1、神经递质神经递质1神经递质的基本条件神经递质的基本条件1 1 突触前神经元内有合成该神经递质的前体物质和合成酶系突触前神经元内有合成该神经递质的前体物质和合成酶系 ACh:ACh:2 2 神经递质贮存于突触囊泡，当冲动到达神经末梢时囊泡内神经递质贮存于突触囊泡，当冲动到达神经末梢时囊泡内的神经递质能释放入突触间隙；的神经递质能释放入突触间隙；3 3 释放入突触间隙的神经递质作用于突触后膜的受体，引起释放入突触间隙的神经递质作用于突触后膜的受体，引起生理效应，人工将神经递质注入突触间隙可模拟神经递质生理效应，人工将神经递质注入突触间隙可模拟神经递质释放引起的效应；释放引起的效应；4 4 存在使这
2、种神经递质失活的酶或其他环节存在使这种神经递质失活的酶或其他环节 (re-uptake,(re-uptake,重摄取等）；重摄取等）；5 5 应用神经递质模拟剂应用神经递质模拟剂 (agonist(agonist，激动剂激动剂)或受体拮抗剂或受体拮抗剂/阻断剂阻断剂 (antagonist or blocker(antagonist or blocker）能加强或阻断这种神）能加强或阻断这种神经递质的突触传递作用。经递质的突触传递作用。新发现的一些神经递质或调质可能并不能完全符合上述条件新发现的一些神经递质或调质可能并不能完全符合上述条件(NO)(NO)。2 经典神经递质经典神经递质 （不包括
3、神经肽）（不包括神经肽）1 1 特点：小分子的化合物，在突触前末梢合成，储存，释放。特点：小分子的化合物，在突触前末梢合成，储存，释放。2 2 分类：分类：胆碱类：胆碱类：乙酰胆碱乙酰胆碱 (acetylcholine,(acetylcholine,AChACh).).单胺类：单胺类：去甲肾上腺素去甲肾上腺素 (norepinephrinenorepinephrine，NE;NE;noradrenaline,NAnoradrenaline,NA).).肾上腺素肾上腺素 (epinephrine,E;adrenaline,A),(epinephrine,E;adrenaline,A),多巴胺多巴
4、胺 (dopamine,DA),(dopamine,DA),5-5-羟色胺羟色胺（5-hydroxytryptamine,5-HT).5-hydroxytryptamine,5-HT).氨基酸类：氨基酸类：兴奋性氨基酸兴奋性氨基酸(excitatory amino acid,EAA),(excitatory amino acid,EAA),包括谷氨酸（包括谷氨酸（glutamate)glutamate)和门冬氨酸和门冬氨酸 (aspartic acid,ASP);(aspartic acid,ASP);抑制性氨基酸抑制性氨基酸,包括包括g-g-氨基丁酸（氨基丁酸（g-g-aminobutyri
5、caminobutyric acid,GABA acid,GABA）和甘氨酸（和甘氨酸（glycineglycine,GlyGly）其他：其他：NONO，COCO，组胺，嘌呤类，前列腺素，组胺，嘌呤类，前列腺素。3经典神经递质经典神经递质-1-1乙酰胆碱乙酰胆碱4一一 乙酰胆碱乙酰胆碱前言：前言：乙酰胆碱乙酰胆碱（acetylcholine,acetylcholine,AChACh），），ACh ACh 是公认的外周是公认的外周和和CNSCNS的神经递质。的神经递质。ACh ACh 是胆碱和乙酸形成的酯，含季铵离子，呈强碱性，是胆碱和乙酸形成的酯，含季铵离子，呈强碱性，在任何在任何pH pH
6、中都呈离子状态，易潮解，易溶于水。中都呈离子状态，易潮解，易溶于水。在在pH7.0pH7.0，3737时，水解半值期为时，水解半值期为2020天。碱性环境中易被天。碱性环境中易被破坏，破坏，pH 10pH 10，100100时，可全部水解。时，可全部水解。5交感神经中枢交感神经中枢脊髓脊髓T1L3T1L3侧角侧角 副交感神经中枢副交感神经中枢脑干副交感核脑干副交感核骶髓骶髓2424节段灰质节段灰质内脏运动神经中枢部位内脏运动神经中枢部位ACh ACh 是公认的外周和是公认的外周和CNSCNS的神经递质。的神经递质。传出神经传出神经及其相应的及其相应的的神经元是胆碱能的的神经元是胆碱能的（如运动
7、神经元（如运动神经元,交感交感神经节前神经元、副神经节前神经元、副交感节后神经元及少交感节后神经元及少数交感节后神经元）；数交感节后神经元）；脑干网状结构；边缘脑干网状结构；边缘系统系统（海马，（海马，NBMNBM核，核，隔区等）；隔区等）；大脑皮层大脑皮层等。等。61 1 乙酰胆碱的生物合成乙酰胆碱的生物合成,储存和释放储存和释放 生物合成：生物合成：前体：前体：胆碱胆碱 神经细胞不能合成胆碱，两个来源：从血液中摄取的卵神经细胞不能合成胆碱，两个来源：从血液中摄取的卵磷脂水解释出胆碱磷脂水解释出胆碱,释放至突触间隙的释放至突触间隙的AChACh 降解后生成的胆碱被重降解后生成的胆碱被重摄取摄
8、取(约占总量的约占总量的1/3-1/2)1/3-1/2)。乙酰辅酶乙酰辅酶A A(acetyl coenzyme A,(acetyl coenzyme A,AcCoAAcCoA）葡萄糖氧化成丙酮酸，丙）葡萄糖氧化成丙酮酸，丙酮酸经脱羧生成乙酰辅酶酮酸经脱羧生成乙酰辅酶A A，是，是CNSCNS中乙酰辅酶中乙酰辅酶A A的主要来源；脂肪的主要来源；脂肪酸经氧化生成乙酰辅酶酸经氧化生成乙酰辅酶A A。乙酰辅酶。乙酰辅酶A A存在于线粒体中，转运至胞浆。存在于线粒体中，转运至胞浆。合成部位：突触前胆碱能合成部位：突触前胆碱能神经末梢内，自行合成神经末梢内，自行合成AChACh ，少量来自胞体。，少量
9、来自胞体。AChACh 合成酶合成酶：胆碱己酰化酶胆碱己酰化酶 (CHAT),(CHAT),催化胆碱和乙酰辅酶催化胆碱和乙酰辅酶A A生成生成AChACh。活性较高，仅存于合成活性较高，仅存于合成AChACh的神经元内。的神经元内。CHATCHAT是胆碱能标志酶是胆碱能标志酶.胆碱乙酰化酶胆碱乙酰化酶 (CHAT)(CHAT)胆碱胆碱+乙酰辅酶乙酰辅酶AAAChACh+辅酶辅酶A A7 乙酰胆碱的储存乙酰胆碱的储存在在CNSCNS内，内，ACh ACh 仅储存于胆碱能神经元中，胆碱能经元末仅储存于胆碱能神经元中，胆碱能经元末梢中有两个梢中有两个ACh ACh 储库，囊泡中和胞浆中，其含量大致储
10、库，囊泡中和胞浆中，其含量大致各半。各半。囊泡储存囊泡储存：囊泡内含有：囊泡内含有AChACh，ATPATP和囊泡蛋白。囊泡蛋白和囊泡蛋白。囊泡蛋白为可溶性蛋白质，分子量约为可溶性蛋白质，分子量约10 kD10 kD。带阳电荷的。带阳电荷的AChACh与与带阴电荷的囊泡蛋白和带阴电荷的囊泡蛋白和ATPATP结合储存于囊泡中。结合储存于囊泡中。两类囊泡：靠近突触前膜的囊泡为活性囊泡，两类囊泡：靠近突触前膜的囊泡为活性囊泡，远离前膜的囊泡为储存囊泡。远离前膜的囊泡为储存囊泡。8 ACh ACh 的释放的释放ACh ACh 的释放的机制有两个，即从囊泡中以囊泡外排的量子释放和从的释放的机制有两个，即
11、从囊泡中以囊泡外排的量子释放和从胞浆直接释放。胞浆直接释放。囊泡假说囊泡假说（vesicle hypothesisvesicle hypothesis）认为突触囊泡相当于递质量子，）认为突触囊泡相当于递质量子，囊泡内含物的释放相当于量子的释放。囊泡外排作用和递质释放囊泡内含物的释放相当于量子的释放。囊泡外排作用和递质释放是同步的，一个囊泡释放出一个量子。是同步的，一个囊泡释放出一个量子。囊泡假说的基本公式是：囊泡囊泡假说的基本公式是：囊泡=量子，释放量子，释放=囊泡外排。囊泡假说囊泡外排。囊泡假说得到神经得到神经-肌接点微终板电位（肌接点微终板电位（miniature endplate pot
12、entialsminiature endplate potentials，MEPPSMEPPS）电生理实验的证实，近年应用膜片钳技术直接测定终板）电生理实验的证实，近年应用膜片钳技术直接测定终板膜单一通道的导电特性并再次证实。膜单一通道的导电特性并再次证实。ACh ACh 量子释放的研究工作大多是在运动终板上研究的。量子释放的研究工作大多是在运动终板上研究的。9 闸门假说：闸门假说：闸门假说的基本论点是自发的及刺激神经所释出的闸门假说的基本论点是自发的及刺激神经所释出的AChACh来自胞来自胞浆中的浆中的ACh ACh 库。库。闸门假说的基本公式是：量子闸门假说的基本公式是：量子囊泡，释放囊泡
13、，释放囊泡外排。囊泡外排。闸门假说的主要理论根据是末梢胞浆中存在高达闸门假说的主要理论根据是末梢胞浆中存在高达50%50%的的ACh ACh；电刺；电刺激时胞浆中激时胞浆中ACh ACh 优先释放，胞浆中优先释放，胞浆中ACh ACh 耗竭又再充盈，不伴有耗竭又再充盈，不伴有ACh ACh 向囊泡的转移，囊泡中向囊泡的转移，囊泡中ACh ACh 含量在非连续刺激时保持不变。含量在非连续刺激时保持不变。现已证实，在需要极高现已证实，在需要极高ACh ACh 浓度的部位，如骨骼肌神经浓度的部位，如骨骼肌神经-肌接点处肌接点处胞浆式释放起重要作用。胞浆式释放起重要作用。在神经肌接点处静止时，在神经肌
14、接点处静止时，ACh ACh 的释放的释放99%99%为胞浆方式，只有为胞浆方式，只有1%1%为囊泡方式，在刺激时，为囊泡方式，在刺激时，ACh ACh 的释放的释放70%70%为胞浆方式，为胞浆方式，30%30%为囊泡方式。为囊泡方式。可见，胞浆式释放方式应引起足够重视。可见，胞浆式释放方式应引起足够重视。10 酶解失活酶解失活（i i）酶解失活是终止酶解失活是终止ACh ACh 效应的主要机制效应的主要机制。释放到突触间隙的释放到突触间隙的ACh ACh 主要经胆碱酯酶（主要经胆碱酯酶（AChEAChE）水解，）水解，整个水解过程不到整个水解过程不到0.1 ms,0.1 ms,从末梢释放的
15、从末梢释放的AChACh在在 2 ms2 ms内内即被水解。即被水解。乙酰胆碱酯酶乙酰胆碱酯酶 ACh ACh 胆碱胆碱+乙酸乙酸乙酰胆碱酯酶：位于突触后膜附近，或突触前膜附近；乙酰胆碱酯酶：位于突触后膜附近，或突触前膜附近；AChEAChE水解水解AChACh的速率为的速率为960 nmol/mg protein/h,960 nmol/mg protein/h,水解水解效率极高。效率极高。（iiii）突触前膜对）突触前膜对ACh ACh 的重摄取数量极微，无实际意义的重摄取数量极微，无实际意义。112 2 影响乙酰胆碱代谢的药物影响乙酰胆碱代谢的药物（1 1）影响乙酰胆碱生物合成的药物影响乙
16、酰胆碱生物合成的药物影响乙酰胆碱生物合成的药物目前常见的有密胆碱影响乙酰胆碱生物合成的药物目前常见的有密胆碱-3-3（hemicholium-3,HC-3hemicholium-3,HC-3）、三乙基胆碱和）、三乙基胆碱和4-4-（1-1-萘乙萘乙烯）吡啶烯）吡啶.密胆碱密胆碱-3-3：与胆碱：与胆碱竞争神经末梢上的胆碱高亲和力载体，竞争神经末梢上的胆碱高亲和力载体，阻断胆碱转运入梢阻断胆碱转运入梢，从而抑制，从而抑制ACh ACh 的生物合成，对低的生物合成，对低亲和力载体的抑制较弱。不易透过血脑屏障，必须经亲和力载体的抑制较弱。不易透过血脑屏障，必须经脑室或脑组织内给药。脑室或脑组织内给药
17、。12(2)(2)影响乙酰胆碱释放的药物影响乙酰胆碱释放的药物Ca2+Ca2+，Mg2+Mg2+：Ca2+Ca2+为为AChACh释放所必需，而释放所必需，而Mg2+Mg2+可阻滞突触可阻滞突触前膜摄取前膜摄取Ca2+Ca2+，从而影响，从而影响ACh ACh 的释放。的释放。4-4-氨基吡啶（氨基吡啶（4-aminopyridine,4-AP4-aminopyridine,4-AP）选择性抑制突触）选择性抑制突触前膜的前膜的K+K+通道，引发继发性通道，引发继发性Ca2+Ca2+内流，促使内流，促使ACh ACh 释放。释放。肉毒：肉毒：是肉毒杆菌在厌氧环境下产生的剧烈毒素，人的致是肉毒杆菌
18、在厌氧环境下产生的剧烈毒素，人的致死量是死量是0.3 ug0.3 ug。能专一地阻止。能专一地阻止ACh ACh 释放释放.作用机制很复作用机制很复杂，可能与干扰杂，可能与干扰Ca2+Ca2+内流有关，也可能是干扰囊泡中某内流有关，也可能是干扰囊泡中某种组分而抑制种组分而抑制ACh ACh 释放。释放。a a-银环蛇毒，黑寡妇蜘蛛毒毒和蝎毒银环蛇毒，黑寡妇蜘蛛毒毒和蝎毒:阻碍囊泡和突触阻碍囊泡和突触膜正常分离，导致囊泡大量释放膜正常分离，导致囊泡大量释放AChACh，甚至使末梢无囊，甚至使末梢无囊泡存在。泡存在。河豚毒（河豚毒（tetrodotoxin,TTXtetrodotoxin,TTX）
19、：能特异性阻滞兴奋性细）：能特异性阻滞兴奋性细胞膜内胞膜内Na+Na+通道，抑制动作电位，剧毒。通道，抑制动作电位，剧毒。13 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药1 1 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药:能与胆碱酯酶能与胆碱酯酶(AChE)(AChE)结合，使酶失去活性，结合，使酶失去活性，释放的释放的ACh ACh 便大量堆积便大量堆积。抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药可分为两类：可分为两类：(1)(1)可逆性抗胆碱酯酶药：可逆性抗胆碱酯酶药：主要有毒扁豆碱、新斯的明和腾主要有毒扁豆碱、新斯的明和腾喜龙。喜龙。毒扁豆碱毒扁豆碱：一种生物碱，能人工合成，具有可逆性抑制胆碱：一种生物碱，能人工合成，具有可逆性抑制胆碱酯酶
20、的作用，吸收后可出现拟胆碱作用。易透过血脑屏障，酯酶的作用，吸收后可出现拟胆碱作用。易透过血脑屏障，对对CNSCNS小剂量兴奋，大剂量抑制，中毒时可引起呼吸麻痹。小剂量兴奋，大剂量抑制，中毒时可引起呼吸麻痹。(2)(2)持久性（不可逆性）抗胆碱酯酶药持久性（不可逆性）抗胆碱酯酶药：主要为：主要为有机磷酯类有机磷酯类，脂溶性很强，易吸入或从皮肤进入神经组织，在脂溶性很强，易吸入或从皮肤进入神经组织，在AChEAChE酯酯解部位形成很稳定的磷酸化复合物，使解部位形成很稳定的磷酸化复合物，使AChE AChE 失活，导致失活，导致ACh ACh 积聚。胆碱酯酶与之结合后，时间稍久即难以恢复，积聚。胆
21、碱酯酶与之结合后，时间稍久即难以恢复，引起各种症状，甚至死亡。引起各种症状，甚至死亡。14某些农药、毒气均属有机磷类某些农药、毒气均属有机磷类,为为不可逆性抗胆碱酯酶药不可逆性抗胆碱酯酶药。大致可分为大致可分为3 3类：类：剧毒类：内吸磷（剧毒类：内吸磷（10591059）和对硫磷（）和对硫磷（16051605）强毒类：敌敌畏。强毒类：敌敌畏。低毒类：敌百虫，马拉硫磷和乐果。低毒类：敌百虫，马拉硫磷和乐果。化学战争武器化学战争武器:许多毒性更大的有机磷酸酯类如塔朋许多毒性更大的有机磷酸酯类如塔朋（tabuntabun）沙曼）沙曼(soman)(soman)等等有机磷中毒时可用大剂量的阿托品阻滞
22、有机磷中毒时可用大剂量的阿托品阻滞M-M-胆碱能症状胆碱能症状,辅辅以人工呼吸抢救以人工呼吸抢救。2 2 胆碱酯酶复活剂胆碱酯酶复活剂:能使已被有机磷酸酯类抑制的胆碱酯能使已被有机磷酸酯类抑制的胆碱酯酶恢复活性的药物酶恢复活性的药物。对有机磷中毒病人抢救非常有效。对有机磷中毒病人抢救非常有效。常用的有解磷定和氯磷定。常用的有解磷定和氯磷定。153乙酰胆碱受体乙酰胆碱受体(1)(1)分类分类:乙酰胆碱受体是一种镶嵌在膜内的蛋白。乙酰胆碱受体是一种镶嵌在膜内的蛋白。分为两大类分为两大类：可被毒蕈：可被毒蕈(XUN)(XUN)碱激动的碱激动的AChACh受体，受体，称为称为毒毒蕈碱型乙酰胆碱受体蕈碱
23、型乙酰胆碱受体（muscatrine acetylcholine muscatrine acetylcholine receptor,M-AChRreceptor,M-AChR），简称），简称M-M-受体受体；可被烟碱激动的可被烟碱激动的AChACh受体，称为受体，称为 烟碱型乙酰胆碱烟碱型乙酰胆碱（nicotine acetylcholine receptor,nAChRnicotine acetylcholine receptor,nAChR），简），简称称N-N-受体受体。16现确认乙酰胆碱受体有五个亚型：现确认乙酰胆碱受体有五个亚型：M1-M5,M1-M5,均为均为G-G-蛋白藕联受体
24、蛋白藕联受体M1M1受体与受体与GsGs蛋白藕联，激活腺苷酸环化酶蛋白藕联，激活腺苷酸环化酶，使，使cAMPcAMP增加，增加，进而激活蛋白激酶进而激活蛋白激酶A A，与，与M2M2受体结合受体结合GiGi后的效果相反。后的效果相反。位于突触后位于突触后.M2M2受体与受体与Gi Gi 蛋白藕联，抑制胞膜内腺苷酸环化酶的活性，蛋白藕联，抑制胞膜内腺苷酸环化酶的活性，使细胞内使细胞内cAMPcAMP含量下降，导致蛋白激酶含量下降，导致蛋白激酶A A（PKAPKA）活性）活性下降，从而使细胞膜上下降，从而使细胞膜上Ca2+Ca2+电导下降，细胞出现抑制。电导下降，细胞出现抑制。一般认为这是一般认为
25、这是位于突触前位于突触前的的M2M2受体发挥突触前抑制的受体发挥突触前抑制的机制。机制。(2)M(2)M型乙酰胆碱受体型乙酰胆碱受体17M1,M3,M5M1,M3,M5受体与受体与Gq/11Gq/11蛋白藕联蛋白藕联,激活磷酯酶激活磷酯酶C C（PLCPLC），），分解磷酸肌醇生成二酰基甘油（分解磷酸肌醇生成二酰基甘油（DGDG）和三磷酸肌醇）和三磷酸肌醇（IP3IP3），它们作为第二信使，又可引起以下变化：），它们作为第二信使，又可引起以下变化：DGDG可激活蛋白激酶可激活蛋白激酶C C，导至细胞膜，导至细胞膜Na+Na+电导增加，产生去电导增加，产生去极化效应。一般认为这是突触后神经元兴奋
26、和平滑肌极化效应。一般认为这是突触后神经元兴奋和平滑肌收缩的机制收缩的机制.M4M4受体与受体与 Go Go 蛋白藕联，激活磷酯酶蛋白藕联，激活磷酯酶A2A2，促进花生四烯，促进花生四烯酸代谢，又经酯氧化酶作用生成一系列衍生物，导至酸代谢，又经酯氧化酶作用生成一系列衍生物，导至细胞膜上细胞膜上K+K+电导增加电导增加,Ca2+,Ca2+电导下降。电导下降。18(3)N(3)N受体受体 烟碱受体是一个受体家族，它们广泛分布在不同烟碱受体是一个受体家族，它们广泛分布在不同种属动物的中枢和周围神经系统中，如神经种属动物的中枢和周围神经系统中，如神经骨骼肌接点、植物性神经节及中枢神经元的骨骼肌接点、植
27、物性神经节及中枢神经元的烟碱受体。烟碱受体。N N型乙酰碱受体的立体构象模式，五个亚基围绕型乙酰碱受体的立体构象模式，五个亚基围绕同一中心形成离子通道，每个亚基各有同一中心形成离子通道，每个亚基各有5 5个跨个跨膜片段膜片段M1-M5.M1-M5.N N受体是一个穿过膜脂质双层的糖蛋白多体，以受体是一个穿过膜脂质双层的糖蛋白多体，以单体或（和）双体形式存在。单体或（和）双体形式存在。单体是外观呈玫花状，中心突出质膜外和膜内的单体是外观呈玫花状，中心突出质膜外和膜内的圆柱形镶嵌蛋白。离子通道位于圆柱体中心，圆柱形镶嵌蛋白。离子通道位于圆柱体中心，中心由中心由5 5个亚基组成，排列成五边形的对称结
28、个亚基组成，排列成五边形的对称结构，离子通道具有阳离子选择性，允许一、构，离子通道具有阳离子选择性，允许一、二价阳离子通过。二价阳离子通过。a a亚基是活性单位，其上有亚基是活性单位，其上有AChACh结合部位。结合部位。N N受体受体的两个的两个a a亚基不同，它们对筒箭毒的亲和力相亚基不同，它们对筒箭毒的亲和力相差差20002000倍以上，其中一个的二硫键易被氧化，倍以上，其中一个的二硫键易被氧化，而另一个则相当稳定。而另一个则相当稳定。烟碱受体有多种亚型。烟碱受体有多种亚型。19M M型和型和N N型受体分子结构的比较型受体分子结构的比较M M受体受体N N受体受体20(4)(4)乙酰胆
29、碱受体的激动剂和拮抗剂乙酰胆碱受体的激动剂和拮抗剂I I 乙酰胆碱受体激动剂乙酰胆碱受体激动剂（i i）M M型受体激动剂型受体激动剂毒蕈碱：毒蕈碱：M M型受体激动剂，是一种重要的工具药。其中毒型受体激动剂，是一种重要的工具药。其中毒病状有：流涎、流泪、出汗、瞳孔缩小、平滑肌收缩、病状有：流涎、流泪、出汗、瞳孔缩小、平滑肌收缩、腹痛、腹泻、虚脱、昏迷、惊厥以至死亡。腹痛、腹泻、虚脱、昏迷、惊厥以至死亡。可用阿托品翻转。可用阿托品翻转。毛果芸香碱：是一种生物碱，能引起流涎、恶心、呕吐、毛果芸香碱：是一种生物碱，能引起流涎、恶心、呕吐、出汗和虚脱。出汗和虚脱。槟榔碱：能通过血脑屏障，作用似毛果芸
30、香碱。槟榔碱：能通过血脑屏障，作用似毛果芸香碱。氧化震颤素：是合成的氧化震颤素：是合成的M M受体激动剂，作用似榨榔碱。受体激动剂，作用似榨榔碱。21（iiii）烟碱型受体激动剂）烟碱型受体激动剂烟碱烟碱，易吸收、毒性大，小剂量能兴奋，易吸收、毒性大，小剂量能兴奋N1N1（植物神经节）（植物神经节）和和N2N2（神经肌接点）受体，对（神经肌接点）受体，对N1N1受体的作用更敏感。受体的作用更敏感。前者引起心跳加快、促进肾上释放肾上腺素、血压升前者引起心跳加快、促进肾上释放肾上腺素、血压升高、胃酸分泌增多、增加肠蠕动、并诱发呼吸道及冠高、胃酸分泌增多、增加肠蠕动、并诱发呼吸道及冠状动脉疾患，增大
31、剂量可引起肌肉痉挛窒息致死。状动脉疾患，增大剂量可引起肌肉痉挛窒息致死。烟碱易于通过血脑屏障引起烟碱易于通过血脑屏障引起CNSCNS的兴奋的兴奋，出现颤抖惊厥，出现颤抖惊厥，兴奋血管运动中枢，还可通过上行网状激活系统引起兴奋血管运动中枢，还可通过上行网状激活系统引起大脑皮层和海马的惊醒反应。大脑皮层和海马的惊醒反应。22iii iii 乙酰胆碱受体拮抗剂乙酰胆碱受体拮抗剂（1 1）M M受体拮抗剂受体拮抗剂:阿托品及合成的类似药阿托品及合成的类似药能抑制虹膜括约肌和环状肌收缩，鼻、喉、支气能抑制虹膜括约肌和环状肌收缩，鼻、喉、支气管内腺体分泌，减减慢心律，降压，减少唾液腺、胃酸的分泌及胃肠道管
32、内腺体分泌，减减慢心律，降压，减少唾液腺、胃酸的分泌及胃肠道蠕动。阿托品可通过血脑屏障，大剂量时可引起中枢兴奋狂躁。甲基阿蠕动。阿托品可通过血脑屏障，大剂量时可引起中枢兴奋狂躁。甲基阿托品不能通过血脑屏障。托品不能通过血脑屏障。（2 2）N1N1受体拮抗剂受体拮抗剂 六羟季胺和美加明六羟季胺和美加明：作用于植物神经节，通过血脑屏障，有阻断中枢作用于植物神经节，通过血脑屏障，有阻断中枢N N受体的作用。可调控植物神经功能不足，如胃肠运动功能亢进、心血管受体的作用。可调控植物神经功能不足，如胃肠运动功能亢进、心血管性高血压。其副作用极明显，如十二指溃疡、体位性低血压、口干、便性高血压。其副作用极明
33、显，如十二指溃疡、体位性低血压、口干、便秘、少尿、食欲不振。秘、少尿、食欲不振。（3 3）N2N2受体拮抗剂受体拮抗剂 筒箭毒筒箭毒：神经肌接点是筒箭毒的作用部位，筒箭毒通过竞争结合起阻断：神经肌接点是筒箭毒的作用部位，筒箭毒通过竞争结合起阻断作用。此作用能为高浓度作用。此作用能为高浓度AChACh和新斯的明翻转，主用作肌松剂。筒箭毒及和新斯的明翻转，主用作肌松剂。筒箭毒及其类似物不易通过血脑屏障。其类似物不易通过血脑屏障。23 4.4.中枢乙酰胆碱的生理功能中枢乙酰胆碱的生理功能(1)(1)乙酰胆碱乙酰胆碱参参与感觉和运动功能与感觉和运动功能 在感觉特异投射系统中有胆碱能神经的参与，在非特异
34、在感觉特异投射系统中有胆碱能神经的参与，在非特异投射系统中，脑干网状结构上行激活系统中有大量胆碱投射系统中，脑干网状结构上行激活系统中有大量胆碱能纤维参与。能纤维参与。在运动功能方面，锥体系及大脑皮质的大锥体细胞是胆在运动功能方面，锥体系及大脑皮质的大锥体细胞是胆碱能细胞，脑干和脊髓发出的植物性神经、运动神经碱能细胞，脑干和脊髓发出的植物性神经、运动神经都是胆碱能的。在锥体外系中，尾核的都是胆碱能的。在锥体外系中，尾核的AChACh 和和DADA之间之间的平衡对维持有重要意义的平衡对维持有重要意义.24(2)(2)乙酰胆碱与学习记忆乙酰胆碱与学习记忆海马参与信息的储存和回忆与海马的胆碱能系统有
35、关。东莨菪海马参与信息的储存和回忆与海马的胆碱能系统有关。东莨菪碱能使动物的训练好很巩固的学习过程完全忘掉，出现近期碱能使动物的训练好很巩固的学习过程完全忘掉，出现近期记忆遗忘症；毒扁豆碱的作用记忆遗忘症；毒扁豆碱的作用 则相反，它加快学习记忆过程。则相反，它加快学习记忆过程。我们近年来的研究工作我们近年来的研究工作:甘丙肽抑制甘丙肽抑制A A 对对海马神经细胞的毒性海马神经细胞的毒性作用作用,改善大鼠学习记忆的能力改善大鼠学习记忆的能力中枢胆碱能系统可能通过边缘系统和中枢胆碱能系统可能通过边缘系统和大脑皮层在学习和记忆的形成中具有大脑皮层在学习和记忆的形成中具有重要作用。在边缘系统中尤其是隔
36、区重要作用。在边缘系统中尤其是隔区-海马海马-边缘叶的胆碱能通路与学习记边缘叶的胆碱能通路与学习记忆的功能有密切关系。忆的功能有密切关系。25在老年性痴呆患者大脑内主要变化的神经递质是乙酰胆碱在老年性痴呆患者大脑内主要变化的神经递质是乙酰胆碱：在正常老年脑，特别是海马，在正常老年脑，特别是海马，AChEAChE活性和活性和M M受体减少。用受体减少。用东莨菪碱等药物可降低正常年轻人短期记忆能力，出现东莨菪碱等药物可降低正常年轻人短期记忆能力，出现类似老年性痴呆的早期症状，而用新斯的明、槟榔碱等类似老年性痴呆的早期症状，而用新斯的明、槟榔碱等增强胆碱能神经功能的药物，又能增强短期记忆功能，增强胆
37、碱能神经功能的药物，又能增强短期记忆功能，从而提出老年性记忆功能障碍的胆碱能假说从而提出老年性记忆功能障碍的胆碱能假说,认为老性健认为老性健忘很可能是由于脑内胆碱系统功能衰退所致。忘很可能是由于脑内胆碱系统功能衰退所致。在某些在某些AlzheimerAlzheimers s型老年性痴呆患者，主要发出胆碱能纤型老年性痴呆患者，主要发出胆碱能纤维向皮层投射的基底神经节的神经元受损害维向皮层投射的基底神经节的神经元受损害，ChACChAC活性活性也明显低于对照者。此变化与单侧大脑皮层切除后，大也明显低于对照者。此变化与单侧大脑皮层切除后，大鼠基底神经节的神经节中鼠基底神经节的神经节中ChACChAC
38、免疫活性物质减少一致，免疫活性物质减少一致，这些发现对老年性痴呆患者智力减退与胆碱能神经功能这些发现对老年性痴呆患者智力减退与胆碱能神经功能下降之间存在着一定的因果关系。下降之间存在着一定的因果关系。26(3)(3)乙酰胆碱与睡眠和觉醒乙酰胆碱与睡眠和觉醒乙酰胆碱与睡眠：脑内乙酰胆碱与睡眠：脑内AChACh参与快波睡眠（参与快波睡眠（FWSFWS）的发生。）的发生。通过通过M M受体促进受体促进FWSFWS。另外，脑内。另外，脑内AChACh还可通过对还可通过对5-HT5-HT的的调节作用影响波睡眠（调节作用影响波睡眠（SWSSWS）。实验发现）。实验发现AChACh有抑制有抑制5-5-HTH
39、T释放的功能，当释放的功能，当AChACh能神经元活动降低时，可促进能神经元活动降低时，可促进5-5-HTHT释放，使释放，使SWSSWS增加。增加。AChACh参与觉醒的维持已为很多研究所证明。网状结构胆碱参与觉醒的维持已为很多研究所证明。网状结构胆碱能上行激活系统和皮层的胆碱能系统可激活皮层维持能上行激活系统和皮层的胆碱能系统可激活皮层维持清醒。清醒。不同部位的乙酰胆碱在睡眠与觉醒的调节中作用不同：不同部位的乙酰胆碱在睡眠与觉醒的调节中作用不同：皮层的皮层的AchAch有助于维持觉醒；脑干中的有助于维持觉醒；脑干中的AChACh与蓝斑尾部与蓝斑尾部一直参与快波睡眠；一直参与快波睡眠；ACh
40、ACh抑制中缝核头部抑制中缝核头部5-HT5-HT神经元活神经元活动，对抗慢波睡眠。动，对抗慢波睡眠。27(4)(4)乙酰胆碱与精神活动乙酰胆碱与精神活动胆碱酯酶抑制剂毒扁豆碱可使正常人出胆碱酯酶抑制剂毒扁豆碱可使正常人出现抑郁表现现抑郁表现;抗胆碱药如阿托品等不仅可引起欣快、抗胆碱药如阿托品等不仅可引起欣快、多语、观念飘忽等类似狂躁症的表现，多语、观念飘忽等类似狂躁症的表现，而且还可以缓解由毒扁豆碱引直的严而且还可以缓解由毒扁豆碱引直的严重抑郁反应。重抑郁反应。28 经典神经递质经典神经递质-2-2 去甲肾上腺素去甲肾上腺素去甲肾上腺素去甲肾上腺素:norepinephrine(NE),:n
41、orepinephrine(NE),noradrenaline(NA)noradrenaline(NA)肾上腺素肾上腺素:epinephrine(E),epinephrine(E),adrenaline(A)adrenaline(A)HOHOCHCH2OHNHCH3HOHOCHCH2OHNH2肾上腺素去甲肾上腺素29外周的肾上腺激素外周的肾上腺激素 来源来源:肾上腺分为髓质和皮质两部分。髓质分泌肾上腺素和少量去肾上腺分为髓质和皮质两部分。髓质分泌肾上腺素和少量去甲肾上腺素。甲肾上腺素。去甲肾上腺素主要由交感神经末梢分泌去甲肾上腺素主要由交感神经末梢分泌。功能功能:(1)(1)肾上腺素具有与交感
42、神经兴奋相似的作用，使血管收缩，肾上腺素具有与交感神经兴奋相似的作用，使血管收缩，心脏活动加强，血压升高，临床上被用来作为升压药物，心脏活动加强，血压升高，临床上被用来作为升压药物，起抗休克作用。起抗休克作用。(2)(2)肾上腺素主要是调节糖代谢肾上腺素主要是调节糖代谢,它能够促进肝糖原和肌糖原它能够促进肝糖原和肌糖原的分解，增加血糖和血中的乳酸含量。的分解，增加血糖和血中的乳酸含量。301 1 生物合成生物合成原料：原料：酪氨酸酪氨酸来自血液循环，供应充分来自血液循环，供应充分 酶：三个酶酶：三个酶-酪氨酸羟化酶酪氨酸羟化酶(tyrosine(tyrosine hydroxylase,TH)
43、hydroxylase,TH)多巴脱羧酶多巴脱羧酶(DDC(DDC）多巴胺多巴胺-羟化酶羟化酶（DBHDBH）合成部位合成部位：THTH，DDCDDC位于胞浆内，位于胞浆内，DBHDBH位于位于囊泡内囊泡内2.2.合成过程合成过程肾上腺素能神经元摄取血中肾上腺素能神经元摄取血中酪氨酸酪氨酸作为原作为原料，在胞浆内料，在胞浆内THTH作用生成作用生成多巴多巴，再经，再经多巴脱羧酶多巴脱羧酶 催化生成催化生成多巴胺多巴胺,多巴胺多巴胺进入囊泡进入囊泡，经，经DBHDBH作用生成作用生成NENE；NENE还可还可经苯乙醇胺氮位甲基移位酶作用生成经苯乙醇胺氮位甲基移位酶作用生成E E。胞浆内胞浆内囊泡
44、内囊泡内313.3.合成的调节合成的调节（1 1）酪氨酸羟化酶酪氨酸羟化酶(TH)(TH)是合成的限速因子是合成的限速因子：THTH在胞体合成，经轴浆运送到末梢。在胞体合成，经轴浆运送到末梢。THTH特异性强，活特异性强，活性低，含量少性低，含量少;改变其活性改变其活性,可大幅度影响可大幅度影响NENE的合成。的合成。（2 2）2 2种酪氨酸羟化酶的调节途径种酪氨酸羟化酶的调节途径:短周期调节短周期调节：i i 胞浆内游离胞浆内游离NENE上升，可反馈抑制上升，可反馈抑制 THTH的的 催化作用，反之亦然；催化作用，反之亦然；ii APii AP到达末梢到达末梢THTH活性活性 NENE合成合
45、成 发生在突触水平，起效快，维持时间短。发生在突触水平，起效快，维持时间短。长周期调节长周期调节：胞浆内：胞浆内NENE腺苷酸环化酶活性腺苷酸环化酶活性 cAMPcAMP蛋白激酶活化蛋白激酶活化TH mRNA TH mRNA THNE THNE 发生在胞体水平，起效慢，作用持久发生在胞体水平，起效慢，作用持久。324 4 储存和释放储存和释放（1 1）储存：）储存：NENE在囊泡内合成，然后储存于囊泡内在囊泡内合成，然后储存于囊泡内，不易，不易为胞浆内的单胺氧化酶（为胞浆内的单胺氧化酶（MAOMAO）破坏。）破坏。（2 2）NENE的释放：的释放：囊泡释放囊泡释放 胞裂外排：胞裂外排：APAP
46、到达神经末梢到达神经末梢Ca2+Ca2+内流内流囊泡向突触囊泡向突触前膜移动，靠近，触合，开口，释放前膜移动，靠近，触合，开口，释放NENE。335 5 灭活灭活 主要灭活方式是再摄取主要灭活方式是再摄取，其次为酶解灭活。其次为酶解灭活。（1 1）再摄取的两种方式：）再摄取的两种方式：m m1 1和和m m2 2 m m1 1：突触前神经组织对：突触前神经组织对NENE的摄取，特异性高，高亲和的摄取，特异性高，高亲和力摄取，为主动转运。力摄取，为主动转运。m m2 2：突触后膜和非神经组织的摄取特异性较低，低亲：突触后膜和非神经组织的摄取特异性较低，低亲和力摄取，和力摄取，神经末梢释放的神经末
47、梢释放的NENE主要为突触前膜摄取主要为突触前膜摄取,即从即从m m1 1为主，为主，循环系统循环系统NENE以以m m2 2为主。为主。34膜泵膜摄取膜泵膜摄取NE(NE(m m1 1),),位于突触前膜上可将末梢位于突触前膜上可将末梢释放的释放的NENE的的7070经膜泵摄入胞内，以供再次释经膜泵摄入胞内，以供再次释放。放。胺泵囊泡摄取胺泵囊泡摄取NENE，ATPATP酶，位于囊泡膜上，将胞酶，位于囊泡膜上，将胞浆内的浆内的NENE主动转运入囊泡内。主动转运入囊泡内。囊泡内高浓度囊泡内高浓度NENE，避免，避免MAOMAO对对NENE的破坏。的破坏。35 (2)(2)酶解失活酶解失活单胺氧
48、化酶（单胺氧化酶（MAOMAO）：广泛存在，有：广泛存在，有A A、B B两种形式，在两种形式，在神经细胞内主要位于线粒体膜上。神经细胞内主要位于线粒体膜上。作用：促使单胺类氧化脱氨基生成醛，脑内存在作用：促使单胺类氧化脱氨基生成醛，脑内存在A A、B B两两种种MAOMAO，A A型主要作用于型主要作用于NENE，5 5HTHT，B B型主要作用于苯型主要作用于苯乙胺。乙胺。儿茶酚胺氧位甲基移位酶（儿茶酚胺氧位甲基移位酶（COMTCOMT）存在于非神经组织。）存在于非神经组织。作用：将甲基转移到作用：将甲基转移到CACA苯环苯环3 3位的氧上，成为位的氧上，成为3 3甲氧甲氧基基4 4羟基衍
49、生物。羟基衍生物。366 6 去甲肾上腺素受体去甲肾上腺素受体（1 1）分类：）分类：按照药理学特性按照药理学特性,肾上腺素受体可分成肾上腺素受体可分成 a a-与与 b b-受体受体两种类型两种类型，每型又可分成多种亚型。，每型又可分成多种亚型。_ NE受体受体 激动剂激动剂 拮抗剂拮抗剂_受体受体 NE，E 酚妥拉明酚妥拉明受体受体 NE，异丙肾上腺素，异丙肾上腺素 心得安，心得平，心得安，心得平，心得静心得静3738（2 2）NANA受体的分子结构受体的分子结构和和受体各亚型都有受体各亚型都有7 7个跨膜片段，都符合个跨膜片段，都符合G G蛋白耦联膜蛋白耦联膜受体的特征。受体的特征。39
50、（3 3）受体的作用机制）受体的作用机制已知的已知的NENE受体，都与受体，都与G G蛋白藕联蛋白藕联，以传递信息，以传递信息，激活激活NENE受受体时，常伴有体时，常伴有K K+通道功能的变化通道功能的变化：激活激活1 1受体受体，藕联，藕联Gq,KGq,K+通道功能通道功能去极化去极化兴奋效应兴奋效应激活激活2 2受体受体，藕联，藕联Gqi,KGqi,K+通道功能通道功能超极化超极化抑制效应抑制效应激活激活受体受体，藕联，藕联Gs,Gs,无论无论1 1或或2 2，均引起兴奋效应均引起兴奋效应。407 7 药物对肾上腺素能突触传递的影响药物对肾上腺素能突触传递的影响（1 1）影响）影响NEN
