1、2020/4/291药物临床试验总结药物临床试验总结南京医科大学第一附属医院南京医科大学第一附属医院翁亚丽翁亚丽2020/4/292公众对药物的期望公众对药物的期望?他们是否安全？?他们是否有效？?我们能够获得这些药物吗？2020/4/293公众对临床研究的期望公众对临床研究的期望?保护受试者的权益：知情权、不参与的权利、随时退出的权利、隐私保护权?保护受试者的安全和健康?合理的试验设计?合格的临床研究者和工作人员?合理监管和执行?准确报告结果?收益和风险之间的平衡2020/4/294?临床试验总结的核心内容临床试验总结的核心内容?临床试验总结报告的撰写临床试验总结报告的撰写2020/4/29
2、5?临床试验总结的核心内容临床试验总结的核心内容?临床试验总结报告的撰写临床试验总结报告的撰写2020/4/296临床试验总结的核心内容临床试验总结的核心内容?研究数据的质量和完整性?安全性评估?有效性评价2020/4/297?研究数据的质量和完整性?安全性评估?有效性评价2020/4/298数据质量与完整性的要素数据质量与完整性的要素?数据完整性的核心原则（3C）?可靠（credible）?一致（consistent）?有据可查(corroborated)（可经独立验证）2020/4/299数据质量与完整性的要素数据质量与完整性的要素?数据质量核心原则（ALCOA）?准确(acurate)?
3、清晰(legible)?完整与实时(complete and contemporaneous)（在发生同时加以记录）?原始(original)?可溯源(attributable)（数据与人之间存在关联）2020/4/2910数据质量与完整性的要素数据质量与完整性的要素?数据质量保证?源文件VS?病例报告表VS?提交的数据列表2020/4/2911数据质量保证数据质量保证?研究者的资质、培训?知情同意过程?受试者的来源、所患疾病、入选标准?是否遵照试验方案?原始记录及CRF的填写?试验药物的管理：药品流向记录、药品正确的储存条件?是否遵循随机化原则，并保持盲态?揭盲过程?安全性报告?监查/稽查的
4、情况?保存足够的记录2020/4/2912?主观的疗效观察指标 人员培训?实验室指标试剂要求、人员?试验进行中的修改数据质量保证数据质量保证2020/4/2913?研究数据的质量和完整性研究数据的质量和完整性?安全性评估安全性评估?有效性评价有效性评价2020/4/2914安全性评估安全性评估?严重吗？?严重程度?严重不良事件?重要不良事件?不良事件?强度?轻?中?重?相关吗？?肯定相关?很可能相关?可能相关?可能无关?不相关?预料之中吗?说明书?研究者手册?相关文献2020/4/2915不良事件与试验药物的相关性评价 不良反应评价标准（包括症状、体征、试验指标）A、不良事件出现的时间与用药时
5、间吻合；B、不良事件与该药的已知不良反应有关；C、不良事件不能用其他原因解释；D、不良事件在停药后消失；E、不良事件在给药后再现。A B C D E 肯定有关 很可能有关？可能有关？可能无关？无关 表示肯定，表示否定，表示难以肯定或否定，？表示情况不明表示肯定，表示否定，表示难以肯定或否定，？表示情况不明 2020/4/2916?不良事件强度的分级：不良事件强度的分级：?轻：有不适但不会影响正常的日常生活?中：不适足以减少或影响正常的日常生活?重：丧失工作或开展正常的日常生活的能力2020/4/2917?评估的人群：只要使用过至少一次受试药物的受试者均应列入安全性分析集。?评估的内容：?受试者
6、用药/暴露（exposure）的程度：试验药物的剂量、使用时程，使用的受试者人数。?不良反应/事件发生频率的可能因素：以合理的方式对常见的不良事件和实验室指标的改变进行归类，以合适的统计分析比较各组间的差异，分析可能因素（如时间依赖性、剂量或浓度、人口学特征等）。?有无严重不良事件和其他重要的不良事件2020/4/2918?特别关注：特别关注：?导致给药剂量调整的或需给予其他治疗的或导致停药的或导致死亡的不良事件。?注重观察动物试验提示的毒性作用及特殊靶器官，同时对同类药物出现毒性的靶器官也应重视。?关注动物试验未提示的、偶然出现的新发现的不良反应与药效的关系、与杂质的关系、与制剂学的关系；?
7、说明因不良事件而退出研究的受试者人数?阐述所发生的不良事件对受试药临床广泛应用时的可能意义。2020/4/2919?不良事件的处理不良事件的处理?记录?处理?报告?评估?治疗与随访?转归2020/4/2920?研究数据的质量和完整性研究数据的质量和完整性?安全性评估安全性评估?有效性评价有效性评价2020/4/2921?对照药确定的依据及合理性?适应症的合理性及确定依据?目标适应症人群的选择及相关标准的合理性、可行性2020/4/2922?主要疗效指标和次要疗效指标的准确性、可靠性和合理性。?样本量是否足够及确定依据?统计方法选择的准确性?试验方案的偏离2020/4/2923?临床试验总结的核
8、心内容临床试验总结的核心内容?临床试验总结报告的撰写临床试验总结报告的撰写2020/4/2924临床试验总结报告的基本结构临床试验总结报告的基本结构?封面?目录?研究报告摘要?伦理学相关资料?试验研究人员?缩略语?正文内容?附件2020/4/2925封封面面2020/4/2926摘摘要要2020/4/2927临床试验总结报告的正文内容临床试验总结报告的正文内容?引言介绍受试药物研发的背景、依据及合理性，所针对的目标适应症人群，目前治疗方法及治疗效果等；说明实施本临床试验的合法依据及申报人和临床研究单位间的合作情况。2020/4/2928临床试验总结报告的正文内容临床试验总结报告的正文内容?试验
9、目的本临床研究所要达到的目的。?试验管理?管理结构包括主要研究者、主要参加人员、指导委员会、管理/监查/评价人员、临床试验机构、统计分析人员、中心实验室设施、合同研究组织（C.R.O.）及配送管理等。?实施GCP的情况指试验参加人员的培训、监查/稽查情况、发生严重不良事件的报告制度、实验室质量控制情况、统计/数据管理情况以及研究中发生的问题及其处理措施等。2020/4/2929临床试验总结报告的正文内容临床试验总结报告的正文内容?试验总体设计及方案的描述?治疗方法（药物、剂量和具体用法）?受试研究对象及样本量?设盲方法和程度（非盲、单盲、双盲等）?对照类型及研究设计（平行、交叉）?分组方法（随
10、机、分层等）?试验时间及顺序（随机化前到治疗结束时间、撤药期和单盲、双盲治疗期，应指明患者随机分组的时间，应尽量采用流程图的方式以直观表示时间安排情况）?数据稽查及安全性问题或特殊情况的处理预案、中期分析情况2020/4/2930临床试验总结报告的正文内容临床试验总结报告的正文内容?试验设计及对照组选择的考虑应阐明所设对照的确定依据及合理性。对试验设计中涉及的药物的清洗期、给药间隔时间的合理性的考虑应进行说明。如果研究中不设对照组，应说明原因。?研究对象的选择确定合理可行的入选标准、排除标准和剔除标准。2020/4/2931?试验过程?列出试验用药的名称、剂型、规格、来源、批号（如采用多个批号
11、，对各受试者采用的药物批号应登记）、有效期及保存条件，用法用量（包括剂量及其确定依据、给药途径、方式和给药时间安排）应详细描述。?随机化分组的方法和操作，说明随机号码的生成方法，应在附件中提供随机表（多中心的研究应按各中心分别列出）。?描述盲法的具体操作方式（如何标注瓶签、编盲过程、设置应急信件，双模拟技术等）、紧急破盲的条件、数据稽查或期中分析时如何确保盲法的继续、无法设盲或可以不设盲的合理理由并说明如何控制偏倚。临床试验总结报告的正文内容临床试验总结报告的正文内容2020/4/2932?试验过程?描述除试验药品外的其他药品的使用、禁用、记录情况及其规定和步骤，并评价其对受试药物的结果观察的
12、影响，阐明如何区分和判断其与受试药物对观察指标的不同效应。?描述保证受试者良好依从性的措施（如药品计数、日记卡、血/尿等体液标本药物浓度测定、医学事件监测等）。临床试验总结报告的正文内容临床试验总结报告的正文内容2020/4/2933临床试验总结报告的正文内容临床试验总结报告的正文内容?有效性和安全性指标?包括具体的有效性和安全性指标，实验室检查项目，测定时间安排，检测方法，负责人员，流程图，注意事项，各种指标的定义及其检测结果。?说明不良事件数据的获得方法，不良事件的判断标准及其处理等。?判断疗效的主要终点指标应清晰阐述，并提供相应的确定依据2020/4/2934?数据质量保证?对保证指标测
13、量的数据达到准确可靠的质量控制过程进行简要阐述。?原始记录和CRF的填写?监查/稽查的情况?数据录入的一致性?盲态审核?揭盲过程临床试验总结报告的正文内容临床试验总结报告的正文内容2020/4/2935临床试验总结报告的正文内容临床试验总结报告的正文内容?统计处理方案及样本量确定?明确列出统计分析集：全分析集、符合方案集、安全性分析集的定义?试验比较的类型（如优效性、等效性或非劣效性检验）?主要指标和次要指标的定义?各种指标的统计分析方法（为国内外所公认的方法和软件）?疗效及安全性评价方法2020/4/2936?试验进行中的修改?知情同意书、试验方案不宜更改，对进行中的研究进行的任何修改均应说
14、明并应有伦理委员会批件，对更改的时间、理由、更改过程及有无备案进行详细阐述并论证其对整个研究结果评价的影响。?期中分析?说明有无期中分析，如进行期中分析，应按照所确定的试验方案进行。临床试验总结报告的正文内容临床试验总结报告的正文内容2020/4/2937临床试验总结报告的正文内容临床试验总结报告的正文内容?研究对象?受试者的入选?可以图表方式加以描述，包括筛选人数、随机化人数、完成试验人数及未完成试验人数?未完成试验的受试者应按中心和试验分组列出随机编码、人口学信息（如年龄、性别）、入组及最后一次访视时间、药物剂量、同时合用其他药物的情况、未完成试验的原因（如失访、不良事件、依从性差等）、是
15、否对其继续随访及停药时是否破盲等进行分析说明。?试验方案的偏离?不符合入选标准但进入试验研究的受试者?符合剔除标准但未剔除的受试者?接受错误的治疗方案或治疗剂量的受试者?同时服用禁用的其他药物的受试者。2020/4/2938临床试验总结报告的正文内容临床试验总结报告的正文内容?有效性评价?供分析用数据集?人口学和其他基线数据?依从性：随访次数、用药计数、日记卡及各项监测指标?合并用药?效应的分析?以主要疗效指标和次要疗效指标、药代动力学参数等比较处理组间差异，必要时对每个受试者进行利益/风险评估。?多中心研究的各分中心应提供分中心描述性分析结果（分中心小结）。?有效性小结?通过主要和次要疗效指
16、标的分析，简要小结受试药的有效性及临床意义。2020/4/2939临床试验总结报告的正文内容?安全性评价?只要使用过至少一次受试药物的受试者均应列入安全性分析集。?所有不良事件应明确与药物的因果关系2020/4/2940?不良事件分析?图表方式直观表示，所列图表应按不良事件累及系统显示其发生频度、严重程度以及与用药的因果关系。?不良事件的发生率，最好结合事件的严重程度及因果判断分类进行。需要时，尚应分析其与给药剂量、给药时间、基线特征及人口学特征的相关性。?每件严重不良事件和主要研究者认为需要报告的重要不良事件应单列开进行总结和分析，并附病例报告。临床试验总结报告的正文内容临床试验总结报告的正
17、文内容2020/4/2941?与安全性有关的实验室检查、生命体征及体格检查?对每项实验室检查值及生命体征、体格检查指标进行描述，对试验过程中每一时间点（如每次访视时）的每个指标也应描述。提供相应的分析统计表，包括实验室检查出现异常或异常值达到一定程度的受试者人数。?对有临床意义的实验室检查异常应逐例加以分析说明，对其改变的临床意义及与受试药物的关系（如与药物剂量、浓度的关系、与合并用药的关系等）进行讨论。临床试验总结报告的正文内容临床试验总结报告的正文内容2020/4/2942临床试验总结报告的正文内容临床试验总结报告的正文内容?受试药、对照药不良事件发生的频率和程度?受试药、对照药严重不良事
18、件发生的频率和程度?所有不良事件与试验药物的关系?与安全性有关的实验室检测项目全面性和合理性2020/4/2943临床试验总结报告的正文内容临床试验总结报告的正文内容?讨论和结论?对临床研究的有效性和安全性结果进行总结，讨论并权衡受试药的利益和风险。?不要简单地重复结果，也不要引出新的结果。?结论应清晰明确，对其意义和可能的问题应结合文献加以评述，阐明对个体患者或目标人群治疗时所获的利益和需注意的问题以及今后进一步研究的意义。2020/4/2944?统计分析报告?对整个临床试验中资料的收集和整理过程的简单描述。?对统计模型进行准确而完整地描述。?各组病例入选时的基线特征描述及统计检验结果。?效
19、应的分析包括各组病例的各类观察指标（主要指标、次要指标、复合指标、全局评价指标和替代指标）的统计描述和假设检验结果。?各组病例安全性评价，主要以统计描述为主。?多中心研究?所有统计计算程序应以文件形式保存以便核查。?多中心小结?参考文献临床试验总结报告的正文内容临床试验总结报告的正文内容2020/4/2945多中心临床试验的各中心小结表多中心临床试验的各中心小结表 临床试验题目 临床试验批件号 批准日期 药品注册申请人 临床试验机构及专业名称 本中心试验负责人姓名 职务/职称 参加试验人员 （可提供附表）提供姓名、职称、所在科室、研究中分工等信息 伦理委员会名称 伦理委员会批准日期 第一个受试
20、者 入组日期 最后一个受试者 结束随访日期 试验计划入组受试者数 筛选人数 入组（随机化）人数 完成试验人数 未完成试验人数 受试者入选情况一览表 （可提供附表）需提供所有签署知情同意书的受试者编号（或姓名缩写）、知情同意日期、筛选失败原因、入组日期、药物编号、未完成试验者的中止原因与日期。主要数据的来源情况 说明与临床疗效、安全性相关的主要指标的设定依据。说明采集数据的仪器、检测方法、实验室和正常值范围。试验期间盲态保持情况 试验盲态：双盲 单盲 非盲 如果是双盲试验，有无紧急揭盲？无 有 如有，提供紧急揭盲受试者详细情况 严重和重要不良事件发生情况 严重不良事件：无 有 重要不良事件：无 有 如有，提供发生严重和重要不良事件受试者情况及与试验药物的关系判断。临床试验监查情况 委派临床试验监查员单位：申请人 CRO 监查次数：监查质量评价：主要研究者的评论 本中心主要研究者对本项临床试验的质量控制和试验情况作出评论，并对试验结果的真实性作出声明。本中心主要研究者签名：日期：本中心临床试验机构 管理部门审核意见 盖章：日期：分中心小结2020/4/29462020/4/29472020/4/29482020/4/2949?真实、完整地描述事实?科学、准确地分析数据?客观、全面地评价结果遵循的原则遵循的原则2020/4/2950谢谢！谢谢！
