1、1234ALTALT减少死亡减少死亡或肝移植或肝移植Keeffe E,et al.Clin Gastroenterol Hepatol.2019;6:1315-41.5治疗药物及相关重要研究的时间1992IFN 被批准CHB 治疗12019LVD2REVEAL揭示病毒载量与肝硬化/肝细胞性肝癌的关系7,8*核准上市的首年 1.Zoulim F,et al.J Hepatol 2019;48(Suppl.1):S2S19.2.GSK.Zeffix(lamivudine)EU SPC.Feb 2019.3.Gilead.Hepsera(adefovir)EU SPC.2019.4.Liaw YF,
2、et al.N Engl J Med 2019;351:15211531.5 Roche.Pegasys(pegylated interferon alfa-2a)EU SPC.Jun 2019.6.BMS.Baraclude(entecavir)SPC.Jan 2019.7.Chen CJ,et al.JAMA 2019;295:6573.8.Iloeje U,et al.Gastroenterology 2019;130:678686.9.Novartis.Sebivo(telbivudine)EU SPC.Feb 2019.10.Gilead.Viread(tenofovir)EU SP
3、C.Feb 2019.2019201920192019PegIFN5ADV3ETV6LdT9TDF1020192019Liaw,et al.:抗病毒疗法能减缓慢性乙型肝炎的病情进展46 亚太共识更新亚太共识更新 HBV治疗策略更新治疗策略更新将治疗阈值设于将治疗阈值设于HBVDNA20,000 IU/ml1 NIH专题研讨会专题研讨会 AASLD AASLD更新更新修改后的正常修改后的正常ALT（上上）限限（男男性性:30 U/l；女性女性:19 U/l）2开发出更加敏感的开发出更加敏感的PCRPCR检测方法检测方法（如如Taqman检测法检测法）1 1 EASL 亚太共识亚太共识 HBV治疗
4、策略治疗策略 AASLD更新更新20192019201920192019201920192019 亚太预警亚太预警 HBV治疗策略更新治疗策略更新1.Weiss J,et al.J Clin Virol.2019;30:86-93;2.Keeffe EB,et al.Clin Gastroenterol Hepatol.2019;4:936-62;3.Kim HC,et al.Br Med J.2019;328:983;4.ACT-HBV Asia-Pacific Steering Committee Members.Liver Int.2019;26:47-58;5.Liaw Y-F,et
5、al.Hepatol Int.2019.DOI:10.1007/s12072-008-9080-3;6.Cornberg M,et al.Z Gastroenterol.2019;45:1281-3287.Sorrell MF,Annals of Internal Medicine,2009,20:103-110.8.aasld.org/practiceguidelines/Pages/default.aspxHBV DNA提示长期预提示长期预后（肝硬化后（肝硬化/HCC）4 4和正常和正常/轻度升高的轻度升高的ALTALT相关相关的肝脏疾病及死亡率升高的肝脏疾病及死亡率升高3 3 亚太共识更
6、新亚太共识更新 中国中国CHBCHB防治指南防治指南 EASL更新更新 NIH 共识共识 AASLD更新更新2009为为HBeAg+/-患者的患者的RxRx活动设活动设定标准化的病毒负荷阈值定标准化的病毒负荷阈值指南发布 HBV治疗进展7基线基线 HBV DNA 水平水平,log10 copies/mLlog10 HBV DNA 中位数的降低中位数的降低 组织学活动指数（组织学活动指数（HAIHAI）在未经抗病毒治疗患者中，HAI与HBV DNA的相关性(r=0.78;P=0.0001)在经过抗病毒治疗的患者中，HAI与HBV DNA改变的相关性(r=0.96;P3x10-6)Mommeja-
7、Marin H,et al.Hepatology.2019;37:1309-1319.对对26个前瞻性研究的回顾个前瞻性研究的回顾0246810120246810122101234512345HAIHAI评分的中位改善评分的中位改善 8随访随访13年年HCC累计发生率累计发生率1(N=3,653)随访随访11年肝硬化累计发生率年肝硬化累计发生率 2(N=3,582)基线基线 HBV DNA(copies/mL)1对1991-1992年台湾3653例HBsAg阳性的人群进行平均13年随访研究.Chen,et al.JAMA 2019;295:65-73.2对1991-1992年台湾3582例没有
8、治疗的HBV患者进行平均11年随访研究.Iloeje,et al.Gastroenterology 2019;130:678-686.91.EASL Clinical Practice Guidline:Management of CHBJ Hepatology 2009,50:227-2422.中华医学会肝病分会、感染病分会.慢性乙型肝炎防治指南 2019持久和最大限度抑制持久和最大限度抑制HBVHBV才能达到慢性乙肝的治疗目标才能达到慢性乙肝的治疗目标10*核准上市的首年 1.Zoulim F,et al.J Hepatol 2019;48(Suppl.1):S2S19.2.GSK.Zef
9、fix(lamivudine)EU SPC.Feb 2019.3.Gilead.Hepsera(adefovir)EU SPC.2019.4.Liaw YF,et al.N Engl J Med 2019;351:15211531.5 Roche.Pegasys(pegylated interferon alfa-2a)EU SPC.Jun 2019.6.BMS.Baraclude(entecavir)SPC.Jan 2019.7.Chen CJ,et al.JAMA 2019;295:6573.8.Iloeje U,et al.Gastroenterology 2019;130:678686
10、.9.Novartis.Sebivo(telbivudine)EU SPC.Feb 2019.10.Gilead.Viread(tenofovir)EU SPC.Feb 2019.IFN 被批准被批准CHB 治疗治疗119922019LVD22019201920192019PegIFN5ADV3ETV6LdT9TDF102019国产恩替卡韦国产恩替卡韦国产阿德福韦国产阿德福韦1112 HBV及其基因组的特性及其基因组的特性 病毒复制病毒复制水平水平 突变对病毒生存率的影响突变对病毒生存率的影响 胞核内存在变异株胞核内存在变异株HBV cccDNA?抗病毒效果抗病毒效果 药物暴露量药物暴露量 耐
11、药相关的置换位点及数目耐药相关的置换位点及数目 选药选药 监测与处理监测与处理 与病人沟通与病人沟通 个体差异个体差异 合并其他疾病，尤其是肝病合并其他疾病，尤其是肝病 抗病毒治疗史抗病毒治疗史 依从性依从性1314组织学改善15HBeAg(-)患者短期抗病毒治疗核苷类似物 1年干扰素 6个月-1年HBsAg血清转换1-3%需长期治疗维持对病毒的抑制仅约1%-3%HBeAg(-)患者可通过短期治疗实现较长期病毒抑制161718 “良好的开端是成功的一半良好的开端是成功的一半”治病如此，治病如此，抗乙肝病毒治疗亦如此。抗乙肝病毒治疗亦如此。普遍认为，如何处理核苷类似物治疗后普遍认为，如何处理核苷
12、类似物治疗后出现的病毒耐药是一种艺术，那么最初的合出现的病毒耐药是一种艺术，那么最初的合理选药是艺术的序曲。理选药是艺术的序曲。1920用药天数用药天数HBV DNA (log10 copies/mL)020406080 3 4 5 678910ETV345678910Leung N,et al.Hepatology 2019;44(Suppl 1):554A(Abstract 982).21HBeAg血清转换血清转换HBV DNA检测不到检测不到ALT正常正常PEG-IFNLAMADVETVLdTTDF30%22%12%22%26%21%PEG-IFNLAMADVETVLdTTDF25%39
13、%21%67%60%74%PEG-IFNLAMADVETVLdTTDF39%66%48%68%77%69%Marcellin et al.N Engl J Med.2019 Lai et al.N Engl J Med.2019 Hadziyannis et al.N Engl J Med.2019 Chang et al.N Engl J Med.2019 Marcellin et al.N Engl J Med.2019 Lai et al.N Engl J Med.2019 Lau et al.N Engl J Med.2019 Marcellin et al.N Engl J Med.
14、201922HBV DNA检测不到检测不到ALT正常正常PEG-IFNLAMADVETVLdTTDF63%72%51%90%88%92%PEG-IFNLAMADVETVLdTTDF38%74%72%78%74%77%Marcellin et al.N Engl J Med.2019 Lai et al.N Engl J Med.2019 Hadziyannis et al.N Engl J Med.2019 Chang et al.N Engl J Med.2019 Marcellin et al.N Engl J Med.2019 Lai et al.N Engl J Med.2019 La
15、u et al.N Engl J Med.2019 Marcellin et al.N Engl J Med.2019231年耐药年耐药(%)24周周HBV DNAHBeAg(+)HBeAg()Lai CL,et al.Hepatology 2019;42(suppl 1):232A233A(Abstract 92)GLOBE研究研究20%7%6%0%7%5%0%1%39%25%13%1%13%10%7%2%051015202530354045504 log4 log替比夫定替比夫定拉米夫定拉米夫定2410%20%30%40%50%60%70%80%90%100%24%38%49%67%70%
16、0%4%22%3%11%18%29%0%LAMADVETVLdTTDF 1.2%1.2%0.2%0%1年2年3年4年5年0%25 EASL Clinical Practice Guideline:Management of CHB,J Hepatol 2009;50:227-42 Lok A.Hepatology.2009 Sep;50(3):661-2 2627Marcellin P et al.2019 AASLD;Abstract 1135ALT 复常率复常率HBV DNA 3 log copies/ml HBeAg阴转率阴转率HBeAg 血清转换率血清转换率(LLQ 1000 copi
17、es/mL)2868%68%75%75%71%71%72%72%77%77%67%67%78%78%75%75%0 02020404060608080100100 患者患者 (%)(%)血清血清HBV DNA 1000 拷贝拷贝/mLALT 正常化正常化治疗时间治疗时间(周周)4848969614414419219248489696144144192192Hadziyannis et al.EASL 2019,Hadziyannis et al.AASLD 2019n:69 58 69 65 55 64 53 64 59 55 67%67%24024069%69%24024029Hadziya
18、nnis et al.AASLD 2019改善改善无改变无改变进展进展0 020204040606080801001004年年(n=22)肝纤维化肝纤维化肝脏坏死炎症肝脏坏死炎症5年年(n=24)患者患者(%)阿德福韦酯治疗阿德福韦酯治疗4年和年和5年年Knodell坏死炎症评分较基线下降中位数分别为坏死炎症评分较基线下降中位数分别为4.5分和分和5分分;Ishak纤维化评分中位数改变两组均下降了纤维化评分中位数改变两组均下降了1分分.4年年(n=22)5年年(n=24)30S Hadziyannis,et al.J Hepatology 2019,44(Suppl.2:S184(abstrc
19、t494)31 EASL clinical practice guidelines.J Hepatol.2009;50:227-242323334抗病毒治疗抗病毒治疗ESAL Clinical Practice Guidelines.J Hepatol,2009;50:227.35w.s.ayoub,EB keeffe.Aliment Pharmaco Ther 2019;28,167-17736ESAL Clinical Practice Guidelines.J Hepatol,2009;50:227.37M204VV173LA181VM250V L180MA184GS202IN236TM204ILAMADVETVLdTFTCLocarnini et al.Antiviral therapy2019;9(5):679-693383940414243谢谢
