1、医学细胞生物学医学细胞生物学Medical Cell Biology第十一章第十一章 细胞外基质及其与细胞外基质及其与细胞的相互作用细胞的相互作用第一节第一节 细胞外基质的主要组成成分细胞外基质的主要组成成分细胞外基质（细胞外基质（extracellular matrix，ECM）：）：是由细胞分泌到细胞外空间，有分泌蛋白和是由细胞分泌到细胞外空间，有分泌蛋白和多糖构成的精密有序的网络结构。多糖构成的精密有序的网络结构。一、氨基聚糖与蛋白聚糖一、氨基聚糖与蛋白聚糖 氨基聚糖是由重复的二糖单位构成的直链多糖，氨基聚糖是由重复的二糖单位构成的直链多糖，也称黏多糖。也称黏多糖。二糖单位二糖单位氨基己
2、糖：氨基己糖：N-乙酰氨基葡萄糖乙酰氨基葡萄糖 N-乙酰氨基半乳糖乙酰氨基半乳糖糖醛酸：葡萄糖醛酸、糖醛酸：葡萄糖醛酸、艾杜糖醛酸艾杜糖醛酸硫酸皮肤素的二糖重复序列：硫酸皮肤素的二糖重复序列：艾杜糖醛酸艾杜糖醛酸N-乙酰氨基半乳糖乙酰氨基半乳糖 透明质酸是氨基聚糖中结构最简单的一种。透明质酸是氨基聚糖中结构最简单的一种。其二糖单位为其二糖单位为N-乙酰氨基葡萄糖和葡萄糖醛酸。乙酰氨基葡萄糖和葡萄糖醛酸。糖链由糖链由500010 000个二糖单位重复排列构成，不个二糖单位重复排列构成，不发生硫酸化。发生硫酸化。葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸N-乙酰氨基乙酰氨基葡萄糖葡萄糖蛋白聚糖蛋白聚糖 蛋白聚糖是由氨基
3、聚糖（除透明质酸外）与核心蛋白聚糖是由氨基聚糖（除透明质酸外）与核心蛋白共价结合形成的高分子量化合物，是一种含糖量蛋白共价结合形成的高分子量化合物，是一种含糖量极高的糖蛋白。极高的糖蛋白。若干个蛋白聚糖单体通过连接蛋白以非共价键与若干个蛋白聚糖单体通过连接蛋白以非共价键与透明质酸结合形成蛋白聚糖多聚体。透明质酸结合形成蛋白聚糖多聚体。核心蛋白核心蛋白连接蛋白连接蛋白硫酸软骨素硫酸软骨素硫酸角质素硫酸角质素透明质酸透明质酸蛋白聚糖聚合体蛋白聚糖聚合体 软骨中的蛋白软骨中的蛋白聚糖复合体是已知聚糖复合体是已知的最巨大分子之一。的最巨大分子之一。它的氨基聚糖为硫它的氨基聚糖为硫酸软骨素和硫酸角酸软骨
4、素和硫酸角质素。质素。蛋白聚糖的合成和装配蛋白聚糖的合成和装配 蛋白聚糖的核心蛋白肽链在粗面内质网核糖蛋白聚糖的核心蛋白肽链在粗面内质网核糖体上合成，随后进入内质网腔装配上直链多糖。体上合成，随后进入内质网腔装配上直链多糖。在装配时，一个转移的在装配时，一个转移的连接四糖连接四糖首先结合到核心首先结合到核心蛋白的丝氨酸残基上，在丝氨酸所处的肽链部位蛋白的丝氨酸残基上，在丝氨酸所处的肽链部位具有专一的构象，可被识别。然后在糖基转移酶具有专一的构象，可被识别。然后在糖基转移酶的作用下，一个个糖基一次加接上去，形成了氨的作用下，一个个糖基一次加接上去，形成了氨基聚糖糖链。基聚糖糖链。氨基聚糖与蛋白聚
5、糖的功能氨基聚糖与蛋白聚糖的功能1、使组织具有弹性和抗压性、使组织具有弹性和抗压性2、对物质转运有选择渗透性、对物质转运有选择渗透性3、角膜中蛋白聚糖具有透光性、角膜中蛋白聚糖具有透光性4、氨基聚糖有抗凝血作用、氨基聚糖有抗凝血作用5、细胞表面的蛋白聚糖有传递信息作用、细胞表面的蛋白聚糖有传递信息作用6、氨基聚糖和蛋白聚糖与组织老化有关、氨基聚糖和蛋白聚糖与组织老化有关二、胶原与弹性蛋白二、胶原与弹性蛋白 胶原是动物体内胶原是动物体内高度特化的纤维蛋白高度特化的纤维蛋白家族，是人体内含量家族，是人体内含量最丰富的蛋白质。胶最丰富的蛋白质。胶原可由成纤维细胞、原可由成纤维细胞、软骨细胞、成骨细胞
6、软骨细胞、成骨细胞以及某些上皮细胞合以及某些上皮细胞合成并分泌到细胞外。成并分泌到细胞外。胶原的分子结构胶原的分子结构 胶原分子为三股螺旋结构，由胶原分子为三股螺旋结构，由3条条多肽链盘多肽链盘绕而成。肽链中的氨基酸组成规律的绕而成。肽链中的氨基酸组成规律的三肽重复顺序三肽重复顺序(Gly-X-Y)，其中，其中X为为Pro，Y为为Hypro或或Hylys。肽链。肽链卷曲成规律的卷曲成规律的-螺旋结构，而肽链的羟基和糖基化螺旋结构，而肽链的羟基和糖基化使肽链互相交联，形成稳定的使肽链互相交联，形成稳定的3-螺旋结构。螺旋结构。胶原的分子结构胶原的分子结构电镜下的胶原电镜下的胶原胶原的类型胶原的类
7、型 链是胶原的基本亚单位，目前已发现链是胶原的基本亚单位，目前已发现2525种不同种不同的的链，分别由不同基因编码。每型胶原由链，分别由不同基因编码。每型胶原由3 3条相同条相同或不同的或不同的链构成。链构成。型胶原：型胶原：1()22()1型胶原：型胶原：1()3型胶原：型胶原：1()3胶原的合成装配与降解胶原的合成装配与降解 型胶原的装配过程与上述过程不同，其型胶原的装配过程与上述过程不同，其链中不含有三肽重复序列，因此不形成链中不含有三肽重复序列，因此不形成-螺旋结螺旋结构；分泌到细胞基质的前胶原分子的前肽不被切构；分泌到细胞基质的前胶原分子的前肽不被切除；在装配成高级结构时，两个前胶原
8、分子的羧除；在装配成高级结构时，两个前胶原分子的羧基端头对头相接形成二聚体，几个二聚体再相互基端头对头相接形成二聚体，几个二聚体再相互交联成网络，构成基底膜的骨架结构。交联成网络，构成基底膜的骨架结构。成纤维细胞周围的胶原纤维成纤维细胞周围的胶原纤维 胶原的功能胶原的功能1、胶原在不同组织中行使不同的功能、胶原在不同组织中行使不同的功能2、胶原与细胞的增值和分化有关、胶原与细胞的增值和分化有关3、哺乳动物在发育的不同阶段表达不同类型的胶原、哺乳动物在发育的不同阶段表达不同类型的胶原胶原与疾病胶原与疾病 由于胶原的含量、结构、类型或代谢异常而导由于胶原的含量、结构、类型或代谢异常而导致的疾病称为
9、致的疾病称为胶原病胶原病。1、维生素、维生素C缺乏导致坏血病缺乏导致坏血病2、遗传性胶原病、遗传性胶原病 如果编码胶原的基如果编码胶原的基因发生突变，将导致胶因发生突变，将导致胶原病。若影响到胶原纤原病。若影响到胶原纤维的正确装配，皮肤和维的正确装配，皮肤和其它各种结缔组织就会其它各种结缔组织就会因此降低强度而变得非因此降低强度而变得非常的松弛。常的松弛。这是这是1890年拍摄的年拍摄的弹性皮肤人弹性皮肤人的照片，的照片，是由于胶原装配不正确是由于胶原装配不正确引起的遗传综合症。在引起的遗传综合症。在某些个体中，由于胶原某些个体中，由于胶原酶缺陷而引起，因为胶酶缺陷而引起，因为胶原酶缺陷，不能
10、将前胶原酶缺陷，不能将前胶原转变成胶原。原转变成胶原。弹性蛋白弹性蛋白 弹性蛋白是高度疏水的非糖基化纤维蛋白，其肽弹性蛋白是高度疏水的非糖基化纤维蛋白，其肽链富含甘氨酸和脯氨酸，但很少羟基化，不含羟赖氨链富含甘氨酸和脯氨酸，但很少羟基化，不含羟赖氨酸，无糖基化修饰。肽链中不含胶原特有的三肽重复酸，无糖基化修饰。肽链中不含胶原特有的三肽重复序列，故不能形成规则的三股螺旋，而呈无规则的螺序列，故不能形成规则的三股螺旋，而呈无规则的螺旋。旋。马方综合征马方综合征三、细胞外基质中的非胶原性黏合蛋白三、细胞外基质中的非胶原性黏合蛋白 黏合蛋白由多个区域组成，每个区域都含有可黏合蛋白由多个区域组成，每个区
11、域都含有可同其他基质大分子或细胞表面受体专一结合的位点。同其他基质大分子或细胞表面受体专一结合的位点。因此，这类蛋白质分子的共同特点是既可因此，这类蛋白质分子的共同特点是既可与细胞结与细胞结合合，又可以，又可以与细胞外基质中的其他大分子结合与细胞外基质中的其他大分子结合。纤连蛋白和层粘连蛋白纤连蛋白和层粘连蛋白是当前研究的最清楚的是当前研究的最清楚的两种非胶原性黏合蛋白。两种非胶原性黏合蛋白。纤连蛋白纤连蛋白 纤连蛋白是细胞外基质中发现最早的黏合蛋白。纤连蛋白是细胞外基质中发现最早的黏合蛋白。纤连蛋白纤连蛋白血浆纤连蛋白：可溶性的纤连蛋白，主要血浆纤连蛋白：可溶性的纤连蛋白，主要 存在于血浆及
12、各种体液中，存在于血浆及各种体液中，由肝实质细胞分泌产生；由肝实质细胞分泌产生；细胞纤连蛋白：不溶性的纤连蛋白，主要细胞纤连蛋白：不溶性的纤连蛋白，主要 存在于细胞外基质及细胞存在于细胞外基质及细胞 表面，主要由间质细胞分表面，主要由间质细胞分 泌产生。泌产生。纤连蛋白的分子结构纤连蛋白的分子结构 血浆纤连蛋白是由两条相似的肽链形成二聚体，血浆纤连蛋白是由两条相似的肽链形成二聚体，两条肽链在两条肽链在C末端形成二硫键交联，呈末端形成二硫键交联，呈V字结构；细胞字结构；细胞纤连蛋白为由二聚体交联后形成的多聚体。纤连蛋白为由二聚体交联后形成的多聚体。每条肽链每条肽链上有上有57个特个特定功能的球形
13、定功能的球形结构域。结构域。RGD序列：是指纤连蛋白和其他某些细胞外基质中所序列：是指纤连蛋白和其他某些细胞外基质中所 含的可被细胞表面某些整联蛋白所识别的含的可被细胞表面某些整联蛋白所识别的 Arg-Gly-Asp三肽序列。三肽序列。纤连蛋白的膜受体纤连蛋白的膜受体是膜整联蛋白蛋白家族是膜整联蛋白蛋白家族成员之一，在其细胞外成员之一，在其细胞外功能区有与功能区有与RDG序列高序列高亲和性结合的部位。亲和性结合的部位。纤连蛋白的功能纤连蛋白的功能1、介导细胞与细胞外基质间的黏着：黏着斑、介导细胞与细胞外基质间的黏着：黏着斑2、纤连蛋白与细胞迁移、纤连蛋白与细胞迁移3、纤连蛋白在组织创伤修复中的
14、作用、纤连蛋白在组织创伤修复中的作用层粘连蛋白层粘连蛋白 层粘连蛋白是胚胎发育过程中出现最早的细层粘连蛋白是胚胎发育过程中出现最早的细胞外基质成分。胞外基质成分。在成体，它主要存在于上皮下和内皮下紧靠在成体，它主要存在于上皮下和内皮下紧靠细胞基底部，还存在于肌细胞和脂肪细胞周围。细胞基底部，还存在于肌细胞和脂肪细胞周围。层粘连蛋白的分子结构层粘连蛋白的分子结构 层粘连蛋白是由层粘连蛋白是由、三条不同的多肽链三条不同的多肽链组成的异三聚体。三聚体组成的异三聚体。三聚体由一条重链和两条轻链借由一条重链和两条轻链借二硫键交联而成，外形呈二硫键交联而成，外形呈不对称十字形结构，有三不对称十字形结构，有
15、三条短臂和一条长臂。条短臂和一条长臂。在层粘连蛋白分子上有多个与细胞结合的位点，在层粘连蛋白分子上有多个与细胞结合的位点，可以分别与上皮细胞、内皮细胞、某些成纤维细胞、可以分别与上皮细胞、内皮细胞、某些成纤维细胞、神经元、神经鞘细胞以及肿瘤细胞等结合。神经元、神经鞘细胞以及肿瘤细胞等结合。层粘连蛋白的功能层粘连蛋白的功能1、层粘连蛋白是基底膜的主要组分；、层粘连蛋白是基底膜的主要组分；2、介导细胞与基底膜的黏附、介导细胞与基底膜的黏附RGD序列；序列；3、在早期胚胎中对于保持细胞间的黏附、细胞、在早期胚胎中对于保持细胞间的黏附、细胞 的极性及细胞的分化具有重要作用；的极性及细胞的分化具有重要作
16、用；4、有助于神经元在体外的存活。、有助于神经元在体外的存活。第二节第二节 细胞外基质的特化结构细胞外基质的特化结构基底膜基底膜一、基底膜的分布一、基底膜的分布 基底膜是细胞外基质特化而成的一种柔软、坚基底膜是细胞外基质特化而成的一种柔软、坚韧的网膜结构，一般厚韧的网膜结构，一般厚40120nm。基底膜位于上皮。基底膜位于上皮细胞和内皮细胞的基底部，或包绕在肌细胞、脂肪细胞和内皮细胞的基底部，或包绕在肌细胞、脂肪细胞、雪旺氏细胞周围，将细胞与结缔组织隔离。细胞、雪旺氏细胞周围，将细胞与结缔组织隔离。二、基底膜的组成成分二、基底膜的组成成分型胶原型胶原层粘连蛋白层粘连蛋白内联蛋白内联蛋白渗滤素渗
17、滤素三、基底膜的生物学功能三、基底膜的生物学功能1、基底膜是一层结构膜；、基底膜是一层结构膜；2、基底膜在上皮细胞与结缔组织之间起结构连接作用；、基底膜在上皮细胞与结缔组织之间起结构连接作用；3、基底膜构成细胞的选择性通过屏障；、基底膜构成细胞的选择性通过屏障；4、基底膜与细胞的许多生命活动现象关系密切。、基底膜与细胞的许多生命活动现象关系密切。第三节第三节 细胞外基质与细胞间的相互作用细胞外基质与细胞间的相互作用 机体的组织是由细胞与细胞外基质共同构成的，机体的组织是由细胞与细胞外基质共同构成的，两者之间有着十分密切的关系。一方面细胞通过控制两者之间有着十分密切的关系。一方面细胞通过控制基质
18、成分的合成和降解决定细胞外基质的组成，另一基质成分的合成和降解决定细胞外基质的组成，另一方面细胞外基质对细胞的各种生命活动有着重要的影方面细胞外基质对细胞的各种生命活动有着重要的影响。两者相互依存，相互影响，共同决定着组织的结响。两者相互依存，相互影响，共同决定着组织的结构与功能。构与功能。一、细胞外基质对细胞生物学行为的影响一、细胞外基质对细胞生物学行为的影响1、细胞外基质影响细胞的形态结构、细胞外基质影响细胞的形态结构 不同细胞具有不同的不同细胞具有不同的ECM，介导的细胞骨架，介导的细胞骨架 组装的状况不同，表现出不同的形状。组装的状况不同，表现出不同的形状。2、细胞外基质影响细胞的生存
19、与死亡、细胞外基质影响细胞的生存与死亡 如上皮细胞和内皮细胞脱离如上皮细胞和内皮细胞脱离ECM则发生则发生凋亡凋亡，称失巢凋亡。称失巢凋亡。3、细胞外基质影响细胞的增殖和分化、细胞外基质影响细胞的增殖和分化 定着依赖性生长定着依赖性生长(anchorage dependent growth)，如成肌细胞在纤粘连蛋白上增殖并保持未分化的如成肌细胞在纤粘连蛋白上增殖并保持未分化的 表型；而在层粘连蛋白上则停止增殖，进行分化，表型；而在层粘连蛋白上则停止增殖，进行分化，融合为肌管。融合为肌管。4、细胞外基质影响细胞的迁移、细胞外基质影响细胞的迁移 细胞的迁移依赖于细胞的粘附与细胞骨架的细胞的迁移依赖
20、于细胞的粘附与细胞骨架的 组装。组装。二、细胞对细胞外基质的影响二、细胞对细胞外基质的影响1 1、细胞外基质由其所在的组织细胞分泌细胞外基质由其所在的组织细胞分泌 同一个体不同组织，在不同的发育阶段，所产同一个体不同组织，在不同的发育阶段，所产生的细胞外基质有所不同。如胚胎结缔组织的细胞生的细胞外基质有所不同。如胚胎结缔组织的细胞外基质主要产生外基质主要产生型胶原、透明质酸和弹性蛋白；型胶原、透明质酸和弹性蛋白；而成年结缔组织中成纤维细胞产生的细胞外基质以而成年结缔组织中成纤维细胞产生的细胞外基质以型胶原、纤连蛋白等为主要成分。型胶原、纤连蛋白等为主要成分。2 2、细胞外基质成分的降解是在细胞
21、的控制下进行的细胞外基质成分的降解是在细胞的控制下进行的 细胞外基质成分的降解是由细胞分泌的蛋白水解细胞外基质成分的降解是由细胞分泌的蛋白水解酶催化的。细胞外基质成分在细胞分泌的基质金属蛋酶催化的。细胞外基质成分在细胞分泌的基质金属蛋白酶和丝氨酸蛋白酶家族联合作用下被降解；细胞还白酶和丝氨酸蛋白酶家族联合作用下被降解；细胞还可分泌基质金属蛋白酶和丝氨酸蛋白酶的抑制剂控制可分泌基质金属蛋白酶和丝氨酸蛋白酶的抑制剂控制蛋白酶的作用程度和范围。蛋白酶的作用程度和范围。本章知识重点：本章知识重点：1、细胞外基质的主要组成成分、细胞外基质的主要组成成分2、氨基聚糖和蛋白聚糖的分子结构和功能、氨基聚糖和蛋白聚糖的分子结构和功能3、胶原的分子结构、类型、合成装配及其功能、胶原的分子结构、类型、合成装配及其功能4、纤连蛋白的存在形式及其特点、纤连蛋白的存在形式及其特点5、纤连蛋白的分子结构及其功能、纤连蛋白的分子结构及其功能6、什么是、什么是RGD序列序列7、层粘连蛋白的结构、层粘连蛋白的结构8、基底膜的组成、基底膜的组成
