1、抗肿瘤血管生成在临床中的应用（优选）抗肿瘤血管生成在临床中的应用（优选）抗肿瘤血管生成在临床中的应用抗肿瘤血管生成策略血管生成抑制剂血管生成抑制剂v抗抗EGFR的单克隆抗体：的单克隆抗体：贝伐单抗贝伐单抗 (Bevacizumab，Avastin)v内皮抑素：内皮抑素：Endostar(rh-endostatin,YH-16，商品名：恩度商品名：恩度)ECOG 4599贝伐单抗治疗非鳞癌贝伐单抗治疗非鳞癌NSCLC的的III期临床试验期临床试验A.B.Sandler.ASCO 2005,Abstract7004主要终点:总生存期次要终点：缓解率，至肿瘤进展时间 耐受性初治、非鳞癌 IIIB期(
2、恶性胸腔积液)或IV期(无脑转移)NSCLC无咯血PS：0或1(PC)PTX 200mg/m2,d1CBP AUC=6,d1 21天/周期，6 周期(PCB)PC 6周期周期Bevacizumab(15mg/kg,d1,21天/周期)至进展ECOG 4599:缓解率缓解率PCPCBP值值例数例数350357CR(%)0(0)5(1.4)PR(%)35(10.0)92(25.8)RR(%)35(10.0)97(27.2)0.0001ECOG 4599:无进展生存期无进展生存期(PFS)P0.0001中位PFS:4.5 vs 6.4mo月 概率概率ECOG 4599:总生存期总生存期女性无总生存期
3、延长女性无总生存期延长ECOG 4599:总生存期总生存期P=0.007 概率概率ECOG 4599试验试验:性别差异的可能解释性别差异的可能解释 二线及三线治疗的应用二线及三线治疗的应用 不可测量的基线预后因素的不平衡不可测量的基线预后因素的不平衡 -人口学人口学 -分子生物学分子生物学 统计学偶然统计学偶然 真实存在的差异真实存在的差异ECOG 4599试验试验:血液学毒性血液学毒性PCPCB(N=427)(N=420)4度度4度度P值值中性粒细胞减少中性粒细胞减少(%)16.4240.006血小板减少血小板减少(%)01.40.01贫血贫血(%)0.70NS中性粒细胞减少性发热中性粒细胞
4、减少性发热(%)1.9*1.3*NS*两组各有一例因中性粒细胞减少性发热死亡两组各有一例因中性粒细胞减少性发热死亡ECOG 4599试验试验:非血液学毒性非血液学毒性 PC(%)PCB(%)3度 3度 P值 咯血 1(0.2)8(1.9)0.04 中枢神经系统 0 4(1.0)0.03 消化道 2(0.5)5(1.2)NS 其他 1(0.2)4(1.0)NS静脉血栓形成 13(3.0)16(3.8)NS动脉血栓形成 4(1.0)8(1.9)NS出血 3(0.7)19(4.5)0.01高血压 3(0.7)19(4.5)0.015)0.0(0)0)NS恩度剂量为15mg次，第114天连续给药。7)
5、，没有CR(完全缓解)。Nature 1997;390:404-407.ECOG 4599:无进展生存期(PFS)ECOG 4599试验:非血液学毒性组长单位：中国医学科学院肿瘤医院内科试验对象：晚期NSCLC患者PTX 200mg/m2,d1Oreilly MS,et al.CBP AUC=6,d1在获得临床受益的患者中大多数随着肿瘤缓解生活质量提高。Cell 1997;88:277-285.中性粒细胞减少性发热(%)初治41例，复治14例，初治:复治=2.*两组各有一例因中性粒细胞减少性发热死亡临床收益率(CBR)抗EGFR的单克隆抗体：ECOG 4599:治疗相关死亡治疗相关死亡PCPC
6、BN=427N=420出血出血 咯血咯血05 消化道出血消化道出血12中性粒细胞减少性发热中性粒细胞减少性发热11总计总计28血管生成抑制剂血管生成抑制剂v抗抗EGFR的单克隆抗体：的单克隆抗体：贝伐单抗贝伐单抗 (Bevacizumab，Avastin)v内皮抑素：内皮抑素：Endostar(rh-endostatin,YH-16，商品名：恩度商品名：恩度)最广谱的血管生成抑制剂最广谱的血管生成抑制剂EndostatinOreilly MS,et al.Cell 1997;88:277-285.Oreilly MS,et al.Cell 1997;88:277-285.内皮抑素内皮抑素 En
7、dostatin 的抑瘤试验的抑瘤试验内皮抑素内皮抑素 Endostatin 的抑瘤试验的抑瘤试验Oreilly MS,et al.Cell 1997;88:277-285.Boehm T,et al.Nature 1997;390:404-407.恩度恩度期临床试验设计期临床试验设计NSCLC初治或复治初治或复治493例例PS 0-2期期NVB25mg/m2NVB25mg/m2YH-16 7.5mg/m2+NS 250ml IV gttd1d2,3,4d5d1-14d21随随机机分分组组NVB25mg/m2CDDP30mg/m2NVB25mg/m2d21d1d2,3,4d5安慰剂安慰剂(NS
8、 3.5ml)+NS 250ml IV gtt全国全国 24 个中心。个中心。随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心临床试验随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心临床试验初治：复治初治：复治=2：1试验组：对照组试验组：对照组=2：1CDDP30mg/m2d1-14两组患者的疗效比较两组患者的疗效比较主要指标主要指标NP YH-16NP+安慰剂安慰剂P值值总有效率总有效率(%)(%)35.419.50.0003初治初治40.023.90.003复治复治23.98.50.03总临床受益率总临床受益率(%)(%)73.364.00.035初治初治76.565.00.02复治复治65.261.70.68总中
9、位总中位TTP(TTP(月月)6.33.60.0000初治初治6.63.70.0000复治复治5.73.20.0002总中位生存时间（月）总中位生存时间（月）14.879.900.0000初治初治15.169.770.0000复治复治14.6710.000.01861 1年生存率（）年生存率（）62.7531.460.0000初治初治64.0831.830.0000复治复治59.4529.870.0186两组患者中位两组患者中位 TTP比较（比较（6.3 月月VS 3.6 月月,延长延长 2.7 月，月，P0.0000）两组患者肿瘤进展率比较两组患者肿瘤进展率比较两组患者生存两组患者生存Kap
10、lan-MeierKaplan-Meier曲线曲线试验组中位生存期延长了试验组中位生存期延长了5个月个月（14.9 月月VS 9.9 月月,延长延长 5.0 月，月，P 0.0001），1年生存率提高年生存率提高31.29%(P 0.0001)。两组患者的不良反应比较两组患者的不良反应比较(n=493)(n=493)毒性类型毒性类型NPYH-16 （n=322n=322）NP安慰剂（安慰剂（n=167n=167）总不良反应总不良反应3/43/4度度总不良反应总不良反应3/43/4度度病例数病例数病例数病例数病例数病例数病例数病例数中性粒细胞减少中性粒细胞减少17117152.452.49393
11、28.528.5858550.950.9474728.228.2出血出血10510532.232.211113.43.4474728.128.15 53.03.0贫血贫血515115.615.67 72.12.1252515.015.03 31.81.8血小板减少血小板减少2 20.60.60 00 01 10.60.60 00 0恶心恶心/呕吐呕吐16516550.650.626268.08.0909053.953.911116.66.6腹泻腹泻12123.73.71 10.30.38 84.84.82 21.21.2便秘便秘555516.916.91 10.30.3363621.621.6
12、2 21.21.2粘膜炎粘膜炎3 30.90.91 10.30.30 00 00 00 0转胺酶转胺酶22226.86.82 20.60.68 84.84.80 00 0总胆红素总胆红素6 61.81.81 10.30.31 10.60.60 00 0发热发热6 61.81.80 00 01 10.60.60 00 0皮疹皮疹2 20.60.61 10.30.32 21.21.21 10.60.6疲乏疲乏10410431.931.912123.73.7616136.536.53 31.81.8疼痛疼痛383811.711.72 20.60.6181810.810.84 42.42.4过敏过敏3
13、 30.90.91 10.30.30 00 00 00 0周围神经毒性周围神经毒性3 30.90.90 00 05 53.03.01 10.60.6脱发脱发393912.012.00 00 0232313.813.82 21.21.2心律失常心律失常21216.46.41 10.30.36 63.63.60 00 0注：两组不良反应发生率比较无明显差异注：两组不良反应发生率比较无明显差异总结总结 v恩度与恩度与 NP NP 联合具有协同作用，明显提高患联合具有协同作用，明显提高患者肿瘤缓解率及者肿瘤缓解率及 1 1 年生存率。年生存率。v恩度未明显增加化疗的不良反应。恩度未明显增加化疗的不良反
14、应。v在获得临床受益的患者中大多数随着肿瘤缓在获得临床受益的患者中大多数随着肿瘤缓解生活质量提高。解生活质量提高。v患者生存与恩度使用的周期数相关，有效患患者生存与恩度使用的周期数相关，有效患者在能耐受的情况下尽可能完成者在能耐受的情况下尽可能完成 4 4 个周期个周期治疗。治疗。贝伐单抗(Bevacizumab，Avastin)ECOG 4599:缓解率本研究仅设立试验组，即采用常规的含铂化疗方案作为基础治疗，加用恩度治疗，旨在评价恩度联合常规化疗方案治疗NSCLC的安全性和有效性。Oreilly MS,et al.Oreilly MS,et al.恩度IV期临床结果与恩度III期结果相似。
15、Cell 1997;88:277-285.Cell 1997;88:277-285.Oreilly MS,et al.4%(15/51)III期总有效率35.中性粒细胞减少性发热(%)ECOG 4599试验:性别差异的可能解释4%(42/51)III期总临床收益率73.ECOG 4599:无进展生存期(PFS)4%(15/51)III期总有效率35.参研单位：全国150家大、中型医院恶性肿瘤9)NS中性粒细胞减少性发热(%)次要终点：缓解率，至肿瘤进展时间Cell 1997;88:277-285.恩度与化疗联合是一种安全、有效的晚恩度与化疗联合是一种安全、有效的晚期期 NSCLC NSCLC
16、治疗方案，也是化疗与抗肿瘤血治疗方案，也是化疗与抗肿瘤血管生成靶向治疗药物联合应用的成功典范，管生成靶向治疗药物联合应用的成功典范，不仅提高了疗效，而且显著延长了中位不仅提高了疗效，而且显著延长了中位 TTP TTP 和中位生存期、提高了和中位生存期、提高了 1 1 年生存率，具有年生存率，具有令人鼓舞的临床应用前景。令人鼓舞的临床应用前景。总结总结 恩度恩度期临床研究期临床研究组长单位：中国医学科学院肿瘤医院内科组长单位：中国医学科学院肿瘤医院内科参研单位：全国参研单位：全国150150家大、中型医院恶性肿瘤家大、中型医院恶性肿瘤 治疗相关科室治疗相关科室 试验对象：晚期试验对象：晚期NSC
17、LCNSCLC患者患者试验时间：试验时间：20072007年年4 4月月20092009年年4 4月月恩度恩度期临床研究期临床研究 开放、大样本、多中心开放、大样本、多中心期临床试验。期临床试验。本研究仅设立试验组，即采用常规的含铂化疗本研究仅设立试验组，即采用常规的含铂化疗方案作为基础治疗，加用恩度治疗，旨在评价恩方案作为基础治疗，加用恩度治疗，旨在评价恩度联合常规化疗方案治疗度联合常规化疗方案治疗NSCLCNSCLC的安全性和有效性。的安全性和有效性。恩度恩度期临床研究期临床研究v我院于我院于20072007年年5 5月月20082008年年1010月共完成月共完成5555例恩度例恩度期临
18、床研究，均可评价安全性及生存，可评价疗期临床研究，均可评价安全性及生存，可评价疗效效5151例。例。v初治初治4141例，复治例，复治1414例，初治例，初治:复治复治 =2.93:1=2.93:1v男性男性4141例，女性例，女性1414例，男性例，男性:女性女性 =2.93:1=2.93:1v平均用药周期平均用药周期 2.622.62个周期个周期恩度恩度期临床研究期临床研究v全组病例均采用恩度加常规三代含铂化疗方案联全组病例均采用恩度加常规三代含铂化疗方案联合治疗，其中联合合治疗，其中联合TPTP方案的方案的2323例，联合例，联合GPGP方案的方案的2626例，联合例，联合NPNP方案的
19、方案的8 8例，例，DPDP方案的方案的1 1例。例。v恩度剂量为恩度剂量为15mg15mg次，第次，第1 11414天连续给药。天连续给药。v化疗方案均采用标准治疗方案。化疗方案均采用标准治疗方案。v完成完成2 2周期后评价疗效及毒副反应。周期后评价疗效及毒副反应。恩度恩度期临床研究期临床研究近期疗效评价近期疗效评价v2 2周期后获得周期后获得PR PR（部分缓解）（部分缓解）1515例例(29.4(29.4)，SD SD（稳定）（稳定）2727例例(52.9(52.9)，PDPD（进展）（进展）9 9例例(17.7(17.7)，没有，没有CR(CR(完全缓解完全缓解)。RRRR（总有效率）
20、为（总有效率）为29.429.4 ，CBRCBR（临床获益率）为（临床获益率）为82.4%82.4%，中位，中位PFSPFS为为6.36.3个月。个月。恩度恩度期临床研究期临床研究疗效疗效例数例数有效率有效率(RR)临床收益率临床收益率(CBR)CR029.4%(15/51)III期总有效率期总有效率35.4%82.4%(42/51)III期总临床收期总临床收益率益率73.3%PR15SD27PD9恩度恩度期临床研究期临床研究病例病例例数例数有效率有效率（RR）临床受益率临床受益率（CBR）初治初治3836.8%(14/38)86.8%(33/38)复治复治137.7%(1/13)69.2%(
21、9/13)恩度恩度期临床研究期临床研究病例病例例数例数有效率有效率（RR）临床受益率临床受益率（CBR）b1323.1%(3/13)92.3%(12/13)3831.6%(12/38)78.9%(30/38)恩度恩度期临床研究期临床研究安全性评价安全性评价v在毒副反应方面，本研究出现在毒副反应方面，本研究出现1 1例血小板减少、消例血小板减少、消化道出血死亡，化道出血死亡，1 1例例度血压升高未控制，度血压升高未控制，1 1例室例室上性心率失常、心累、气促，上性心率失常、心累、气促，1 1例例度肝功能异常度肝功能异常出组。总的白细胞及血小板下降率约为出组。总的白细胞及血小板下降率约为72.7%
22、72.7%和和54.5%54.5%，的白细胞及血小板下降率约的白细胞及血小板下降率约2020例例（36.4%36.4%）和）和1212例（例（21.8%21.8%）。）。恩度恩度期临床研究期临床研究Oreilly MS,et al.两组患者中位 TTP比较（6.其他 1(0.4%(15/51)III期总有效率35.0)16(3.9)NSOreilly MS,et al.5)0.我院于2007年5月2008年10月共完成55例恩度期临床研究，均可评价安全性及生存，可评价疗效51例。Boehm T,et al.PFS明显延长，病人生存受益明显。ECOG 4599:无进展生存期(PFS)抗EGFR的
23、单克隆抗体：在毒副反应方面，本研究出现1例血小板减少、消化道出血死亡，1例度血压升高未控制，1例室上性心率失常、心累、气促，1例度肝功能异常出组。注：两组不良反应发生率比较无明显差异ASCO 2005,Abstract7004Cell 1997;88:277-285.治疗相关科室2)NS静脉血栓形成 13(3.0)16(3.PFS明显延长，病人生存受益明显。内皮抑素 Endostatin 的抑瘤试验Nature 1997;390:404-407.其他 1(0.CBR比率很高，符合抗血管生成药物的疗效特点,即更多的以稳定病人病情为主。静脉血栓形成 13(3.4%(15/51)III期总有效率35
24、.内皮抑素：Endostar(rh-endostatin,YH-16，商品名：恩度)在获得临床受益的患者中大多数随着肿瘤缓解生活质量提高。恩度剂量为15mg次，第114天连续给药。抗肿瘤血管生成在临床中的应用NPYH-16（n=322）抗EGFR的单克隆抗体：ECOG 4599:缓解率4%(15/51)III期总有效率35.2)8(1.注：两组不良反应发生率比较无明显差异内皮抑素 Endostatin 的抑瘤试验2)4(1.抗EGFR的单克隆抗体：2周期后获得PR（部分缓解）15例(29.29%(P 0.2)8(1.试验对象：晚期NSCLC患者全组病例均采用恩度加常规三代含铂化疗方案联合治疗，
25、其中联合TP方案的23例，联合GP方案的26例，联合NP方案的8例，DP方案的1例。恩度IV期临床结果与恩度III期结果相似。Oreilly MS,et al.动脉血栓形成 4(1.贝伐单抗(Bevacizumab，Avastin)中性粒细胞减少性发热(%)0)16(3.NPYH-16（n=322）在毒副反应方面，本研究出现1例血小板减少、消化道出血死亡，1例度血压升高未控制，1例室上性心率失常、心累、气促，1例度肝功能异常出组。Oreilly MS,et al.2)NSNPYH-16（n=322）5)0.5ml)+NS 250ml IV gtt0)16(3.4%）和12例（21.2)8(1.
26、*两组各有一例因中性粒细胞减少性发热死亡参研单位：全国150家大、中型医院恶性肿瘤3度 3度 P值抗肿瘤血管生成在临床中的应用PFS明显延长，病人生存受益明显。初治41例，复治14例，初治:复治=2.Oreilly MS,et al.中性粒细胞减少性发热(%)ECOG 4599:缓解率8)NS4%(15/51)III期总有效率35.Cell 1997;88:277-285.4%）和12例（21.4%）和12例（21.参研单位：全国150家大、中型医院恶性肿瘤4%(42/51)III期总临床收益率73.内皮抑素 Endostatin 的抑瘤试验中性粒细胞减少(%)内皮抑素：Endostar(rh
27、-endostatin,YH-16，商品名：恩度)中性粒细胞减少性发热(%)开放、大样本、多中心期临床试验。4%）和12例（21.抗EGFR的单克隆抗体：临床收益率(CBR)NPYH-16（n=322）4%(42/51)III期总临床收益率73.试验组：对照组=2：1初治41例，复治14例，初治:复治=2.咯血 1(0.Cell 1997;88:277-285.消化道出血0)16(3.中性粒细胞减少性发热(%)内皮抑素 Endostatin 的抑瘤试验动脉血栓形成 4(1.组长单位：中国医学科学院肿瘤医院内科不可测量的基线预后因素的不平衡Oreilly MS,et al.ECOG 4599:无进展生存期(PFS)内皮抑素：Endostar(rh-endostatin,YH-16，商品名：恩度)8)NS总结总结 v恩度恩度IVIV期临床结果与恩度期临床结果与恩度IIIIII期结果相似。期结果相似。vCBRCBR比率很高，符合抗血管生成药物的疗效比率很高，符合抗血管生成药物的疗效特点特点,即更多的以稳定病人病情为主。即更多的以稳定病人病情为主。vPFSPFS明显延长，病人生存受益明显。明显延长，病人生存受益明显。v恩度联合化疗不增加细胞毒药物的不良反应恩度联合化疗不增加细胞毒药物的不良反应，是一个安全的治疗方案。，是一个安全的治疗方案。
