1、 流行调查流行调查n结核杆菌引起的慢性传染性疾病；n患病率相当高：717/10万/年(1979);550/10万/年(1984,中国);523/10万/年(1990);n死亡人数最多的传染病,13万/年;流行调查流行调查n15岁及以上人群肺结核的患病率由2000年的466/10万降至2010年的459/10万，n传染性肺结核患病率下降明显，由2000年的169/10万下降到66/10万，十年降幅约为61%，年递降率约为9%。流行调查流行调查n肺结核疫情地区间差异显著。西部地区传染性肺结核患病率约为中部地区的1.7倍和东部地区的2.4倍；农村地区患病率约为城镇地区的1.6倍。n肺结核患者耐多药率
2、为6.8%，与其他国家相比仍十分严重。n肺结核患者中有症状者就诊比例仅为47%，患者重视程度不够。n已经发现的患者规则服药率仅为59%，服药依从性有待提高。n肺结核流行新趋势 1.城市与农村两极分化；2.AIDS对肺结核：火上浇油！3.耐多药结核菌 -1993年WHO宣布：紧急状态！我国现状我国现状n发病率及病死率列传染病第二位；发病率及病死率列传染病第二位；n唯一单设病种的医院唯一单设病种的医院。结核病诊断方法n临床症状n胸片、CT；n结核菌 nPPD 准确性低！晚 结核菌n属分支杆菌属，生长缓慢；分人型，牛型，鼠型。2HRZ(S or E)/4H3R3有报道与利福平合用有拮抗作用，但在以后
3、的研究中未发现拮抗，现认为：所有氟喹诺酮类药物与利福平有协同或无关作用。将每日剂量一次服用，达到高的血峰浓度，可提高疗效剂量依赖性抗生素。抗菌药物无效，但抗结核煮沸5min;70%乙醇2min每日 全程隔日2、利福定（RFD）:体外试验作用较利福平强，但临床疗效不如利福平，现应用较少。(+):10-19mm:阳性;既往感染，正常人群新型大环内酯类药物10*12条结核菌可能耐2种抗结核药；1、氧氟沙星：MIC 1mg/L 0.10*18条结核菌可能耐3种抗结核药。2、利福定（RFD）:体外试验作用较利福平强，但临床疗效不如利福平，现应用较少。强化期：头23个月 qd;每日 全程隔日尤其对支气管内
4、膜结核！9g/d,对细胞内外结核菌均有杀灭作用，为“全杀菌剂”。首次吸入结核菌形成的肺感染;（一）异烟肼（INH,H）传染性肺结核患病率下降明显，由2000年的169/10万下降到66/10万，十年降幅约为61%，年递降率约为9%。结核菌n分枝杆菌：结核杆菌 麻风杆菌 非结核分枝杆菌n抗酸染色：加热染红酸脱色-红色 无色:细菌 抗酸染色阳性不完全等同于结核菌！结核菌 结核菌生物特点n1.生长慢：生长成菌落需要46周；n2.生长条件：需氧；n3.抵抗力：阴湿环境下生存5个月以上.n以下条件可以杀灭：n 爆晒2h；紫外线20min;n 煮沸5min;70%乙醇2min流行环节 1，传染源：尤其涂阳
5、患者 2，传播途径：呼吸道 飞沫；含菌尘埃；3，易感人群：人种；胖瘦；青年；AIDS；糖尿病；激素；劳累 大学生已成为明确的高发人群！我市胜利学院去年群发。集体生活 营养不足 高度紧张易感人群 非易感人群结核病的发生与发展原发型肺结核继发型肺结核 原发灶肺外播散愈合99%干酪性肺炎结核性胸膜炎血行播散型肺结核 浸润型结核球 结核性胸膜炎血行播散性肺结核干酪性肺炎空洞 慢性纤维空洞型肺结核 原发型肺结核n1.首次吸入结核菌形成的肺感染;n2.主要见于儿童；n3.症状轻微，多数自愈99%；n4.X线：原发综合症;n5.结核菌沿血行播散，潜伏!血行播散型肺结核n1.结核菌破溃入血管；各型肺结核均可出
6、现。n2.分为急性、亚急性、慢性血行播散型肺结核n3.急性：高热；胸片小节结：质地、大小、分布“三统一”。粟粒性肺结核 亚急性：间断低热！上肺为主的结节！慢性：症状隐匿；胸片小节结：钙化、纤维化，新病灶；“老中青三结合”，上肺为多。急性型 -粟粒性肺结核患病率相当高：717/10万/年(1979);550/10万/年(1984,中国);523/10万/年(1990);原发灶肺外播散愈合99%该药MPC值为12gml，AUCMPC值高达327，显示MXFX选择出耐药突变菌株的可能性很小不良反应：多见，如胃肠道反应、肝损害、骨髓抑制，与乙硫异烟胺(1314TH)有单向耐药性。一线药物：异烟肼、利福
7、平、链霉素、吡嗪酰胺、乙胺丁醇。患病率相当高：717/10万/年(1979);550/10万/年(1984,中国);523/10万/年(1990);抗生素后效应：药物与细菌接触一段时间，在药物降至MIC以下时，细菌在较长时间内不再繁殖。联用的主要目的：减少耐药中毒性：长期用药后缓慢，轻度升高！巩固阶段：4个月，每日用药，可间歇用药，2种药物。氨苄青霉素（阿莫西林、替卡西林）棒酸：对于细胞外结核菌有效；初治涂阴集体生活15岁女性，高热40天，抗结核治疗20天无效，CT 双肺小结节，WBC（-），再用抗菌药物15天，仍高热，（四）吡嗪酰胺（PZA,Z）高度紧张内源性为主，外源也不少见！5IU皮内注
8、射：72小时判定结果.集体生活本类抗结核分支杆菌作用最强的是罗红霉素（roxithromycin，RXM，RU-28965），与INH或RFP合用时有协同作用。患病率相当高：717/10万/年(1979);550/10万/年(1984,中国);523/10万/年(1990);病例介绍15岁女性，高热40天，抗结核治疗20天无效，CT 双肺小结节，WBC（-），再用抗菌药物15天，仍高热，CT 定位肺穿刺，病理:结核继发型肺结核n1.第二次感染；最为常见；n2.成人；内源性为主，外源也不少见！n3.包括多种形态：片状影伴空洞、干酪性肺炎、结核球、慢性纤维化伴空洞；n4.典型表现：上肺片状影,伴小
9、空洞!继发型肺结核的影像表现n浸润性肺结核：上肺片状阴影；n空洞性肺结核：薄壁空洞；n结核球：直径2-4cm，边缘齐，钙化明显；n干酪样肺炎：高热，大片状阴影；n纤维空洞性肺结核：老年人；治疗不力，反复恶化；空洞+纤维化+沿支气管播散灶。浸润性肺结核稳定期：结核球，纤维灶辅助检查结核菌素试验n旧结核菌素试验（OT）：现已不用;n结核菌纯化蛋白衍生物（PPD）试验：5IU皮内注射：72小时判定结果.皮肤硬结直径；不是红斑！(-):20mm；水泡坏死：强阳性.近期感染如果用加替沙星代替乙胺丁醇，可将标准的六个月治疗方案缩短至四个月.6、偶氮哌啶甲基利福霉素（F22Q）：作用比F22口服吸收更好。W
10、BC N%（八）乙硫异烟胺（1314TH）、丙硫异烟胺（1321TH）氯苯吩嗪：MIC 0.0g/d，对细胞外结核菌有杀灭作用，为“半杀菌药”。空洞+纤维化+沿支气管播散灶。中枢神经系统：抑制单胺氧化酶，使组胺蓄积。对非结核分支杆菌作用较利福平强，半衰期长，2040小时，1次/周。如果用加替沙星代替乙胺丁醇，可将标准的六个月治疗方案缩短至四个月.（四）吡嗪酰胺（PZA,Z）三、应用方法5、莫西沙星:MIC更低优点：胃肠道易吸收，消除半衰期较长，组织穿透性好，分布容积大，毒副作用相对较小，适合于长程给药。5IU皮内注射：72小时判定结果.均为抑菌剂，MIC 0.属分支杆菌属，生长缓慢；3g/d,
11、结核性脑膜炎达0.卫肺特（Rifater，HRZ）对结核杆菌及非结核分支杆菌均有效，是治疗MAC的基本药物。全程：标准方案 1218个月，短程化疗 69个月。1、氧氟沙星：MIC 1mg/L 0.2HRZ(S or E)/4H3R3新型氟喹诺酮类药物对结核分枝杆菌的抗菌活性较弱，MIC值为128 gml莫西沙星(moxifloxacin，MXFX)：6、偶氮哌啶甲基利福霉素（F22Q）：作用比F22口服吸收更好。空洞+纤维化+沿支气管播散灶。空洞+纤维化+沿支气管播散灶。首次吸入结核菌形成的肺感染;强调对患者的教育！不良反应：多见，如胃肠道反应、肝损害、骨髓抑制，与乙硫异烟胺(1314TH)有
12、单向耐药性。结核球：直径2-4cm，边缘齐，钙化明显；内源性为主，外源也不少见！口服吸收差，生物利用度1220。已经发现的患者规则服药率仅为59%，服药依从性有待提高。5小时，慢速乙酰化T1/2为23小时。分为急性、亚急性、慢性血行播散型肺结核单独应用最易产生耐药性。3、不规律化疗超过1个月；高耐药地区：1HRZSE/1HRZE/4HRE好发于青年人，占胸腔积液的70左右；PPD(+)辅助检查支气管镜n尤其对支气管内膜结核！n活检：特征性病理改变!n刷检：查结核菌支气管内膜结核血沉：可快；可以不快；不能作为诊断条件！可以判断活动与否。辅助检查鉴别诊断 肺结核亚急性，周低热WBC（-）上肺片状阴
13、影伴空洞PPD（+）痰有结核菌病理改变抗菌药物无效，但肺炎 急；天高热WBC N%下肺片状阴影PPD（+）痰培养细菌生长病理改变抗菌药物有效鉴别诊断 肺结核亚急性低热WBC（-）上肺片状阴影伴空洞PPD（+）痰有结核菌病理改变抗菌药物无效，但抗结核 肺癌慢性起病咳痰，不发热WBC（-）软组织影PPD（+）支气管镜病理改变抗菌药物无效鉴别诊断 肺结核亚急性低热，痰少，咯血WBC（-）上肺片状阴影伴空洞PPD（+）痰有结核菌病理改变抗菌药物无效，但抗结核有效 肺脓肿急高热，大量脓痰WBC N%下肺片阴影伴空洞，液平PPD（+）痰培养病理改变抗菌药物有效结核性胸膜炎n1.以胸腔积液为典型；n2.好发
14、于青年人，占胸腔积液的70左右；n3.具有结核的典型表现，低热;年轻人+发热+胸腔积液结核 不发热+胸腔积液肿瘤 抗结核药物抗结核药物n一线药物：异烟肼、利福平、链霉素、吡嗪酰胺、一线药物：异烟肼、利福平、链霉素、吡嗪酰胺、乙胺丁醇。乙胺丁醇。n二线药物：对氨基水杨酸（二线药物：对氨基水杨酸（PASPAS）、丁胺卡那霉素、）、丁胺卡那霉素、氟喹诺酮类、卷曲霉素氟喹诺酮类、卷曲霉素 、丙硫异烟胺、丙硫异烟胺（1321TH1321TH）。）。n在研药物在研药物在研药物在研药物 R207910nScience online(2004年12月9日)：介绍了一种双芳基喹啉类新药（diarylquinol
15、ine,R207910）治疗结核病的良好前景。nR207910通过作用于结核分枝杆菌的ATP合成酶，在体外对敏感和耐药结核杆菌均有显著的抑制作用（MIC 0.06g/ml）；在小鼠体内，R207910的杀菌活性至少高于异烟肼和利福平一个对数级。n 在研药物在研药物 R207910n用R207910替代WHO的抗结核一线药物（异烟肼、利福平、吡嗪酰胺），某些组合治疗方案能在两个月内实现完全的痰菌培养阴转。n单剂量R207910的抑菌效果可以维持一个星期，与小鼠有效剂量相对应的血药浓度能够被健康志愿者很好地耐受。在研药物在研药物 R207910n人体研究：口服易吸收；T1/2 24小时；毒性少；n
16、期临床：活性仅次于INH、RFP；抗结核药物抗结核药物新药：新药：n吩嗪药：氯苯吩嗪吩嗪药：氯苯吩嗪n结核放线菌结核放线菌N Nn氨苄青霉素（阿莫西林、替卡西林）棒氨苄青霉素（阿莫西林、替卡西林）棒酸：对于细胞外结核菌有效；酸：对于细胞外结核菌有效；抗结核药物抗结核药物n新大环内酯类：克林霉素、阿奇霉素、罗红霉新大环内酯类：克林霉素、阿奇霉素、罗红霉素；素；n硝基咪唑类：硝基咪唑类：PA-824PA-824，对静止期结核杆菌有杀，对静止期结核杆菌有杀灭作用。灭作用。对非结核分支杆菌作用较利福平强，半衰期长，2040小时，1次/周。肺结核患者耐多药率为6.单剂量R207910的抑菌效果可以维持一
17、个星期，与小鼠有效剂量相对应的血药浓度能够被健康志愿者很好地耐受。（四）吡嗪酰胺（PZA,Z）空洞+纤维化+沿支气管播散灶。可以间歇用药：异烟肼、利福平、乙胺丁醇、莫西沙星；流行调查抗生素后效应：药物与细菌接触一段时间，在药物降至MIC以下时，细菌在较长时间内不再繁殖。8%，耐多药率为10.将每日剂量一次服用，达到高的血峰浓度，可提高疗效剂量依赖性抗生素。口服吸收差，生物利用度1220。2、关节痛：促进肾小管对尿酸的再吸收，使血尿酸升高，并用利福平减轻，少食水产品。非结核分枝杆菌须与利福平分服，间隔68小时。-1993年WHO宣布：紧急状态！在研药物 R207910单剂量R207910的抑菌效
18、果可以维持一个星期，与小鼠有效剂量相对应的血药浓度能够被健康志愿者很好地耐受。初治涂阴力排肺疾较同剂量INH的效果高5倍，亦明显高于以物理方式混合的INH加PAS，而且毒性低、耐受性良好、容易服用、耐药发生率低已经发现的患者规则服药率仅为59%，服药依从性有待提高。传染性肺结核患病率下降明显，由2000年的169/10万下降到66/10万，十年降幅约为61%，年递降率约为9%。辅助检查结核菌素试验（一）异烟肼（一）异烟肼（INH,HINH,H）n最低抑菌浓度最低抑菌浓度MIC 0.02MIC 0.020.05mg/L0.05mg/L。n19121912年发现，年发现，19521952年证实有抗
19、结核作用，最适剂量年证实有抗结核作用，最适剂量0.3g/d,0.3g/d,结核性脑膜炎达结核性脑膜炎达0.6 0.6 0.9g/d,0.9g/d,对细胞内外对细胞内外结核菌均有杀灭作用，为结核菌均有杀灭作用，为“全杀菌剂全杀菌剂”。n约约5050在肝内乙酰化，黄种人在肝内乙酰化，黄种人8080为快速乙酰化。为快速乙酰化。T1/2T1/2为为0.50.51.51.5小时，慢速乙酰化小时，慢速乙酰化T1/2T1/2为为2 23 3小时。小时。（一）异烟肼（一）异烟肼（INH,HINH,H）不良反应：不良反应：n末梢神经炎，表现为下肢冷、蚁行感，大剂量时出末梢神经炎，表现为下肢冷、蚁行感，大剂量时出
20、现，用现，用VitB6,VitB6,但应分开服用。易发生在慢性乙酰化但应分开服用。易发生在慢性乙酰化者。者。n肝损害：快速乙酰化者更易发生。肝损害：快速乙酰化者更易发生。n中枢神经系统：抑制单胺氧化酶，使组胺蓄积。表中枢神经系统：抑制单胺氧化酶，使组胺蓄积。表现为兴奋、癫痫发作。所有精神分裂症、癫痫者慎现为兴奋、癫痫发作。所有精神分裂症、癫痫者慎用。少食鱼类。用。少食鱼类。（一）异烟肼（一）异烟肼（INH,HINH,H）异烟腙：作用较弱，中枢不良反应异烟腙：作用较弱，中枢不良反应少。应用于精神分裂症、癫痫者。现临少。应用于精神分裂症、癫痫者。现临床应用甚少！床应用甚少！（二）氨基糖甙类（二）氨
21、基糖甙类n1 1、链霉素（、链霉素（SM,SSM,S）：第一种抗结核药，）：第一种抗结核药，MIC 0.5MIC 0.51.0mg/L1.0mg/L，用量，用量0.750.751.0g/d1.0g/d，对细胞外结核菌有杀，对细胞外结核菌有杀灭作用，为灭作用，为“半杀菌药半杀菌药”。只在碱性环境中作用。只在碱性环境中作用(空空洞洞)；但脓肿则不宜应用。；但脓肿则不宜应用。n2 2、卡那霉素（、卡那霉素（KM,KKM,K）：作用仅为链霉素的一半，）：作用仅为链霉素的一半，MIC 2.5MIC 2.510mg/L10mg/L，不良反应多，肾耳毒性大，已少，不良反应多，肾耳毒性大，已少用。用。（二）氨
22、基糖甙类（二）氨基糖甙类n3 3、丁胺卡那霉素（、丁胺卡那霉素（AMKAMK）：对耐链霉素结核有）：对耐链霉素结核有效，效，MIC 4MIC 48mg/L8mg/L，对非结核分支杆菌较好。，对非结核分支杆菌较好。n4 4、卷曲霉素（、卷曲霉素（CPMCPM）：作用仅为链霉素的一半，）：作用仅为链霉素的一半，MIC 1MIC 18mg/L8mg/L。耐药少是其优势。耐药少是其优势。单向交叉耐药性：单向交叉耐药性：SM-KM-AKM-CPMSM-KM-AKM-CPM 不良反应：肾毒性；耳毒性，儿童慎用；不良反应：肾毒性；耳毒性，儿童慎用；过敏反应。须肌肉注射，不宜坚持！过敏反应。须肌肉注射，不宜坚
23、持！（三）利福霉素类（三）利福霉素类n1 1、利福平（、利福平（RFP,RRFP,R）：）：MIC 0.02MIC 0.020.5mg/L,0.5mg/L,对细胞对细胞内外结核菌均有杀灭作用，称内外结核菌均有杀灭作用，称“全杀菌剂全杀菌剂”。n最适剂量：最适剂量：8 810mg/kg,10mg/kg,体重体重50kg,50kg,50kg,用量用量0.6g0.6g，qd,qd,血药峰浓度血药峰浓度12mg/L12mg/L，T1/2T1/2为为2 25 5小时。小时。n须空腹应用。须空腹应用。n单独应用最易产生耐药性。单独应用最易产生耐药性。（三）利福霉素类（三）利福霉素类n2 2、利福定（、利福
24、定（RFDRFD）:体外试验作用较利福体外试验作用较利福平强，但临床疗效不如利福平，现应用平强，但临床疗效不如利福平，现应用较少。较少。（三）长效利福霉素类（三）长效利福霉素类n3 3、利福喷丁（、利福喷丁（RFTRFT）：作用较利福平强）：作用较利福平强2 21010倍，倍，对非结核分支杆菌作用最强。半衰期长，达对非结核分支杆菌作用最强。半衰期长，达8 81212小时，小时，1 12 2次次/周，周，600mg600mg。n4 4、利福布丁（、利福布丁（RBTRBT）：作用不如利福平及利福喷丁，）：作用不如利福平及利福喷丁，半衰期半衰期1616小时，小时，1 12 2次次/周。口服吸收差，生
25、物利周。口服吸收差，生物利用度用度12122020。（三）利福霉素类（三）利福霉素类n5 5、偶氮甲基利福霉素（、偶氮甲基利福霉素（F22F22）：对结核菌作用与利）：对结核菌作用与利福平相近；对非结核分支杆菌作用较利福平强，半福平相近；对非结核分支杆菌作用较利福平强，半衰期长，衰期长，20204040小时，小时，1 1次次/周。周。n6 6、偶氮哌啶甲基利福霉素（、偶氮哌啶甲基利福霉素（F22QF22Q）：作用比）：作用比F22F22口口服吸收更好。服吸收更好。n7 7、苯并恶嗪利福霉素：作用较利福平强。、苯并恶嗪利福霉素：作用较利福平强。n8 8、利福霉素、利福霉素SVSV供注射用，供注射
26、用，101020mg/kg/d20mg/kg/d。新利福霉素类衍生物该类药物具有以下特点：血浆半衰期长；对耐RFP的结核分枝杆菌具有一定的抗菌作用；对NTM也有良好的抗菌活性；对繁殖期和半休眠期结核分枝杆菌均有抗菌作用（三）利福霉素类（三）利福霉素类注意事项：注意事项：n1 1、交叉耐药性。、交叉耐药性。n2 2、共同的毒性：胃肠反应、肝毒性、流感综、共同的毒性：胃肠反应、肝毒性、流感综合症。合症。n3 3、类赫氏反应：发热、类赫氏反应：发热,病灶扩大病灶扩大,发生率发生率1010，早期早期1 13m3m。n4 4、肝损害、肝损害 过敏性：用药早期，过敏性：用药早期，SGPTSGPT明显升高；
27、明显升高；中毒性：长期用药后缓慢，轻度升高！中毒性：长期用药后缓慢，轻度升高！（四）吡嗪酰胺（四）吡嗪酰胺（PZA,ZPZA,Z）nMIC 12.5mg/L,MIC 12.5mg/L,只在酸性环境中有效；只在酸性环境中有效；n对细胞内结核菌有杀灭作用，为对细胞内结核菌有杀灭作用，为“半杀菌剂半杀菌剂”，杀菌指数杀菌指数 0.50.5。n剂量：剂量：202030mg/kg/d,30mg/kg/d,成人成人1.51.52.0g/d,2.0g/d,间歇用间歇用药药2.02.03.0g/d3.0g/d，须分次服用或顿服，须分次服用或顿服。（四）吡嗪酰胺（四）吡嗪酰胺（PZA,ZPZA,Z）不良反应：不
28、良反应：n1 1、肝脏损害：当、肝脏损害：当2g/d2g/d时出现，比较易发生。时出现，比较易发生。n2 2、关节痛：促进肾小管对尿酸的再吸收，使血尿酸、关节痛：促进肾小管对尿酸的再吸收，使血尿酸升高，并用利福平减轻，少食水产品。升高，并用利福平减轻，少食水产品。n3 3、胃肠反应：分次应用！、胃肠反应：分次应用！n4 4、过敏反应：皮肤应避日光。、过敏反应：皮肤应避日光。（五）乙胺丁醇（五）乙胺丁醇（EMB,EEMB,E）n抑菌剂，剂量抑菌剂，剂量151525mg/kg/d,25mg/kg/d,成人成人0.750.751.0g/d1.0g/d。n主要不良反应：球后视神经炎，与每日剂量有关，主
29、要不良反应：球后视神经炎，与每日剂量有关，包括视力下降、视野缩小。包括视力下降、视野缩小。（六）对氨水杨酸（六）对氨水杨酸（PAS,PPAS,P）n抑菌剂，杀菌指数抑菌剂，杀菌指数 0,0,剂量剂量8 812g/d,12g/d,口服或静脉口服或静脉点滴，分两次服用；须与利福平分服，间隔点滴，分两次服用；须与利福平分服，间隔6 68 8小时。小时。n不良反应：多见，如胃肠道反应、肝功能损害、不良反应：多见，如胃肠道反应、肝功能损害、过敏。过敏。（七）氨硫脲（七）氨硫脲（TB1,TTB1,T）n抑菌剂，无延缓生长作用，不能间歇用药。剂量抑菌剂，无延缓生长作用，不能间歇用药。剂量100100150m
30、g/d,150mg/d,分分2 23 3次服，不能用于短化方案。次服，不能用于短化方案。n不良反应：多见，如胃肠道反应、肝损害、骨髓抑不良反应：多见，如胃肠道反应、肝损害、骨髓抑制，与乙硫异烟胺制，与乙硫异烟胺(1314(1314THTH)有单向耐药性。有单向耐药性。（八）乙硫异烟胺（八）乙硫异烟胺（1314TH1314TH）、）、丙硫异烟胺（丙硫异烟胺（1321TH1321TH）n均为抑菌剂，均为抑菌剂，MIC 0.6MIC 0.62.5mg/L2.5mg/L，剂量，剂量101015mg/kg/d15mg/kg/d，一般成人，一般成人0.75g/d,0.75g/d,分分2 23 3次服用。次
31、服用。n主要用于复治病人。主要用于复治病人。n不良反应：多见，胃肠道反应不良反应：多见，胃肠道反应50507070、肝损害、肝损害20203030、神经系统损害。、神经系统损害。氟喹诺酮类药物n优点：胃肠道易吸收，消除半衰期较长，组织穿透性好，分布容积大，毒副作用相对较小，适合于长程给药。n抗菌机制独特，通过抑制结核分支杆菌旋转酶而使其DNA复制受阻，导致DNA降解及细菌死亡。氟喹诺酮类药物n氟喹诺酮在肺组织、呼吸道粘膜组织中有蓄积性，浓度均超过结核分支杆菌的MIC。n感染部位的组织浓度对血药浓度的比值较正常组织中高，在痰、支气管粘膜、肺等组织的药浓度/血清浓度为2或更高，显示了对肺结核的强大
32、治疗作用。（九）氟喹诺酮类药物（九）氟喹诺酮类药物二级抗结核药物！二级抗结核药物！n1 1、氧氟沙星：、氧氟沙星：MIC 1mg/L 0.3MIC 1mg/L 0.30.6g/d0.6g/d。n2 2、环丙沙星：、环丙沙星：MIC 1mg/L 1.5g/dMIC 1mg/L 1.5g/d，口服吸收差。有报道与，口服吸收差。有报道与利福平合用有拮抗作用，但在以后的研究中未发现拮抗，现利福平合用有拮抗作用，但在以后的研究中未发现拮抗，现认为：所有氟喹诺酮类药物与利福平有协同或无关作用。认为：所有氟喹诺酮类药物与利福平有协同或无关作用。n3 3、左氧氟沙星：较氧氟沙星强，理论上、左氧氟沙星：较氧氟沙
33、星强，理论上MIC 0.5mg/L,MIC 0.5mg/L,口服易吸收口服易吸收 0.30.30.4g/d0.4g/d。n4 4、加替沙星、加替沙星:n5 5、莫西沙星、莫西沙星:MIC:MIC更低更低 新型氟喹诺酮类药物加替沙星(gatifloxacin，GAFX)：n口服400 mg后Cmax值达434 gml，肺泡上皮表面衬液、肺泡巨噬细胞和支气管黏膜的浓度分别为298，6195和30 gml。n血浆半减期长达14 h，n该药MPC 值为1gml，表明其选择出耐药突变菌株的可能性也很小。nMIC值较LVFX低4倍，对快速增殖期结核分枝杆菌的抗菌活性也优于LVFX，若以4gml的浓度其对快
34、速增殖期菌群的杀菌活性与INH 相仿，n并可明显增加INH 的杀菌作用，然而，RFP则抑制GAFX的活性。n对于静止期的抗菌效果较弱 新型氟喹诺酮类药物莫西沙星(moxifloxacin，MXFX)：与INH 相仿，其抗结核分枝杆菌的MIC值为012505gml，对耐药菌株的MIC值为2 4gml；MXFX对快速增殖期结核分枝杆菌的抗菌活性优于左氧氟沙星，而对静止期的抗菌效果略低。n口服400 mg后Cmax值达342gml，肺泡上皮表面衬液、肺泡巨噬细胞和支气管黏膜的浓度分别为59，541和20 gml；n该药MPC值为12gml，AUCMPC值高达327，显示MXFX选择出耐药突变菌株的可
35、能性很小血行播散型肺结核对INH和RFP两种以上药物耐药叫MDR-TB，必须做药敏测定。2,复发率?如果用加替沙星代替乙胺丁醇，可将标准的六个月治疗方案缩短至四个月.如果用加替沙星代替乙胺丁醇，可将标准的六个月治疗方案缩短至四个月.其它还有甲红霉素（克拉霉素）和阿齐霉素，主要用于非结核分支杆菌病的治疗对非结核分支杆菌作用较利福平强，半衰期长，2040小时，1次/周。中毒性：长期用药后缓慢，轻度升高！原发灶肺外播散愈合99%力排肺疾较同剂量INH的效果高5倍，亦明显高于以物理方式混合的INH加PAS，而且毒性低、耐受性良好、容易服用、耐药发生率低3H3R3Z3S3/5H3R3E32HRZ(s o
36、r E)/4HR氨苄青霉素（阿莫西林、替卡西林）棒酸：对于细胞外结核菌有效；纤维空洞性肺结核：老年人；空洞+纤维化+沿支气管播散灶。中毒性：长期用药后缓慢，轻度升高！不良反应：多见，如胃肠道反应、肝损害、骨髓抑制，与乙硫异烟胺(1314TH)有单向耐药性。已经发现的患者规则服药率仅为59%，服药依从性有待提高。用R207910替代WHO的抗结核一线药物（异烟肼、利福平、吡嗪酰胺），某些组合治疗方案能在两个月内实现完全的痰菌培养阴转。结核病与艾滋病并存：将加重我国结核病疫情，增加结核病工作的难度。（九）氟喹诺酮类药物（九）氟喹诺酮类药物含有加替沙星或莫西沙星的治疗方案明显比标准治疗方案或含氧氟沙
37、星的治疗方案更有效。如果用加替沙星代替乙胺丁醇，可将标准的六个月治疗方案缩短至四个月.加替沙星:莫西沙星:（十）吩嗪类药物（十）吩嗪类药物n氯苯吩嗪：氯苯吩嗪：MIC 0.5mg/LMIC 0.5mg/L，0.3g/d0.3g/d，对结核杆菌及，对结核杆菌及非结核分支杆菌均有效。非结核分支杆菌均有效。n不良反应多不良反应多。（十一）（十一）-内酰胺类内酰胺类 与与-内酰胺酶抑制剂合用时可能有效，如内酰胺酶抑制剂合用时可能有效，如氨苄青霉素棒酸。氨苄青霉素棒酸。2727株结核分支杆菌的试管实验结果显示，阿莫西株结核分支杆菌的试管实验结果显示，阿莫西林单用时的林单用时的MIC32 mg/LMIC3
38、2 mg/L，而与克拉维酸联用，而与克拉维酸联用时时MICMIC下降至下降至4 411 mg/L11 mg/L，效果增加了，效果增加了2 27 7倍。倍。（十一）（十一）-内酰胺类内酰胺类 阿莫西林阿莫西林-克拉维酸克拉维酸 ：口服：口服 替卡西林替卡西林-克拉维酸克拉维酸 ：由于由于内酰胺酶类抗生素很难穿透哺乳动物的细内酰胺酶类抗生素很难穿透哺乳动物的细胞膜而进入细胞内，有可能限制这类药物抗结胞膜而进入细胞内，有可能限制这类药物抗结核治疗的效果核治疗的效果。（十二）新大环内酯类（十二）新大环内酯类n罗红霉素罗红霉素n克拉霉素克拉霉素n阿奇霉素阿奇霉素 对结核杆菌及非结核分支杆菌均有效，对结核
39、杆菌及非结核分支杆菌均有效，是治疗是治疗MACMAC的基本药物。的基本药物。（十二）新大环内酯类（十二）新大环内酯类n本类抗结核分支杆菌作用最强的是罗红霉素（roxithromycin，RXM，RU-28965），与INH或RFP合用时有协同作用。n其它还有甲红霉素（克拉霉素）和阿齐霉素，主要用于非结核分支杆菌病的治疗 新型大环内酯类药物克拉霉素(clarithromycin，CTM)n脂溶性好，易透过分枝杆菌的脂质层，组织细胞内浓度高，口服400 mg后Cmax为2 gml，血半衰期为47 h。肺组织中的浓度为血清浓度的10倍，细胞内浓度为细胞外的9倍；n抗敏感结核分枝杆菌菌株的MIC值为0
40、25 20 gml新型大环内酯类药物阿齐霉素(azithromycin，ATM)对结核分枝杆菌的抗菌活性较弱，MIC值为128 gml 复合剂 力排肺疾n力排肺疾（Dipasic）：以特殊方法将INH与PAS分子化学结合。n力排肺疾较同剂量INH的效果高5倍，亦明显高于以物理方式混合的INH加PAS，而且毒性低、耐受性良好、容易服用、耐药发生率低 复合剂 力排肺疾n用于耐药结核病：自从短程化疗问世以来，临床上已很少使用PAS，可望结核分支杆菌对PAS有较好的敏感性；再就是二药分子化学结合而产生的增效结果。n用于轻型儿童结核病。力排肺疾服用方便，毒副反应少，更适合于儿童结核病患者。其它复合剂型n
41、卫肺特（Rifater，HRZ）n卫肺宁（Rifinah，HR）这些复合剂只是物理性混合药物，本质上和组合药型类似 二、用药原则二、用药原则n早期：疗效好；早期：疗效好；n联用联用n规律规律n适量适量n全程全程 联用n两种以上药物联合应用，单独用药治疗是错误的。n一般认为：10*6条结核菌可能耐1种抗结核药；10*12条结核菌可能耐2种抗结核药；10*18条结核菌可能耐3种抗结核药。n联用的主要目的：减少耐药 规律规律n尤其是在巩固期。尤其是在巩固期。n用法：用法：强化期：头强化期：头2 23 3个月个月 qd;qd;巩固期：后巩固期：后4 46 6个月个月 qodqod。-用药不规律是治疗失
42、败的主要原因用药不规律是治疗失败的主要原因!适量、全程适量、全程n适量：按国人体重给予量；适量：按国人体重给予量；n全程：标准方案全程：标准方案 12121818个月，短程化疗个月，短程化疗 6 69 9个月。个月。INH+RFP INH+RFP 为短期化疗方案为短期化疗方案 INH+SM+PAS INH+SM+PAS 为标准方案为标准方案 三、应用方法三、应用方法n两阶段治疗；两阶段治疗；n顿服；顿服；n间歇用药；间歇用药；n不住院治疗；不住院治疗；n督导化疗。督导化疗。（一）两阶段治疗（一）两阶段治疗n目前疾控中心强化阶段（初治）：目前疾控中心强化阶段（初治）：2 2个月，个月，每日给药，
43、多联合用每日给药，多联合用4 4种药物。种药物。异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇（一）两阶段治疗（一）两阶段治疗巩固阶段：巩固阶段：4 4个月，每日用药，可间歇用药，个月，每日用药，可间歇用药，2 2种药物。种药物。异烟肼异烟肼+利福平利福平 （二）顿服（二）顿服 将每日剂量一次服用，达到高的血峰浓将每日剂量一次服用，达到高的血峰浓度，可提高疗效度，可提高疗效剂量依赖性抗生素剂量依赖性抗生素。可以顿服：异烟肼、利福平、乙胺丁醇、可以顿服：异烟肼、利福平、乙胺丁醇、莫西沙星莫西沙星 分次服用：分次服用：PAS、吡嗪酰胺；剂量太大；、吡嗪酰胺；剂量太大；（二）顿
44、服的机制（二）顿服的机制n 抗生素后效应：药物与细菌接触一段时抗生素后效应：药物与细菌接触一段时间，在药物降至间，在药物降至MIC以下时，细菌在较以下时，细菌在较长时间内不再繁殖。长时间内不再繁殖。（三）间歇用药（三）间歇用药延缓生长期延缓生长期2 21010天，隔日一次或每周两次，天，隔日一次或每周两次，疗效同每日一次疗效同每日一次.胃肠不良反应也较大！胃肠不良反应也较大！可以间歇用药：异烟肼、利福平、乙胺丁醇、可以间歇用药：异烟肼、利福平、乙胺丁醇、莫西沙星；利福喷丁；莫西沙星；利福喷丁；（四）不住院治疗（四）不住院治疗 指轻症结核病的药物治疗指轻症结核病的药物治疗 1,1,疗效疗效?2,
45、2,复发率复发率?3,3,传染性传染性?治疗方法（治疗方法（4 4）：不住院治疗）：不住院治疗 指轻症结核病的药物治疗指轻症结核病的药物治疗1966年，印度；年，印度；A 组：住院，营养，化疗；组：住院，营养，化疗；B组：组：家中，家中，化疗；化疗；疗效：相同疗效：相同 传染性：相同传染性：相同 复发复发：相同：相同（五）督导化疗（五）督导化疗不规律用药是治疗失败的主要原因不规律用药是治疗失败的主要原因 全程督导短程化疗（全程督导短程化疗（directly observed directly observed treatment short-course,DOTS)treatment shor
46、t-course,DOTS)强调对患者的教育！强调对患者的教育！化疗方案化疗方案（二）、短程化疗：（二）、短程化疗：1 1、WHO1991WHO1991年：年：初治涂阳初治涂阳2 2HRHRZS(E)/4ZS(E)/4HRHR 2HRZS(E)/4H3R3 2HRZS(E)/4H3R3 2 2、中国、中国19911991年：年：初治涂阳初治涂阳2HRZS(or E)/4HR2HRZS(or E)/4HR 每日每日 全程隔日全程隔日 四、化疗方案四、化疗方案初治涂阴初治涂阴 2 2HRHRZ(s or E)/4Z(s or E)/4HRHR 2HRZ(S or E)/4H3R3 2HRZ(S o
47、r E)/4H3R3 WHO指南 2011n高耐药地区：高耐药地区：1HRZSE/1HRZE/4HRE1HRZSE/1HRZE/4HREn异烟肼高耐药地区：异烟肼高耐药地区：2HRZE/4HRE2HRZE/4HRE四、化疗方案四、化疗方案-复治复治（三）、复治的定义：（三）、复治的定义：1 1、初治失败；、初治失败；2 2、规则用药满疗程后菌又复阳；、规则用药满疗程后菌又复阳；3 3、不规律化疗超过、不规律化疗超过1 1个月；个月；4 4、慢性带菌者。、慢性带菌者。四、化疗方案四、化疗方案-复治复治强化强化3 3个月个月/巩固巩固5 5个月个月n3HRZE(S)/5HRE3HRZE(S)/5H
48、RE /5H3R3E3 /5H3R3E3n3H3R3Z3S3/5H3R3E33H3R3Z3S3/5H3R3E3 四、化疗方案四、化疗方案 -耐多药肺结核的治疗：耐多药肺结核的治疗：对对INHINH和和RFPRFP两种以上药物耐药叫两种以上药物耐药叫MDR-TBMDR-TB，必须做药敏测定。发生率必须做药敏测定。发生率17.1%17.1%治疗耐多药结核病药物品种可达到5种或5种以上。应以二线注射剂和氟喹诺酮类药物各一种为核心，配以23种口服二线药物和尚敏感的一线药组成方案。耐多药结核病和广泛耐药结核病治疗总疗程需24个月或24个月以上（注射期612个月，继续期1824个月）。治愈率48%左右。2
49、0002000中国结核病控制工作进展情况中国结核病控制工作进展情况n2000年流行病学抽样调查结果表明，结核菌耐药率为27.8%，耐多药率为10.7%；n结核病与艾滋病并存：将加重我国结核病疫情，增加结核病工作的难度。流行调查流行调查n肺结核疫情地区间差异显著。西部地区传染性肺结核患病率约为中部地区的1.7倍和东部地区的2.4倍；农村地区患病率约为城镇地区的1.6倍。n肺结核患者耐多药率为6.8%，与其他国家相比仍十分严重。n肺结核患者中有症状者就诊比例仅为47%，患者重视程度不够。n已经发现的患者规则服药率仅为59%，服药依从性有待提高。n 抗结核药物抗结核药物n一线药物：异烟肼、利福平、链
50、霉素、吡嗪酰胺、一线药物：异烟肼、利福平、链霉素、吡嗪酰胺、乙胺丁醇。乙胺丁醇。n二线药物：对氨基水杨酸（二线药物：对氨基水杨酸（PASPAS）、丁胺卡那霉素、）、丁胺卡那霉素、氟喹诺酮类、卷曲霉素氟喹诺酮类、卷曲霉素 、丙硫异烟胺、丙硫异烟胺（1321TH1321TH）。）。n在研药物在研药物（九）氟喹诺酮类药物（九）氟喹诺酮类药物含有加替沙星或莫西沙星的治疗方案明显比标准治疗方案或含氧氟沙星的治疗方案更有效。如果用加替沙星代替乙胺丁醇，可将标准的六个月治疗方案缩短至四个月.加替沙星:莫西沙星:联用n两种以上药物联合应用，单独用药治疗是错误的。n一般认为：10*6条结核菌可能耐1种抗结核药；
