1、第二十章第二十章 抗慢性心功能不全药抗慢性心功能不全药充血性心力衰竭（充血性心力衰竭（congestive heart failure,CHF）是指在适当的静脉回流下，心脏排出量绝对或是指在适当的静脉回流下，心脏排出量绝对或相对减少，不能满足机体、组织所需的一种病相对减少，不能满足机体、组织所需的一种病理状态，同时它又是一种理状态，同时它又是一种超负荷心脏病超负荷心脏病(cardiomyopathy of overload),此时，心肌的收此时，心肌的收缩功能和缩功能和/或舒张功能下降，最终导致体循环和或舒张功能下降，最终导致体循环和/或肺循环淤血，成为或肺循环淤血，成为CHF。12慢性心功能
2、不全的主要病理学基础是慢性心功能不全的主要病理学基础是心排出量不足心排出量不足原发性心肌舒缩功能障碍原发性心肌舒缩功能障碍心脏负荷过度心脏负荷过度前负荷（容量负荷）前负荷（容量负荷）后负荷（压力负荷）后负荷（压力负荷）3主要原因：主要原因：心肌病变心肌病变心肌炎、心肌缺血或梗塞、心肌代心肌炎、心肌缺血或梗塞、心肌代 谢紊乱（谢紊乱（VitB1缺乏）等，使心肌代谢失常，缺乏）等，使心肌代谢失常，收缩功能减退。收缩功能减退。心脏负荷加重心脏负荷加重高血压、主高血压、主A瓣狭窄瓣狭窄、二尖瓣、二尖瓣 关闭不全，肺动脉狭窄、肺关闭不全，肺动脉狭窄、肺A高压高压 甲亢：机体代谢甲亢：机体代谢，而对，而对
3、CO需求需求 严重贫血：血液携严重贫血：血液携O2，对，对CO需求需求 456Symptoms of Heart FailureCongestive heart failure(CHF)symptoms that result from the pooling of blood include shortness of breath,edema(fluid retention),and swelling of the legs and feet.CHF symptoms that result from the inefficiency of the heart to distribute o
4、r adequately pump oxygen-rich blood to body tissues include fatigue and weakness,as well as loss of appetite.As CHF progresses,these symptoms can severely impact the patients quality of life,so that even the ability to perform simple tasks,such as walking across a room,becomes limited.7治疗治疗CHF的常用药物的
5、常用药物正性肌力药物正性肌力药物8减负荷药物减负荷药物9第一节第一节 强心苷强心苷 Cardiac GlycosidesOOOHCH3CH3HOC18 H31O912ACBD1733分子洋地黄毒糖Sugars-3 mols.of digitoxose苷元苷元Aglycones不饱和内酯环Unsaturated lactone甾核steroid nucleus10Foxglove.Digitalis purpurea 11构效关系构效关系（1）甾核上）甾核上 C3 位的位的-羟基是和羟基是和 糖结合部位，糖结合部位，C14 有有 构型的构型的 羟基，羟基，C17 联接联接 构型的构型的不饱不饱
6、和内酯环，否则无活性。和内酯环，否则无活性。（2）增加糖和羟基数则增加水溶性，降低脂溶性。）增加糖和羟基数则增加水溶性，降低脂溶性。（地高辛和洋地黄毒苷（地高辛和洋地黄毒苷 C3 位均联结位均联结 3 个洋地黄个洋地黄毒糖，地高辛毒糖，地高辛 C12 位多一个羟基，毒毛花苷位多一个羟基，毒毛花苷 K 的甾核上有多个羟基，所以脂溶性：洋地黄毒的甾核上有多个羟基，所以脂溶性：洋地黄毒苷苷地高辛地高辛毒毛花苷毒毛花苷K）1213体内过程体内过程吸收、分布、清除（代谢、排泄）吸收、分布、清除（代谢、排泄）不同强心甙差别很大，不同强心甙差别很大，影响到了给药方法，显效快慢和作用持续影响到了给药方法，显效
7、快慢和作用持续长短。长短。差别取决于强心甙本身差别取决于强心甙本身脂溶性脂溶性和和血浆蛋白血浆蛋白结合率结合率。1415药理作用药理作用1、正性肌力作用（、正性肌力作用（positive inotropic action）加强心肌的收缩性加强心肌的收缩性 心收缩力心收缩力CO心脏排空完全心脏排空完全静脉静脉 淤血淤血 静脉回流静脉回流循环改善。循环改善。16 缩短心肌收缩期缩短心肌收缩期 收缩期缩短，舒张期相对延长，收缩期缩短，舒张期相对延长，1、有利于静脉回流，增加、有利于静脉回流，增加CO。2、此种情况下、此种情况下(冠脉冠脉)心肌也可获得较多的心肌也可获得较多的血流灌注，使心肌的血流灌注
8、，使心肌的O2和营养物质的供应和营养物质的供应得到改善，有利于衰竭心脏的功能恢复。得到改善，有利于衰竭心脏的功能恢复。171819 对对CO 的影响的影响1、对正常心脏的、对正常心脏的CO影响影响不明显。不明显。2、心衰患者、心衰患者 a.用强心甙后收缩力用强心甙后收缩力，通过颈，通过颈A窦，主窦，主A 弓的压力感受器反射性降低交感活性，弓的压力感受器反射性降低交感活性，使外周阻力使外周阻力；b.舒张期延长，回心血量舒张期延长，回心血量，故，故CO。202、负性频率作用、负性频率作用 （negative chronotropic action）心功不全时：心搏出量心功不全时：心搏出量 ，交感神
9、经功能，交感神经功能 窦房结兴奋性窦房结兴奋性，HR代偿性代偿性。用强心用强心苷苷后：后：心收缩力心收缩力心输出量心输出量 HR 对心衰患者有利，对心衰患者有利，HR 可延长舒张期，使静脉回流可延长舒张期，使静脉回流，心房和静，心房和静脉淤血脉淤血，可增加冠脉流量，有利于心肌供血。，可增加冠脉流量，有利于心肌供血。213、对传导组织的影响（电生理特性）、对传导组织的影响（电生理特性）强心甙对心脏的电生理的影响随给药剂量、心强心甙对心脏的电生理的影响随给药剂量、心肌部位、心肌状态的不同而异。肌部位、心肌状态的不同而异。自律性自律性 治疗剂量治疗剂量：由于使迷走：由于使迷走N K+外流外流最大最大
10、 舒张电位负值舒张电位负值窦房结和心房窦房结和心房自自 律性律性。中毒量：中毒量：抑制抑制Na+,K+-ATP酶酶胞内失胞内失K+，最，最 大舒张电位大舒张电位(负值减小负值减小)，自律性自律性。22 传导性传导性小剂量：小剂量：反射性迷走反射性迷走N传导传导。中毒量：中毒量：抑制抑制Na+,K+-ATP酶酶细胞内失细胞内失K最大最大 舒张电位负值舒张电位负值传导传导。强心苷兴奋迷走强心苷兴奋迷走N心房肌细胞心房肌细胞K外流外流复极化复极化ERP 。234、对心电图的影响、对心电图的影响治疗剂量强心苷使治疗剂量强心苷使 S-T 段下降呈钓鱼钩状，段下降呈钓鱼钩状，T波波低平，低平，Q-T 间期
11、缩短，间期缩短，P-R 间期延长，间期延长，P-P 间期间期延长。延长。Q-T间期缩短见于高血间期缩短见于高血钙、钙、洋地黄作用洋地黄作用、应用、应用肾上腺素等。肾上腺素等。245、其他、其他抑制交感神经张力，降低抑制交感神经张力，降低NA水平。水平。降低血浆肾素活性，减少血管紧张素降低血浆肾素活性，减少血管紧张素的分泌。的分泌。血管平滑肌收缩，外周阻力增高。血管平滑肌收缩，外周阻力增高。心衰患者，强心苷具有明显的利尿作用。心衰患者，强心苷具有明显的利尿作用。25正性肌力作用机制正性肌力作用机制增加兴奋时心肌细胞内增加兴奋时心肌细胞内Ca2+含量正性肌力含量正性肌力作用的基本机制。作用的基本机
12、制。26 The mechanism of cardiac muscle contraction27强心苷的作用机理强心苷的作用机理28K+Na+Ca+Na+强心苷正性肌力作用机制强心苷正性肌力作用机制+正性肌力机制正性肌力机制29心肌收缩舒张的分子机制心肌收缩舒张的分子机制舒张舒张收缩收缩30Ca2+与调节与调节蛋白结合蛋白结合心肌兴奋心肌兴奋胞浆胞浆Ca2+肌球蛋白头部和肌肌球蛋白头部和肌动蛋白结合动蛋白结合 形成横桥形成横桥与肌与肌球球蛋白结合的蛋白结合的ATP水解释放出能量水解释放出能量 肌动蛋白滑动肌动蛋白滑动 心肌收缩心肌收缩31临床应用临床应用 1、治疗慢性心功能不全、治疗慢性心
13、功能不全（1）对瓣膜病、先天性心脏病、动脉硬化及高）对瓣膜病、先天性心脏病、动脉硬化及高 血压引起的血压引起的CHF疗效疗效良好；良好；对伴有房颤和对伴有房颤和 房扑或心室率快的房扑或心室率快的 CHF疗效疗效最好：最好：（2）重症贫血、）重症贫血、VB1 缺乏、甲亢等所致的缺乏、甲亢等所致的CHF。因能量产生障碍，因能量产生障碍，疗效较差：疗效较差：32（3）对肺源性心脏病、严重心肌损伤或活动性）对肺源性心脏病、严重心肌损伤或活动性 心肌炎患者，心肌炎患者，疗效不佳，易引起强心苷中疗效不佳，易引起强心苷中 毒。毒。（4）伴有机械性阻塞的）伴有机械性阻塞的CHF，如：缩窄性心包，如：缩窄性心包
14、 炎、二尖瓣高度狭窄等，炎、二尖瓣高度狭窄等，疗效不佳或无效。疗效不佳或无效。33（1）心房纤颤心房纤颤 机理：强心苷房室传导机理：强心苷房室传导 心室率心室率。（2）心房扑动心房扑动 缩短心房的缩短心房的ERP，使扑动，使扑动颤动。颤动。有些病人在停用强心苷后可恢复为窦性节律。有些病人在停用强心苷后可恢复为窦性节律。（3）阵发性室上性心动过速阵发性室上性心动过速 强心苷增强迷走神经强心苷增强迷走神经 兴奋性，降低心房自律细胞的自律性来终止室兴奋性，降低心房自律细胞的自律性来终止室 上性心动过速。上性心动过速。强心苷引起者禁用。强心苷引起者禁用。2、治疗某些心律失常、治疗某些心律失常34不良反
15、应及预防不良反应及预防1、毒性反应、毒性反应胃肠道反应胃肠道反应 最常见的早期中毒症状，停药最常见的早期中毒症状，停药 指征之一，注意与强心苷用量不足鉴别；指征之一，注意与强心苷用量不足鉴别；（2）CNS反应反应 眩晕、头痛、失眠等。眩晕、头痛、失眠等。视觉障碍视觉障碍 （色视障碍）（色视障碍）：黄视、绿视，早期中毒症状，：黄视、绿视，早期中毒症状，停药指征之一；停药指征之一；35（3）心脏反应心脏反应 各种心律失常：各种心律失常：1）快速型心律失常）快速型心律失常 室性早搏室性早搏是早期中毒症状是早期中毒症状。2）房室传导阻滞）房室传导阻滞 3）窦性心动过缓窦性心动过缓 60次次/分以下分以
16、下，停药指征之一。，停药指征之一。心脏毒性是抑制心脏毒性是抑制 NaK+ATP 酶和随之的细酶和随之的细胞严重失钾所致胞严重失钾所致 36快速型心律失常：室性早搏、二联律、三联律，快速型心律失常：室性早搏、二联律、三联律，严重并发室性心动过速甚至室颤。严重并发室性心动过速甚至室颤。37二联律二联律三联律三联律四联律四联律38不良反应不良反应392、中毒的预防、中毒的预防n明确中毒症状和停药指征；明确中毒症状和停药指征；n监测地高辛的血药浓度；监测地高辛的血药浓度；n避免诱发中毒的因素：如避免诱发中毒的因素：如低血钾低血钾合并用药：合并用药：奎尼丁奎尼丁使地高辛血药浓度增加使地高辛血药浓度增加
17、1 倍，倍，维拉帕米维拉帕米使之增加使之增加 70%；排钾利尿药排钾利尿药可加重强可加重强心苷中毒。心苷中毒。40Drug interaction with digoxin41中毒的治疗中毒的治疗 氯化钾氯化钾：快速型心律失常。与强心苷竞争快速型心律失常。与强心苷竞争Na+-K+-ATP 酶，减少强心苷与酶结合；酶，减少强心苷与酶结合；苯妥英钠苯妥英钠：强心苷引起的室性心动过速，强心苷引起的室性心动过速，苯妥英钠可使与强心苷结合的苯妥英钠可使与强心苷结合的 Na+-K+-ATP 酶解离下来，恢复酶活性；酶解离下来，恢复酶活性；利多卡因利多卡因：室性心动过速和室颤；室性心动过速和室颤；阿托品阿托
18、品：房室传导阻滞、窦性心动过缓；房室传导阻滞、窦性心动过缓；地高辛抗体地高辛抗体：极严重中毒。极严重中毒。42用药方法用药方法（1）速给法：）速给法：（2）缓给法：）缓给法：全效量后再用维持量全效量后再用维持量43氨力农氨力农 Amrinone第二节第二节 非强心苷类正性肌力药非强心苷类正性肌力药HNNNCOCH3HNNH2NO44磷酸二酯酶抑制药磷酸二酯酶抑制药抑制磷酸二酯抑制磷酸二酯(PDE)cAMP正性肌力作正性肌力作用和扩血管用和扩血管 外周阻力外周阻力 心输出量心输出量。用于心。用于心衰时短时间的支持疗法，尤其对强心苷、利尿药、衰时短时间的支持疗法，尤其对强心苷、利尿药、扩血管药反应
19、差者。扩血管药反应差者。氨力农氨力农(Armirinone)45第三节第三节 作用于作用于 受体的药物受体的药物CH2CH2NHHOHOCHCH2CH3CH2OHCH2CH2NH2HOHO多巴酚丁胺多巴酚丁胺 Dobutamine一、一、1 受体激动剂受体激动剂46 1 1 受体激动药受体激动药不作为常规治疗药应用。只用于强心苷治疗效果不作为常规治疗药应用。只用于强心苷治疗效果不佳或禁忌者。不佳或禁忌者。多巴酚丁胺（多巴酚丁胺（Dobutamine）主要激动主要激动 1 受体受体心肌收缩力心肌收缩力心排出量心排出量，激动激动 2 受体受体扩血管扩血管心脏后负荷心脏后负荷短期应用有良好的血液动力
20、学效应。短期应用有良好的血液动力学效应。47二、二、受体和受体和1受体阻断药受体阻断药 治疗治疗 CHF 的理论基础：的理论基础：1.受体阻断药可使心肌受体阻断药可使心肌 受体上调，增加心脏受体上调，增加心脏对正性肌力药物的敏感性。对正性肌力药物的敏感性。2.受体阻断药可减少肾素的分泌，使血管扩张，受体阻断药可减少肾素的分泌，使血管扩张，减轻水钠潴留，降低心脏的前后负荷，减少心减轻水钠潴留，降低心脏的前后负荷，减少心脏做功。脏做功。3.受体阻断药可减慢心率，延长心室充盈时间，受体阻断药可减慢心率，延长心室充盈时间，改善心肌供氧。改善心肌供氧。48第四节第四节 减负荷药减负荷药1、肾素、肾素-血
21、管紧张素系统抑制药血管紧张素系统抑制药2、利尿药、利尿药3、血管舒张药、血管舒张药491、肾素、肾素-血管紧张素血管紧张素转化酶抑制剂转化酶抑制剂2、血管紧张素、血管紧张素受体拮抗剂受体拮抗剂一、肾素一、肾素-血管紧张素系统抑制药血管紧张素系统抑制药卡托普利卡托普利氯沙坦氯沙坦5051卡托普利卡托普利氯沙坦氯沙坦52二、利尿药二、利尿药促进促进 Na 和水的排泄和水的排泄 心脏前、后负荷心脏前、后负荷轻度轻度 CHF 单独应用利尿药效果良好单独应用利尿药效果良好中度中度 CHF，可口服袢利尿药或与噻嗪类和留钾，可口服袢利尿药或与噻嗪类和留钾利尿药合用。利尿药合用。严重严重 CHF、慢性、慢性
22、CHF 急性发作、急性肺水肿急性发作、急性肺水肿或全身浮肿者，宜连续静脉注射呋塞米。或全身浮肿者，宜连续静脉注射呋塞米。53三、扩血管药三、扩血管药药物药物扩张血管扩张血管应用应用硝酸甘油硝酸甘油V前负荷加重为主，肺淤血前负荷加重为主，肺淤血明显明显肼屈嗪肼屈嗪A外周阻力增加，心输出量外周阻力增加，心输出量明显减少明显减少硝普钠硝普钠V、A肺静脉压和外周阻力均升肺静脉压和外周阻力均升高，心输出量明显降低者高，心输出量明显降低者54直接扩血管药直接扩血管药治疗治疗 CHF 机制机制扩张静脉扩张静脉回心血量回心血量心脏前负荷心脏前负荷 扩张小动脉扩张小动脉外周阻力外周阻力心脏后负荷心脏后负荷硝酸甘油：主要扩张硝酸甘油：主要扩张V。肼屈嗪：主要扩张。肼屈嗪：主要扩张A。硝普钠：扩张硝普钠：扩张A、V。哌唑嗪：扩张。哌唑嗪：扩张A、V。55Sites of action of drugs used to treat congestive heart failure(CHF).56
