（一）大多数
3、药物的血药浓度可以作为反映药效的反映药效的个客观指标。个客观指标。如地高辛其有效血药浓度如地高辛其有效血药浓度0.817ng/ml，超过超过17ngml时则可出现心率失常的时则可出现心率失常的毒性反应，安全范围比较窄。毒性反应，安全范围比较窄。例如：保泰松在兔与人的抗炎作例如：保泰松在兔与人的抗炎作用中，有效剂量各为用中，有效剂量各为300mg/kg及及510mg/kg,相差达几十倍，但相差达几十倍，但有 效 血 药 浓 度 都 在有 效 血 药 浓 度 都 在 1 0 0 150ug/ml之间。之间。又如：苯妥英钠在大部分患者抗惊又如：苯妥英钠在大部分患者抗惊厥和抗心率失常的有效血药浓度在厥
4、和抗心率失常的有效血药浓度在1020ug/ml之间，随着血药浓度的之间，随着血药浓度的升高，毒性反应增大；在血药浓度升高，毒性反应增大；在血药浓度达达2030 ug/ml时出现眼球震颤；达时出现眼球震颤；达3040ug/ml时出现运动失调；超过时出现运动失调；超过40ug/ml即可出现精神异常。即可出现精神异常。水杨酸在不同的的血药浓度下，可水杨酸在不同的的血药浓度下，可表现出不同的药理作用。当血药浓表现出不同的药理作用。当血药浓度为度为 50 100ug/ml 镇痛作用镇痛作用 250ug/ml 抗风湿作用抗风湿作用 350400ug/ml 抗炎作用抗炎作用（二）（二）影响血药浓度的因素影响
5、血药浓度的因素 1 生理因素生理因素(Physiological Factors)（1）年龄）年龄(age)（2）性别）性别(male or female)（3）种族）种族(民族民族)；（4）肥胖）肥胖(fat)；（5）遗传）遗传(heritage)：机体的血浆蛋白水机体的血浆蛋白水平及药物代谢酶的差异等。平及药物代谢酶的差异等。2 病理因素病理因素(Pathological Factors)肝功能损害肝功能损害(hepatic injury)肾功能损害肾功能损害(renal injury)心脏疾患心脏疾患(heart disease)胃肠疾患胃肠疾患(gastric disease)3 药物
6、因素药物因素(Drug Factors)制剂因素制剂因素(preparation factor)药物相互作用药物相互作用(drug interaction)影响的结果影响的结果(The Result）不同病人接受相同的常规剂量后，不同病人接受相同的常规剂量后，有的病人达不到疗效，也有的病人有的病人达不到疗效，也有的病人已出现了毒性反应（即产生了个体已出现了毒性反应（即产生了个体差异）。差异）。长期以来医生们一直希望能实现给长期以来医生们一直希望能实现给药方案个体化，这一愿望可以通过药方案个体化，这一愿望可以通过TDM帮助实现。帮助实现。TDM越来越多的改越来越多的改变着按常规剂量给药的传统做法
7、。变着按常规剂量给药的传统做法。二、治疗药物监测二、治疗药物监测（Therapeutic Drug Monitoring，TDM)的基本理论的基本理论（一）（一）TDM的定义的定义：TDM是以药动学是以药动学和药效学基础理论为指导，借助先进的和药效学基础理论为指导，借助先进的分析技术与电子计算机手段，通过测定分析技术与电子计算机手段，通过测定患者的血液或其它体液中的药物浓度，患者的血液或其它体液中的药物浓度，探讨临床用药过程中人体对药物的体内探讨临床用药过程中人体对药物的体内过程的影响。过程的影响。（二）（二）TDM的核心：给药方案个体化。的核心：给药方案个体化。（三）（三）TDM的目的：提高
8、疗效及避免发的目的：提高疗效及避免发生毒副反应，达到最佳治疗效果。生毒副反应，达到最佳治疗效果。（四）（四）TDM的两个重要组成部分：的两个重要组成部分：1 临床药理学：理论基础临床药理学：理论基础 2 血药浓度分析技术：建立准确，精密，血药浓度分析技术：建立准确，精密，灵敏的血药浓度或其他体液浓度的测定灵敏的血药浓度或其他体液浓度的测定方法，方法，这是治疗药物监测的前提。这是治疗药物监测的前提。常用的方法有常用的方法有(1)高效液相色谱法（高效液相色谱法（HPLC法）：法）：优点：优点：可测定大部分药品，可测定大部分药品，且干扰小，还可测且干扰小，还可测定代谢物。定代谢物。在新药研究中又不需
9、要免疫试剂盒，价在新药研究中又不需要免疫试剂盒，价格相对便宜。格相对便宜。缺点：缺点：(2)荧光偏振免疫法荧光偏振免疫法(FPLA）：）：有专用设有专用设备即备即TDX快速血药浓度测定仪。快速血药浓度测定仪。TDx的优缺点：的优缺点：快速方便快速方便 微量准确微量准确 费用昂贵，使用受限费用昂贵，使用受限(3)酶免疫酶免疫(EMIA)法等。法等。其中以高效液相色增法与荧光偏振免疫其中以高效液相色增法与荧光偏振免疫法为常用。法为常用。总结总结 进行进行TDM的必要条件的必要条件 1 血药浓度与药效关系密切的药物；血药浓度与药效关系密切的药物；（平行关系）（平行关系）2 有效治疗浓度范围已经确定的
10、药物。有效治疗浓度范围已经确定的药物。3 TDM实验室的建立；实验室的建立；4 专业人员；专业人员；三、三、需进行需进行TDM的药物的药物 1 治疗指数低、毒性反应强的药物；治疗指数低、毒性反应强的药物；2 具有非线性动力学特性的药物；具有非线性动力学特性的药物；3 药物的毒性反应与疾病的症状难以区分药物的毒性反应与疾病的症状难以区分的药物；的药物；4 用于防治用于防治些慢性疾病发作的药物。些慢性疾病发作的药物。5 个体差异大，具有遗传种族差异的药物。个体差异大，具有遗传种族差异的药物。6 有效血药浓度随治疗目的不同的药物。有效血药浓度随治疗目的不同的药物。4 确定合并用药的原则；确定合并用药
11、的原则；5 医疗事故的鉴定依据。医疗事故的鉴定依据。四四、哪些情况下需要进行哪些情况下需要进行TDM 1治疗如果失败会带来严重后果时；治疗如果失败会带来严重后果时；2病人的肝肾功能损伤时；病人的肝肾功能损伤时；3在个别情况下确定病人是否按医嘱服在个别情况下确定病人是否按医嘱服药；药；4提供治疗上的医学法律依据。提供治疗上的医学法律依据。5.合并用药。合并用药。五、五、TDM在给药方案个体化中的应用在给药方案个体化中的应用 Page 291 19 六、六、TDM的意义的意义 1 指导临床安全有效用药指导临床安全有效用药 下表列出下表列出6例患者庆大霉素血药浓度例患者庆大霉素血药浓度监测结果，测定
12、方法是用监测结果，测定方法是用TDX仪，仪，6份血样同次操作。份血样同次操作。Cmax是在给药后是在给药后1小时测定，而小时测定，而Cmin是下次给药前测定，结果如下：是下次给药前测定，结果如下：表表 六例患者庆大霉素血药浓度六例患者庆大霉素血药浓度监测结果监测结果 庆大霉素有效血药浓度为庆大霉素有效血药浓度为118mg/L，要要求求Cmax40mg/L正常治疗范围应为正常治疗范围应为1020mg/L，故患者确系苯妥英钠中毒。故患者确系苯妥英钠中毒。于是停服苯妥英钠，后症状缓解，于是停服苯妥英钠，后症状缓解，3d后测定血药浓度后测定血药浓度6.4mg/L，未再发未再发生癫痫。这说明在用药过程中
13、进行生癫痫。这说明在用药过程中进行监测是非常必要的。监测是非常必要的。3 药物急性过量中毒的诊断药物急性过量中毒的诊断 TDM能及时准确对中毒物进行定性与定能及时准确对中毒物进行定性与定量监测，有针对性地采取救治措施，提量监测，有针对性地采取救治措施，提高救治的成功率。高救治的成功率。病例报道：某医院有一患者吞服大量安病例报道：某医院有一患者吞服大量安眠药但具体药名不详，患者意识不清，眠药但具体药名不详，患者意识不清，听诊两肺无呼吸音，双瞳放大，立即采听诊两肺无呼吸音，双瞳放大，立即采取救治措施，入院时即采血用取救治措施，入院时即采血用HPLC法法以多种安眠药为外标进行定性定量分析，以多种安眠
14、药为外标进行定性定量分析，速可眠呈阳性反应，血药浓度高达速可眠呈阳性反应，血药浓度高达34mgL，进行血透析，再次采取血进行进行血透析，再次采取血进行H P L C 监 测，速 可 眠 血 浓 下 降 至监 测，速 可 眠 血 浓 下 降 至11.5mg/L患者自主呼吸恢复，次日神患者自主呼吸恢复，次日神志恢复，经支持疗法，四日后痊愈出院。志恢复，经支持疗法，四日后痊愈出院。七、治疗药物监测的程序七、治疗药物监测的程序 TDM历程如下：历程如下：治疗决策治疗决策(医师临床药师医师临床药师)处方剂量处方剂量(医师临床药师医师临床药师)初剂量设计初剂量设计(医师医师临床药师临床药师)调剂调剂(药师
15、药师)投药投药(护师药护师药师师)观察观察(医师临床药师护师医师临床药师护师)抽抽血血(医师临床药师护师检验师医师临床药师护师检验师)血血药浓度监测药浓度监测(临床药师检验师临床药师检验师)药动学药动学处理处理(临床药师医师临床药师医师)调整给药方案调整给药方案(医师临床药师医师临床药师)。(一）监测的总计划一）监测的总计划 治疗药物检测总计划表治疗药物检测总计划表 1 测定药物名称：测定药物名称：2 测定日期：测定日期：3 测定目的：测定目的：4 曾用药物：曾用药物：5 患者资料：患者资料：a.患者姓名、性别、体重、科别、床位患者姓名、性别、体重、科别、床位 b.诊断和主要症状诊断和主要症状
16、 c.并发症、副作用并发症、副作用 d.临床检验值临床检验值 肾（血清肌酐浓度、肌酐清除率）肾（血清肌酐浓度、肌酐清除率）肝（蛋白质、血清蛋白质、胆红素、酶）肝（蛋白质、血清蛋白质、胆红素、酶）血清中金属离子浓度血清中金属离子浓度 酸碱平衡酸碱平衡5 患者资料：患者资料：6 营养状态：营养状态：(特殊饮食、静脉输给营养）特殊饮食、静脉输给营养）7 合并用药：合并用药：a.影响药物动力学性质的药物影响药物动力学性质的药物 b.影响临床检验的药物影响临床检验的药物 c.影响测定方法的药物影响测定方法的药物 8 药物的药动学资料药物的药动学资料 9 使用抗生素的情况使用抗生素的情况 10取样时间取样
17、时间 11测定方法测定方法 12测定结果报告书测定结果报告书（二）取样（二）取样 常用样品：常用样品：血浆、血清、全血、唾液、尿液等。血浆、血清、全血、唾液、尿液等。根据监测的要求、目的、分析方法、数据处理根据监测的要求、目的、分析方法、数据处理方法及具体药物而定。方法及具体药物而定。一般来说，测定血药浓度的方法也适用于测定一般来说，测定血药浓度的方法也适用于测定唾液中药物浓度。但唾液中药物浓度。但PBR很高时则唾液中药物很高时则唾液中药物浓度远低于血浆中浓度。浓度远低于血浆中浓度。尿药浓度测定对尿药浓度测定对TDM意义不大，但对药代动意义不大，但对药代动力学、生物利用度研究有用。力学、生物利
18、用度研究有用。（三）分析测定（三）分析测定 分析方法的选择必须注意精密度、灵敏分析方法的选择必须注意精密度、灵敏度、专属性、价格、时间及仪器等。度、专属性、价格、时间及仪器等。（四）有效血药浓度的确定（四）有效血药浓度的确定（五）数据处理与结果分析（五）数据处理与结果分析（六）出报告单（六）出报告单 根据数据处理结果作出评价，确定给药根据数据处理结果作出评价，确定给药方案是否有必要改变，并算出调整后的方案是否有必要改变，并算出调整后的剂量，给药间隔，制定下次测定的取样剂量，给药间隔，制定下次测定的取样方案。方案。实例：实例：第三节个体化第三节个体化 给药方案设计给药方案设计 与与肾衰病人的剂量
19、调整肾衰病人的剂量调整 个体化给药方案个体化给药方案(individual dosage regiman)：就是根据用药对象具体就是根据用药对象具体情况，为了达到合理用药的目的，情况，为了达到合理用药的目的，通过治疗药物监测而制定的为治疗通过治疗药物监测而制定的为治疗提供药物剂量和给药间隔的一种计提供药物剂量和给药间隔的一种计划表。划表。个体化给药的步骤个体化给药的步骤 初始给药方案初始给药方案给药给药采血采血测测定血药浓度定血药浓度求算病人的药动学求算病人的药动学参数参数 查阅治疗学资料查阅治疗学资料调整调整给药方案。给药方案。一、根据患者药物清除率和消除速度常数一、根据患者药物清除率和消除
20、速度常数设计设计（一）原理：（一）原理：（二）计算方法：（二）计算方法：1 根据病人的根据病人的K（K病病）设计）设计CLXKVXCss00_VKXVKXCss（病）（病）（正）正）0(0_（正）（正）（病）病）0(0XKKX 2 根据病人的药物清除率（根据病人的药物清除率（CL病病）设计）设计 3 关键：关键：K病病和和CL病病如何求算？如何求算？K病病和和CL病病可以直接测定。可以直接测定。（病）（病）正）正）CLXCLXCss0(0_（正）（正）（病）病）0(0XCLCLX二、二、Wagner法法 1原理：通过病人的肌酐清除率计算原理：通过病人的肌酐清除率计算K病病。K=a+bCLcr
21、式中式中K为为患者的消除速度常数，患者的消除速度常数，a是非肾是非肾消除速度常数消除速度常数，CLcr为肌酐清除率，为肌酐清除率，b是是比例常数。比例常数。a和和b可查表得到。可查表得到。表表page 295 例：例：page 294 例例92 剂量计算公式：剂量计算公式：3 关键：关键：肌酐清除率肌酐清除率CLcr的的计算？计算？男性：男性：Cs为为血清肌酐浓度血清肌酐浓度 女性女性Clcr=0.85男性男性4 优点：通过病人的肌酐清除率计算优点：通过病人的肌酐清除率计算K病病，因而，因而无须通过参数提取方法测算测定无须通过参数提取方法测算测定K病病，较一法，较一法方便。方便。（正）（正）（
22、病）病）0(0XKKXCsKgageClcr72140体重三、三、一点法一点法（一）（一）方法：给病人用一个试验剂量方法：给病人用一个试验剂量X0（试试)，在消除相某一时间，在消除相某一时间tx，测定血药浓测定血药浓度度Cx，然后计算然后计算 。根据希望产生。根据希望产生的治疗浓度进行剂量调整。的治疗浓度进行剂量调整。（二）（二）步骤：步骤：1 的计算：推导？的计算：推导？病病病试验）KeKetKeCxCxss1(minssCminssCmin 2 K病病的计算：的计算：（1）根据病人的血清肌酐浓度）根据病人的血清肌酐浓度Cs计算肌酐计算肌酐清除率清除率Clcr：男性：男性：Cs为血清肌酐浓度
23、为血清肌酐浓度 女性女性Clcr=0.85男性男性CsKgageClcr72140体重（2）根据肌酐清除率）根据肌酐清除率Clcr计算计算 病人的消病人的消除速度常数除速度常数K病病：S：男性男性=0；女性；女性=12；F为尿中排出原型药物的分数；为尿中排出原型药物的分数；Clcr（正）正）=120ml/min1)1(FSCLCLKKcrcr正）病）（正）病）（3 剂量调整：剂量调整：4 一点法优缺点：一点法优缺点：优点：仅需测定一次血药浓度。优点：仅需测定一次血药浓度。缺点：仍需通过测定肌酐清除率来估算缺点：仍需通过测定肌酐清除率来估算病人的消除速度常数病人的消除速度常数K病病。试验）（试验
24、）希望）调整）（(0minmin(0)(XCCX四、四、重复一点法重复一点法（一）（一）方法：重复一点法是在给予第一次方法：重复一点法是在给予第一次试验剂量后，经过试验剂量后，经过定时间，在消除相定时间，在消除相的某个时司的某个时司tx1测得测得Cx1并在第二个相同的并在第二个相同的试验剂量后，经相同的时间，在时间试验剂量后，经相同的时间，在时间tx2时测得时测得Cx2。（二）（二）步骤：步骤：1 K病病的计算：的计算：tx2与与tx1之差为之差为，Cx2-Cx1是第一个剂量经是第一个剂量经过过时间后所残余的浓度，如图：时间后所残余的浓度，如图：因此：因此：计算公式：计算公式：2 的计算的计算
25、：与一点法相同。：与一点法相同。病KxxxeCCC112121ln1xxxCCCK病ssCmin病病病试验）KeKetKeCCxxss111(min 3 调整剂量：与一点法相同。调整剂量：与一点法相同。4 注意：注意：（1）重复一点法两次取血的时间间隔应等）重复一点法两次取血的时间间隔应等于两次给药的时间间隔；于两次给药的时间间隔；（2）两次给药必须分别是初次给药和第二）两次给药必须分别是初次给药和第二次给药，不是指在给药过程中的任意两次给药，不是指在给药过程中的任意两次连续给药。次连续给药。试验）（试验）希望）调整）（(0minmin(0)(XCCX五、一点法与重复一点法的比较五、一点法与重
26、复一点法的比较（一）相同点：（一）相同点：1 取样均在消除相进行；取样均在消除相进行；2 都需要进行试验剂量产生最低稳态浓度都需要进行试验剂量产生最低稳态浓度的预测，再进行剂量调整。的预测，再进行剂量调整。（二）不同点：重复一点法不需测定肌酐（二）不同点：重复一点法不需测定肌酐清除率，而是由两个血药浓度直接计算清除率，而是由两个血药浓度直接计算出病人的消除速度常数。出病人的消除速度常数。例：以例：以250mg为维持剂量，每为维持剂量，每6小时给某小时给某病人静脉注射某药。第一次给药后经病人静脉注射某药。第一次给药后经5小小时取血一次，第二次给药后经时取血一次，第二次给药后经5小时再取小时再取血一次，两次浓度分别为血一次，两次浓度分别为6.6ug/ml和和10ug/ml，已知该药有效浓度范围为已知该药有效浓度范围为513ug/ml，此给药方案是否达到治疗要此给药方案是否达到治疗要求？应如何调整？求？应如何调整？解：已知解：已知=6h，Cx1=6.6ug/ml,Cx2=10ug/ml121ln1xxxCCCK病1111.06.6106.6ln61h病病病试验）KeKetKeCCxxss111(minmlugeee/14.1216.66111.06111.05111.0 所以试验）（试验）希望）调整）（(0minmin(0)(XCCXmg10025014.125
