1、医 学 遗 传 学第八章 群体遗传学 本章节重点基因频率和基因型频率及计算遗传平衡定律影响群体遗传平衡的因素 突变、选择、遗传漂变、迁移近婚系数的计算群体：指一个物种生活在某一地区内的、能相互杂交的个体群，也称为孟德尔式群体(Mendelian population)。第一节 群体中的遗传平衡基因库(gene pool)：一个群体所具有的全部遗传信息。一、基因频率和基因型频率基因频率(gene frequency)：指群体中某一基因在其所有等位基因数量中所占的比例。基因型频率(genotype frequency)：指群体中某一基因型个体占群体总体基因型数的比例。任何基因座位上全部基因频率的总
2、和等于 1。任何群体各个基因型频率的总和等于 1。二、基因频率和基因型频率的计算对于共显性和不完全显性性状(以1对等位基因为例)有一对等位基因 A 和 ap q 1 基因 A 的频率为 p 基因 a 的频率为 qD H R 1 基因型 AA 的频率为 D基因型 Aa 的频率为 H 基因型 aa 的频率为 Rp D 1/2Hq R 1/2H MN血型定位于4q28-q31。有人在一个地区调查747人M血型 基因型为MM 223人 占31.2%N血型 基因型为NN 129人 占17.3%MN血型 基因型为MN 485人 占51.5%设M的基因频率为p，N的基因频率为q，pq=1 P=MM十1/2
3、MN=0.312+0.515/2=0.57 q=NN+1/2MN=0.173+0.515/2=0.43 例如三、Hardy-Weinberg 定律遗传平衡定律 (law of genetic equilibrium)（一）、Hardy-Weinberg 定律的内容遗传平衡定律(law of genetic equilibrium)一定条件下：1.群体很大2.随机婚配3.没有突变4.没有选择5.没有大规模迁移 群体中的基因频率和基因型频率在世代传递中保持不变。如果一个群体达到了这种状态，就是一个遗传平衡的群体。（二）、Hardy-Weinberg 定律的内涵据数学原理：(p q)2=(p q)(
4、p q)p2 2pq q2 1 即 AA：Aa：aa=p2：2pq：q2 -为遗传平衡群体（三）、Hardy-Weinberg 定律的应用判断一个群体是否为平衡群体 一个群体 100人，AA 60人，Aa 20人，aa 20人。这是一个遗传平衡群体吗？假定AP，aq，pq=l （pq）21二项式展开，P22pqq2=l P2AA ，q2aa ，2pqAa（三）、Hardy-Weinberg 定律的应用基 因 型 数 量 频 率 AA 60 0.60 Aa 20 0.20 aa 20 0.20 总计 100 1.0 先计算基因型频率：AA 0.6 Aa 0.2 aa 0.2判断一个群体是否为平衡
5、群体再计算基因频率:Ap=0.600.20/2=0.70 aq=0.20+0.20/2=0.30 如果是遗传平衡的群体，它应当符合：p2+2pq+q2=1，p2=0.49 2pq=0.42 q2=0.09 即 0.49+0.42+0.09=1上述群体基因型频率 p2:0.6、2pq:0.2、q2:0.2 故群体是一个遗传不平衡的群体 F1 F1代基因型代基因型AAAA：AaAa：aaaa的比例变化的比例变化 精子精子 A A（0.700.70）a(0.30)a(0.30)卵子卵子A(0.70A(0.70）AA(0.49)Aa(0.21)AA(0.49)Aa(0.21)a(0.30)Aa(0.2
6、1)aa(0.09)a(0.30)Aa(0.21)aa(0.09)即即AAAA（p p1 1）2 2=0.49=0.49，Aa(2pAa(2p1 1q q1 1)=0.42)=0.42，aa(qaa(q1 1)2 2=0.09=0.09 达到了遗传平衡状态达到了遗传平衡状态 再次随机交配 F2 F2基因型基因型AAAA：AaAa：aaaa的比例变化的比例变化 F2 F2 精子精子 A A（0.700.70）a(0.30)a(0.30)卵子卵子A(0.70A(0.70）AA(0.49)Aa(0.21)AA(0.49)Aa(0.21)a(0.30)Aa(0.21)aa(0.09)a(0.30)Aa
7、(0.21)aa(0.09)即即AAAA（p p2 2）2 2=0.49=0.49，Aa(2pAa(2p2 2q q2 2)=0.42)=0.42，aa(qaa(q2 2)2 2=0.09 =0.09 因此，一个遗传不平衡的群体，只要是进行随机交配，一代以后即可达到遗传平衡。Hardy-Weinberg 定律数学表达式的内涵据数学原理：(p q)2=(p q)(p q)p2 2pq q2 1 即 AA：Aa：aa=p2：2pq：q2 -为遗传平衡群体基因频率的计算隐性表型频率(发病率)隐性致病基因型频率 A 基因频率p 1 q Aa=2pq=2q(1 q)=2q 2q2 2q1、常染色体隐性遗
8、传病(AR)（三）、Hardy-Weinberg 定律的应用=（三）、Hardy-Weinberg 定律的应用 AR:一个群体中白化病的发病率为1/40000，求致病基因频率；携带者频率？按遗传平衡定律计算：aa=q2=1/40000a=q=1/40000=1/200 A=p=1-q=1-0.005=0.995 1Aa=2pq=211/2001/100 在这个群体中：致病基因a的频率为1/200，携带者的频率约为1/100。（三）、Hardy-Weinberg 定律的应用基因2、常染色体显性遗传病(AD)A 基因频率p 1 q D H p2 2pq H 2pq=2p（1-p）=2p-p2 2p
9、 p 1/2H3、X连锁基因性性 别别基因型基因型基因型频率基因型频率女女 性性XAXAp2XAXa2pqXaXaq2男男 性性XAYpXaYq1.男性表型频率男性相应的基因型频率男性群体基因频率2.女性纯合体的频率为男性相应表型频率的平方3.XD中，男女发病比例为 p/(p2 2pq)1/24.XR中，男女发病比例为 q/q2 1/q（三）、Hardy-Weinberg 定律的应用XR：等位基因位于X染色体上，男性只有一条X染色体 男性的发病率=致病基因频率 女性的发病率=(致病基因频率)2 红绿色盲在男性中占7%致病基因频率q=0.07,女性红绿色盲发病率预期应为q2=(0.07)2=0.
10、0049，这与实际观察到的数值0.5%是很相近的，女性携带者频率2pq=2(1-q)q=2q-2q2=2q=20.07=0.14（三）、Hardy-Weinberg 定律的应用第二节 影响群体遗传平衡的因素突变选择随机遗传漂变隔离迁移近亲婚配一、突 变（一）定义：突变率(mutation rate)：每个基因都有一定的突变率，用每一世代中每一百万个基因中发生基因发生突变的次数来表示。即 n106/基因/代二、选 择（一）定义：选择(selection)：指由于基因型的差别而导致个 体生存能力和生育能力的差别。常用适合度和选择系数来表示。适合度(fitness)：是指一定环境条件下，某种基因型个
11、体能生存并能将他的基因传给后代的能力。用表示。一般用相对生育率(relative fertility)来衡量。选择系数：选择的作用常用选择系数(selection coefficient，S)来表示。S 代表在选择作用下，降低的适合度，S 1 f 例如，根据在丹麦的一项调查发现：108名软骨发育不全性侏儒生育了27个孩子，这些侏儒的457个正常同胞共生育了582个孩子。如以正常人的生育率为1，侏儒患者的相对生育率（f）则为：f=27/108 582/457=0.20 例如，软骨发育不全性侏儒的选择系数 S=1-f=1-0.20=0.80（二）、选择与突变间的平衡选择和突变对群体遗传结构的作用方
12、向正好相反在一个遗传平衡的群体中，选择压力和突变压力基本上维持着平衡。选择压力(selection pressure)：淘汰有害基因突变压力(mutation pressure)：补充有害基因（三）、选择压力的变化对遗传平衡的影响1、选择压力的增强由于选择压力加强，患者的 f0，S1。群体中致病基因的频率在一代中即可降低为0，下一代的致病基因频率靠新的基因突变来维持，致病基因(A)的频率迅速降低。AD：由于选择压力加强，患者的 f0，S1。由于群体中的致病基因大多存在于杂合子中，可持续向后代传递，隐性致病基因频率降低的速度可按下列公式计算：n 1/qn 1/qAR：白化病，其致病基因a在群体中
13、的频率为0.01，在选择压力增强时，使该病患者(aa)不能生育，需经过多少世代才能使其基因频率降低为0.005呢？q=0.01=1/100，代入公式：n=1/qn-1/q=1/(1/200)-1/(1/100)n=200-100=100代。如果每世代以25年计算，则要经过2500年才能使基因频率降低一半。因此，选择压力的改变对隐性基因频率的变化是很缓慢的。（三）、选择压力的变化对遗传平衡的影响2、选择压力的放松由于选择压力放松，患者的 f1，S0。群体中致病基因的频率在一代后就增加一倍，致病基因频率每个世代都按基因突变率的数值增加。AD：由于选择压力加强，患者的 f1，S0。隐性致病基因频率的
14、上升按下列公式计算：n (qn q)/uAR：放松选择压力 f=1;s=0 若A是致死的，其发病率完全由突变v来维持 若患者被治愈就和正常人一样结婚生育，即 f=1;s=0，经过一代后发病率将增加1倍，而后代各代中将以同样数量增加。当然，该病病例也将逐渐增加，人们从遗传型视网膜母细胞瘤就已看到这种变化趋势。在f=1;s=0情况下，致病基因频率缓慢上升。致病基因频率增加的数量=nu例如，苯酮尿症的发病率约为110000，经多少代致病基因频率将会增高为？q=1/100，u=5010-6代，（1/0 1/100）/5010-6代=200代致病基因频率要经达200代才能增加1倍，这时的发病率比原来增高
15、4倍，这种变化要经200代即5000年后才能达到，所以上升是很缓慢的。AR病:3、选择与群体中的平衡多态 平衡多态性（balanced polymorphism）:在一个群体中，只要等位基因存在，就会有两种或更多的基因型，其中最低的基因频率也比突变所维持的高，各基因型达到了遗传平衡，这种情况称为平衡多态性。最低的基因频率 0.01 人类许多基因座位都存在着多态性，最稳定的多态性是突变基因由于有选择优势而形成。例如：镰形细胞贫血症:在非洲黑人中Hbs(q)0.1 Hbs(q)0.2 ;HbA(p)0.8 HbsHbs可高达4一般死亡 HbAHbs可高达32%，这是因为杂合子的血蛋白结构的有抗疟性
16、，其适合度=1.26。HbAHbA疟疾死亡 在恶性疟疾流行时，杂合子具有选择优势。杂合子的这种选择优势补偿了纯合患者死亡所失去的隐性基因（HbsHbs），因而维持了群体中的平衡多态性。三、随机遗传漂变随机遗传漂变(random genetic drift)：在一个小的群体中，由于所生育的子女数目少，导致的等位基因频率产生相当大的随机波动的现象。AAAAAAAaAAAaAAaaAaAaAaAAaaAAAaAAAaAaAaAaAaAaAaaaaaAaaaAaAaaaaaaa孤岛模型：假设有一对等位基因A和a，频率各为0.5AA Aa Aa aaAA AaAaaa随机遗传漂变0 10 20 30 4
17、0 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 1501.00.90.80.70.60.50.40.30.20.1世世 代代 数数25人人基因基因 A 的频率的频率2500人人250人人随机遗传漂变这种遗传漂变导致某些等位基因的消失，另一些等位基因的固定，从而改变了群体的遗传结构。四、隔 离由于自然条件或宗教、民族风俗习惯等因素所形成的隔离(isolation)，使该群体与其他人群无基因交流，可以使纯合子的比例增加，产生类似于近亲婚配的遗传效应。建立者效应(founder effect)：在一些隔离群体中，基因频率是由少数几个始祖的某一突变基因在小的隔离群体近亲繁殖的
18、结果。例如，太平洋的东卡罗林群岛中的Pingelap岛18世纪末，台风，30人1600人，其中5%的人全色盲（bb）遗传平衡定律估计，该群体中:bb=q2=0.05=q=0.22Bb=2pq=0.34然而，在这30个建立者中，最初可能只有一个人是Bb原始小群体中，q1=1/60=0.014经过若干代的隔离繁育q1=0.014 qn=0.22 小的隔离群体的遗传结构不断变化，随机遗传漂变可能起了重要的作用。五、迁 移迁移(migration)：指具有某一基因频率群体的部分个体因某种原因迁入与其基因频率不同的另一群体中，并杂交定居，从而改变迁入群体的基因频率，这种影响也称迁移压力(migratio
19、n pressure)。基因流：迁移压力的增强可使某些基因从一个群体有效地散布到另一个群体中，称为基因流(gene flow)。PTC欧洲和西亚白人:tt36%t0.6宁夏回族：tt20%t0.45中国汉人：tt9%t0.3六、近亲婚配一、近婚系数 亲缘系数：由于继承的关系，亲属间具有相同基因的可能性。近婚系数（inbreeding coefficient）：是指近亲婚配 的一对夫妻可能从共同祖先得到同一基因，有可能把同一基因传给他们的子女，子女得 到这样一对来源相同且纯合的概率为近婚系数。A1A1A2A2A3A3 A4A4P 1 2 B 1 2 A1A2 A3A4S同胞兄妹同胞兄妹A1 A1
20、A1从P1B1 S (1/2)2A1从P1 B2 S (1/2)2 A1从从P1B1B2S (1/2)4同理A2A2(1/2)4A3 A3A3从P2B1 S (1/2)2 A3从P2 B2 S (1/2)2 A3从从P2B1B2S (1/2)4同理A4A4(1/2)4F=4(1/2)4=1/4 4:表示基因数目 4：表示路经数1234兄妹婚配(一级亲属)A1A2A3A4A1A1A2A2A3A3A4A4一级亲属的近婚系数：F 4(1/2)4=1/4 舅甥女婚配(二级亲属)A1A1A2A2A3A3A4A4二级亲属的近婚系数：F 4(1/2)=1/8半同胞婚配A1A2A3A4A1A1A2A2A5A6
21、半同胞的近婚系数：F(1/2)4=1/8近亲婚配X 连锁的基因女性有两条X染色体，可形成纯合子；男性只有一条X染色体，是个半合子。所以，只需计算女性的近婚系数F。由于交叉遗传：男性的X连锁基因一定传给女儿，传递概率为 1男性的X连锁基因不会传给儿子，传递概率为 0姨表兄妹婚配(三级亲属)X1YX2X3X1X1X2X2X3X3S姨表兄妹的近婚系数：F(1/2)(1/2)=3/16舅表兄妹婚配(三级亲属)SX1YX2X3X2X2X3X3舅表兄妹的近婚系数：F (1/2)1/8姑表兄妹婚配(三级亲属)SX1YX2X3姑表兄妹的近婚系数F为 0堂表兄妹婚配(三级亲属)SX1YX2X3堂表兄妹的近婚系数
22、F为 0第四节 遗传负荷遗传负荷：指在一个群体中，由于致死基因(lethal gene)或有害基因的存在而使该群体适合度降低的现象。第四节 遗传负荷一、环境污染对遗传负荷的影响1.电离辐射2.化学诱变剂 农业接触 除草剂、杀虫剂等 工业接触 苯、石棉、甲醛等 食品 亚硝酸盐等 食品添加剂 糖精等 食品污染 黄曲霉素B1等 药品 丝裂霉素C、苯巴比妥等 化妆品 2,4二氨基苯甲醚硫酸盐(染发剂)吸烟 苯并芘第四节 遗传负荷二、遗传负荷的估计 已知各种AR的发病率约为1/10,0001/100,000，携带者频率为1/501/500，MIM已记录约1,500种AR。每个人携带的有害基因数目大约为：1/50 1,500 1/500 1,5003 30
