1、高血压药物治疗相关蛋白遗高血压药物治疗相关蛋白遗传多态性与个体化用药传多态性与个体化用药Pharmacogenomics and selection of antihypertensive drugs中南大学临床药理研究所一、背一、背 景景&高血压药物治疗中一个普遍的问题是药物的疗效及不良反应不稳定，存在明显个体差异;&受体阻断药和血管紧张素转换酶抑制药在治疗高血压病时分别有15-35%和10-30%的病人无明显疗效；&在剂量需求上，有效治疗剂量范围很大，如美托洛尔12.5-200mg，卡托普利6.25-25mg，维拉帕米80-480mg。Materson等人在一个大型随即双盲试验中，对129
2、6名DBP在95105mmHg的男性高血压患者单药降压疗效观察发现，DBP控制在90mmHg以下的患者比例均未超过60%Materson BJ,Reda DJ,Cushman,et al.Single-drug therapy for hypertension in men:A comparison of six antihypertensive agents with placebo.The Department of Veterans Affairs Cooperative-Study Group or Antihypertension Agents.N Engl J Med,1993,3
3、28(13):91421每种药物的疗效在不同群体中也不稳定每种药物的疗效在不同群体中也不稳定Hui KK等发现，亚裔比美国白人对降压药（钙拮抗剂、ACEI）更容易发生药物不良反应，治疗过程中减少药量更普遍%Rx +=Rx +=?Rx +=遗传因遗传因素素年龄年龄 性别性别 吸烟吸烟 饮酒饮酒妊娠妊娠药物药物肝脏功能肝脏功能肾脏功能肾脏功能&早在上个世纪50年代，Motulsky就提出遗传因素是导致这种差异的重要原因 Motulsky A.Drug reactions enzymes,and biochemical genetics.J Am Med.所有个体生下来就彼此不一样所有个体生下来就彼
4、此不一样 一个人的基因组有一个人的基因组有v34万基因v27.1亿 bpv142万单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism,SNP）v1.91kb/SNP 人类基因变异人类基因变异v插入或缺失v短串连片段重复v单核苷酸多态性相关大量研究证实，不同药物反应相关蛋白基相关大量研究证实，不同药物反应相关蛋白基因型导致抗高血压药物的不同疗效因型导致抗高血压药物的不同疗效相同的药物在某些人群中容易降解失效，相同的药物在某些人群中容易降解失效，疗效差，副作用也少；而在另一些人群中疗效差，副作用也少；而在另一些人群中的疗效较好，但不良反应也较多的疗效较好，但不良反应也较多
5、抗高血压药物分类 利尿药利尿药 Beta受体阻滞受体阻滞 钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂(加钙通道变异加钙通道变异)血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素转换酶抑制剂 血管紧张素血管紧张素II受体阻滞剂受体阻滞剂药物代谢酶基因多态性药 物wt/wtwt/mm/mwt/wt wt/mm/mwt/wt wt/mm/mwt/wtwt/mm/m疗效与毒副作用药物作用靶蛋白基因多态性1、利尿剂、利尿剂Turner等发现等发现G蛋白蛋白3的的C825T多态性是双氢克脲噻降低舒张压多态性是双氢克脲噻降低舒张压和收缩压的有效预测因子：携带和收缩压的有效预测因子：携带TC和和TT基因型者治疗后收缩压基因型者治疗后收缩压和舒
6、张压降低明显高于和舒张压降低明显高于CC基因型者。基因型者。(Turner ST,Schwartz GL,Chapman AB,et al.Hypertension.2001,37(2 Part 2):739-43.)Cusi等人观察发现，在使用利尿剂治疗两个月后，-内收蛋白基因有Trp460突变（Gly/Trp)的患者的平均动脉压比野生型Gly/Gly者明显下降。(Cusi D,Barlassina C,Azzani T,et al.Lancet,1997,349(9062):1353-7.)Rau 等报道，等报道，-受体阻滞剂美托洛尔的代谢与受体阻滞剂美托洛尔的代谢与CYP2D6基因多态性
7、明显相基因多态性明显相关，低代谢型血药浓度可数倍于高代谢型者关，低代谢型血药浓度可数倍于高代谢型者体重剂量标准化后的体重剂量标准化后的美托洛尔血药浓度美托洛尔血药浓度每个基因组每个基因组0 0*等位基因数等位基因数基因型基因型（Rau T,Heide R,Bergmann K,et al.Effect of the CYP2D6 genotype on metoprolol metabolism persists during long-term treatment.Pharmacogenetics.2002，12(6):465-72.）2、-受体阻滞剂受体阻滞剂 pWuttke等人通过人群调
8、查发现，CYP2D6发生基因突变，在相同剂量条件下，其所介导代谢的-受体阻断药美托洛尔在突变型纯合子中的血药浓度比野生型纯合子高高2-32-3倍。p在突变型纯合子中发生严重不良反应的危险性比野生型要高高5.25.2倍。根根 据据 CYP2D6 基基 因因 型型 调调 整整 剂剂 量量Ser49 GlyGly389 ArgBeta1肾上腺素受体遗传多态性肾上腺素受体遗传多态性Arg389Gly389异丙肾上腺素对数浓度异丙肾上腺素对数浓度腺苷酸环化酶活性腺苷酸环化酶活性(pmol/min/mg)不同基因型受试者心率反应与不同基因型受试者心率反应与 1 1受体受体389389多态性相关多态性相关
9、P 0.001051015202530354045020406080100Plasma metoprolol(ng/mL)Reduction in exercise HR(b.p.m.)P=0.027 389R/R 399G/GHeart rate responses to varying dosages of metoprolol in the subjects with different 1-adrenergic receptor genotypes Reduction in BP0246810121416020406080100Plasma metoprolol(ng/mL)Reduc
10、tion in SBP(mmHg)P=0.013Reduction in DBP(mmHg)02468101214020406080100P=0.172Plasma metoprolol(ng/mL)Heart rate responses to varying dosages of metoprolol in the subjects with different 1-adrenergic receptor genotypes Blood pressure response to metoprolol monotherapy in hypertension patients stratifi
11、ed according 1-adrenergic receptor Gly389Arg genotypes.Blood pressure response to metoprolol monotherapy in hypertension patients stratified according 1-adrenergic receptor Ser49Gly genotypes.Blood pressure response to metoprolol monotherapy in hypertension patients stratified according 1-adrenergic
12、 receptor diplotypes.血管紧张素血管紧张素II I型受体（型受体（AGT1R）介导介导AngII的主要作用：的主要作用：p 血管收缩血管收缩p 加压作用加压作用p 近曲小管钠转运近曲小管钠转运p 醛固酮分泌醛固酮分泌3、ACEI类类血管紧张素血管紧张素 I 受体（受体（AGT1R）p A1166 C突变突变p 三种基因型：三种基因型：AA，AC，CCp 与与AGT1R拮抗剂降压作用相关拮抗剂降压作用相关Contraction(%KCL)Angiotensin II(Log mol/L)1165CCAA+ACAGT1R A1166C Is Associated With an
13、 Increased Response to Angiotensin II in Human Arteries(Hypertension.2000;35:717.)p A1166 C突变与突变与AGT1R拮抗剂拮抗剂（Losartan）和和AngII的的体液性和体液性和肾性血液动力学效应有关；肾性血液动力学效应有关；p C等位基因与肾内和外周等位基因与肾内和外周AngII活性活性增强相关。增强相关。氯沙坦氯沙坦(Losartan)的降压作用与的降压作用与AGT1R多态性多态性*p0.05 vs 用药前；用药前；+P0.05 vs AA*+MAP,mmHgAC/CCAA肾小球滤过率（肾小球滤过率
14、（ml/min/1.73m2）113 4 105 3*肾血浆流量（肾血浆流量（ml/min/1.73m2）6 42 26 535 28*肾血流量（肾血流量（ml/min/1.73m2）1103 37 924 39*滤过分数滤过分数 0.20 0.01 0.17 0.01*肾血管阻力（肾血管阻力（mmHg/L/min）78 3 90 5*尿钠排泄（尿钠排泄（mmol/min）383 1 346 44 AA AC/CC (n=30)(n=36)基基 因因 型型生生 理理 参参 数数*p0.05;*p0.01自：自：Miller JA,et al:Kidney International.1999;
15、56:2173-2180AGT1R A1166C基因型对肾血液动力学基因型对肾血液动力学0.00.10.20.30.4AACCAC*P 0.05nmol/L*Baseline plasma aldosterone Is relation to AT1R A1166C genotype(Hypertension.2000;36:411.)02575100150AACCACng/L12550*P 0.05Baseline plasma ANP Is relation to AT1R A1166C genotype(Hypertension.2000;36:411.)血管紧张素转化酶抑制剂由CYP2
16、C9代谢,其基因多态性与该类药物的药代动力学和药效学均有影响（内容需补充）4、钙拮抗剂、钙拮抗剂 钙拮抗剂尚无特异相关的基因多态性 但已有较多研究证实，有些基因多态性，如ACE基因，一氧化氮合成酶（eNOS）基因Glu298Asp变异以及AT1R基因A1166C多态性均与多数降压药疗效相关 药物基因组学从基因水平给出了基因的药物基因组学从基因水平给出了基因的多态性与药物效应的关系，基因的多态性多态性与药物效应的关系，基因的多态性与药物效应的差异具有相关性；与药物效应的差异具有相关性；虽然药物基因组学并不能改善药物的效虽然药物基因组学并不能改善药物的效应，但这种关系能辅助临床人员在预测某应，但这
17、种关系能辅助临床人员在预测某一特定药物时，患者属何种反应人群，使一特定药物时，患者属何种反应人群，使医生为患者选择疗效最佳的剂量成为可能。医生为患者选择疗效最佳的剂量成为可能。明明 天天基因护照基因护照genetic passport外源性物质接触外源性物质接触诊断诊断预防预防监视监视选择药物和剂量选择药物和剂量治疗治疗基因型导向预防和基因型导向预防和“量体裁衣治疗量体裁衣治疗”今今 天天诊断诊断治疗治疗监视监视基因分型基因分型诊断导向治疗诊断导向治疗选择药物和剂量选择药物和剂量The Wall Street Journal,The Wall Street Journal,Friday,Apr
18、il 16,1999Friday,April 16,1999采用基因芯片等技术检采用基因芯片等技术检测个体基因型，根据个测个体基因型，根据个体基因型实施基因导向体基因型实施基因导向性个体化治疗性个体化治疗Gene directed individualized therapy药 物 代 谢药 物 代 谢酶酶变异基因型变异基因型代谢或活化的药物代谢或活化的药物活性变化活性变化用药建议用药建议CYP2C9CYP2C9*3洛沙坦洛沙坦losartan依贝沙坦依贝沙坦irbesartan活性下降活性下降突 变 基 因 纯 合 子突 变 基 因 纯 合 子（CYP2C9*3/*3）个个体，代谢两药生成体
19、，代谢两药生成的活性产物减少，的活性产物减少，疗效下降，应适当疗效下降，应适当增加剂量增加剂量CYP2C19CYP2C19*2CYP2C19*3普萘洛尔普萘洛尔（propranolol）无活性无活性突 变 基 因 纯 合 子突 变 基 因 纯 合 子（CYP2C19*2/*2,CYP2C19*3/*3）或或杂合子个体，普奈杂合子个体，普奈洛尔血药浓度升高，洛尔血药浓度升高，毒副反应增加，应毒副反应增加，应减少剂量减少剂量根据基因变异高血压用药调整意见参考表根据基因变异高血压用药调整意见参考表 药物代谢药物代谢酶酶变 异 基 因变 异 基 因型型代谢或活化的药代谢或活化的药物物活性变化活性变化用
20、药建议用药建议CYP2D6CYP2D6*10美多洛尔美多洛尔异喹胍异喹胍吲哚拉明吲哚拉明乌拉地尔乌拉地尔丁呋洛尔丁呋洛尔噻吗洛尔噻吗洛尔布非洛尔布非洛尔吲哚洛尔普奈洛尔吲哚洛尔普奈洛尔卡维地洛卡维地洛波吲洛尔波吲洛尔活性下降活性下降突变基因纯合子突变基因纯合子（CYP2D6*10/*10）和杂合子和杂合子（CYP2D6*1/*10）个体，代谢药物个体，代谢药物能力下降，药物能力下降，药物血药浓度升高，血药浓度升高，毒副反应增加，毒副反应增加，应减少剂量。尤应减少剂量。尤其是突变基因纯其是突变基因纯合子个体。合子个体。根据基因变异高血压用药调整意见参考表根据基因变异高血压用药调整意见参考表 药
21、物 代 谢药 物 代 谢酶酶变异基因型变异基因型代谢或活化的药物代谢或活化的药物活性变化活性变化用药建议用药建议血 管 紧 张血 管 紧 张素素 型 受型 受体（体（AT1R）A1166C 洛沙坦洛沙坦依贝沙坦依贝沙坦对血管紧张对血管紧张素素紧张性紧张性增加增加1166位为位为AC/CC的的个体受体对血管紧个体受体对血管紧张素张素紧张性增加，紧张性增加，且个体肾小球滤过且个体肾小球滤过率下降。故洛沙坦率下降。故洛沙坦应用小剂量应用小剂量1受体受体Ser49Gly（A145G）Gly389Arg(G1165C)美托洛尔美托洛尔Arg389的变的变异使异使1受体受体反 应 性 增反 应 性 增高高,Gly49的的变异影响变异影响1受体调节受体调节.49GG/389GG 的个的个体，其体，其1受体反应受体反应性下降，避免使用性下降，避免使用1受体阻断剂药物，受体阻断剂药物，应改用其它药物。应改用其它药物。在在ADR1(49AA/389CC)个体，其个体，其1受体受体反应性增高，美托反应性增高，美托洛尔应减少剂量。洛尔应减少剂量。患某种疾病的人群药效相关基因检测有效者无效者 改用其它治疗产生毒性的可能性低毒性相关基因检测易发生毒性 降低剂量或改用它药Thank-youThank-you for you attentionfor you attention
