1、夏艳洁夏艳洁郑大一附属医院郑大一附属医院遗传与产前诊断中心遗传与产前诊断中心悲凉的悲凉的21三体发现者三体发现者 1959年，法国科学家年，法国科学家Jerome Lejeune发现了染色发现了染色体异常导致唐氏综合征。体异常导致唐氏综合征。Lejeune是个虔诚的天主教徒，当他意识到自己是个虔诚的天主教徒，当他意识到自己的发现将导致产前检测和流产时，他非常痛苦。的发现将导致产前检测和流产时，他非常痛苦。Lejeune的愿望的愿望 Lejeune坚信治疗方法总有一天会被研发出来坚信治疗方法总有一天会被研发出来。他曾写道，。他曾写道，“我们迟早会战胜这种疾病，因为我们迟早会战胜这种疾病，因为这比
2、把一个人送上月球所需的知识要少些。这比把一个人送上月球所需的知识要少些。”产前诊断的局限性产前诊断的局限性u 在美国，在美国，60-70%的孕妇夫妇选择堕胎的孕妇夫妇选择堕胎u 在中国，接近在中国，接近100%的孕妇夫妇终止妊娠的孕妇夫妇终止妊娠 筛查出遗传病后，不能治疗，只能筛查出遗传病后，不能治疗，只能终止妊娠，产前诊断医生成了终止妊娠，产前诊断医生成了“刽子刽子手手”？l 1866，英国，英国Langdon Down首次描述首次描述l 1965，WHO将其正式定名为将其正式定名为“唐氏综合症唐氏综合症”l 1959，法国，法国Lejeune发现疾病由发现疾病由21三体所致三体所致l 19
3、61，Lancet编辑首次用编辑首次用“唐氏综合症唐氏综合症”命名命名l 1974，唐氏综合征，唐氏综合征Ts65Dn小鼠模型构建成功小鼠模型构建成功唐氏综合症研究历程唐氏综合症研究历程l 2006，NIH设立唐氏综合征研究基金设立唐氏综合征研究基金l 2015，Texax启动百忧解用于唐氏胎儿孕妇的临床试验启动百忧解用于唐氏胎儿孕妇的临床试验l 2011，Sequenom公司开始第一例无创公司开始第一例无创DNA检测检测l 2011，发现并筛选可改善唐氏小鼠认知和记忆的药物，发现并筛选可改善唐氏小鼠认知和记忆的药物唐氏综合症研究历程唐氏综合症研究历程唐氏综合征唐氏综合征u 唐氏综合征患者细胞
4、核中有唐氏综合征患者细胞核中有47条，额外的条，额外的21号染色体号染色体携带了超过携带了超过250个蛋白的编码基因，并传播给身体的每个蛋白的编码基因，并传播给身体的每个细胞，导致智力低下、心脏缺陷以及其他一些影响个细胞，导致智力低下、心脏缺陷以及其他一些影响寿命的缺陷，同时也使患者出现眼睛向上倾斜等特定寿命的缺陷，同时也使患者出现眼睛向上倾斜等特定面容。面容。u 无处不在的自然障碍使得唐氏综合征的治疗难度无法无处不在的自然障碍使得唐氏综合征的治疗难度无法想象。想象。早期治疗的理由早期治疗的理由l 当怀孕至当怀孕至15周时，唐氏综合征胎儿大脑发育开周时，唐氏综合征胎儿大脑发育开始变慢，最严重的
5、情况是大脑最终只有正常新生始变慢，最严重的情况是大脑最终只有正常新生儿的儿的75%l 个体的神经系统形成主要发生在子宫里，个体的神经系统形成主要发生在子宫里，到发育期，神经元成熟并经历髓鞘的形成或突触到发育期，神经元成熟并经历髓鞘的形成或突触的形成。的形成。拯救神经的形成，必须在产前进行！拯救神经的形成，必须在产前进行！早期治疗早期治疗成人治疗成人治疗无创无创DNA检测检测 波士顿大学神经发育和智力障碍实验室负责波士顿大学神经发育和智力障碍实验室负责人人Tarik Haydar：“想要解决这个问题，关键是想要解决这个问题，关键是尽可能早地检测到异常。尽可能早地检测到异常。”产前无创产前无创DN
6、A检测可以在孕早期确诊唐氏患检测可以在孕早期确诊唐氏患儿，为治疗争取宝贵的时间。这意味着若儿，为治疗争取宝贵的时间。这意味着若12周就周就能发现胎儿为能发现胎儿为21三体，可争取约三体，可争取约28周的时间进行周的时间进行治疗治疗为唐氏胎儿早期治疗保驾护航为唐氏胎儿早期治疗保驾护航唐氏胎儿治疗方案唐氏胎儿治疗方案从动物模型到临床试验从动物模型到临床试验治疗方案治疗方案1 1抗氧化物芹黄素抗氧化物芹黄素u 2011年，美国麻省年，美国麻省Floating儿童医院塔夫茨医疗儿童医院塔夫茨医疗中心母胎研究所中心母胎研究所Bianchi小组发现唐氏综合征胎儿小组发现唐氏综合征胎儿羊水中羊水中300个基
7、因转录异常，且这些基因多数位于个基因转录异常，且这些基因多数位于21号染色体上。号染色体上。u Bianchi另外发现唐氏综合征胎儿基因型表现出了另外发现唐氏综合征胎儿基因型表现出了高水平的氧化应激性，导致细胞被破坏。高水平的氧化应激性，导致细胞被破坏。异常的氧化应激坏境异常的氧化应激坏境影响新神经元形成影响新神经元形成u Bianchi小组对小组对1300种化学药物进行研究，发现种化学药物进行研究，发现10种药物可影响转录或氧化应激种药物可影响转录或氧化应激u 进一步动物实验证实，抗氧化物进一步动物实验证实，抗氧化物芹黄素芹黄素对唐氏对唐氏小鼠的认知能力显著改善小鼠的认知能力显著改善u 20
8、13年，年，Bianchi开始对芹黄素进行开始对芹黄素进行临床测试临床测试，发，发现该药物能减少一些胎儿羊水细胞中现该药物能减少一些胎儿羊水细胞中21染色体上染色体上的基因过量表达的基因过量表达治疗方案治疗方案2 2抗氧化物儿茶素抗氧化物儿茶素 2016年年7月，巴塞罗纳基因组调控中心的研究月，巴塞罗纳基因组调控中心的研究员员Mara Dierssen的一项研究表明绿茶中的一种复的一项研究表明绿茶中的一种复合物合物表没食子儿茶素没食子酸酯表没食子儿茶素没食子酸酯(Epigallocatechin gallate，EGCG)对唐氏综合征具对唐氏综合征具有一定的治疗作用有一定的治疗作用 u 采用双
9、盲研究共纳入采用双盲研究共纳入84名唐氏综合征患者（名唐氏综合征患者（16-34y）。受试者随机接受）。受试者随机接受EGCG或安慰剂治疗，疗或安慰剂治疗，疗程为程为12个月。治疗中每周均接受个月。治疗中每周均接受1次认知训练。次认知训练。u 受试者在治疗的第受试者在治疗的第3、6和和12个月及治疗结束后的个月及治疗结束后的第第6个月接受认知能力测试及颅脑影像学检查。个月接受认知能力测试及颅脑影像学检查。u EGCG不仅改变了患者的认知能力，患者的推理不仅改变了患者的认知能力，患者的推理、记忆、学习和注意力也均有一定的改善。、记忆、学习和注意力也均有一定的改善。u 氟西汀氟西汀（百忧解），是一
10、种选择性（百忧解），是一种选择性5-羟色胺再摄取羟色胺再摄取抑制剂，常用抗抑郁症药物抑制剂，常用抗抑郁症药物u 2014年，意大利神经生理学家年，意大利神经生理学家Renata 发现氟西汀改发现氟西汀改善善Ts65Dn小鼠大脑发育，且当小鼠发育至小鼠大脑发育，且当小鼠发育至45天时，天时，氟西汀的改善效果依然持续氟西汀的改善效果依然持续u 德州西南大学一组医生团队正筹划启动氟西汀的德州西南大学一组医生团队正筹划启动氟西汀的临临床研究床研究给予决定生育唐氏综合征小孩的孕妇以氟给予决定生育唐氏综合征小孩的孕妇以氟西汀药物治疗，并给予新生儿服用西汀药物治疗，并给予新生儿服用2 2年年治疗方案治疗方案
11、3 3氟西汀氟西汀Guidi S,et al.CrossRef Medline,2014.u John Hopkins大学的大学的Roger Revees研究发现唐氏综研究发现唐氏综合症模型鼠的小脑和海马体发育初期发生异常；合症模型鼠的小脑和海马体发育初期发生异常；u 唐氏小鼠出生后缺乏快速分裂的过程，使得其小脑唐氏小鼠出生后缺乏快速分裂的过程，使得其小脑无法达到正常大小，也无法行使正常功能。无法达到正常大小，也无法行使正常功能。u 出生后第出生后第2 2天，向其小脑中注射一种强力生长因子天，向其小脑中注射一种强力生长因子Sonic hedgehog，即可使其小脑以正常速度发育到正，即可使其小
12、脑以正常速度发育到正常大小，且小鼠长大后的学习缺陷也可得到缓解常大小，且小鼠长大后的学习缺陷也可得到缓解治疗方案治疗方案4 4神经生长因子神经生长因子 2013年，马萨诸塞大学细胞和发育生物年，马萨诸塞大学细胞和发育生物学家学家Jeanne Lawrence教授教授体外采用锌指酶体外采用锌指酶编辑技术，将编辑技术，将XISTXIST插入唐氏患者来源的干细插入唐氏患者来源的干细胞，整体沉默了胞，整体沉默了1 1条条2121号染色体。号染色体。治疗方案治疗方案5 5染色体沉默染色体沉默唐氏综合症治疗的方法唐氏综合症治疗的方法l 药物疗法药物疗法l 染色体疗法染色体疗法l 其他方法其他方法临床试验药物类型临床试验药物类型l 抗氧化剂抗氧化剂l 神经生长因子神经生长因子l 胆碱途径增强剂胆碱途径增强剂l 谷氨酸受体拮抗剂谷氨酸受体拮抗剂l DYRK1A激酶活性抑制剂激酶活性抑制剂l 其他其他唐氏胎儿治疗存在的问题唐氏胎儿治疗存在的问题 安全性问题：孕妇和胎儿安全性问题：孕妇和胎儿 治疗的靶向性问题治疗的靶向性问题 治疗的时机问题治疗的时机问题3 3月月2121日日唐氏综合征日唐氏综合征日首要关注唐氏综合征治疗首要关注唐氏综合征治疗谢谢 谢谢 各各 位位 ！
