1、 一、有关耐药和重症感染的现状一、有关耐药和重症感染的现状2010 耐药监测革兰阴性菌菌种分布耐药监测革兰阴性菌菌种分布 细 菌株数大肠埃希菌922526.91 克雷伯菌属552916.13 不动杆菌属552316.11 铜绿假单胞菌508014.82 肠杆菌属19615.72 嗜麦芽窄食单胞菌16614.85 变形杆菌属9072.65 流感嗜血杆菌7342.14 沙雷菌属4371.27 与与 的界限混合的界限混合产超广谱产超广谱-内酰胺酶（）的革兰阴性菌检出率上升内酰胺酶（）的革兰阴性菌检出率上升不同菌种产率（不同菌种产率（%）地区地区大肠杆菌大肠杆菌肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌/产酸克雷伯菌产
2、酸克雷伯菌变形杆菌变形杆菌华山（上海）华山（上海）55.065.6瑞金（上海）瑞金（上海）48.832.3协和（北京）协和（北京）53.027.2同济（武汉）同济（武汉）72.150.7浙江浙江64.041.6广州广州39.533.3北京北京52.418.7儿中心（上海）儿中心（上海）48.870.6儿童医院（上海）儿童医院（上海）54.063.1重庆重庆47.830.4甘肃甘肃49.115.4新疆新疆12.322.9平均平均55.045.1.,2008,.8,.5:325-333具有严重感染的危重病患者，如患下列感染的患者：具有严重感染的危重病患者，如患下列感染的患者：呼吸机相关性肺炎（）呼
3、吸机相关性肺炎（）重症重症、重症、重症 血流感染（特别是粒细胞减少或缺乏）血流感染（特别是粒细胞减少或缺乏）中枢感染中枢感染严重脓毒血症严重脓毒血症 脓毒性休克脓毒性休克病种重：血行感染、骨髓炎、心内膜炎、中枢感染等病种重：血行感染、骨髓炎、心内膜炎、中枢感染等程度重：呼吸道、肠道、泌尿道、皮肤软组织等的重度感染程度重：呼吸道、肠道、泌尿道、皮肤软组织等的重度感染病种重病种重+程度重程度重 抗生素治疗不当对抗生素治疗不当对 病死率的影响病死率的影响 M .2007;51(6):1987-94.产肠杆菌血流感染患者产肠杆菌血流感染患者21天死亡率高达天死亡率高达 38.2%M .2007;51(
4、6):1987-94.对意大利某医院对意大利某医院1999年年1月月-2004年年12月月186例产肠杆菌例产肠杆菌(大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌)血流感染患者的回顾性队列研究，患者采血流感染患者的回顾性队列研究，患者采用用-内酰胺内酰胺/-内酰胺酶抑制剂复合制剂、氟喹诺酮、抗假单胞菌头孢菌素、氨基糖苷类或碳青霉烯治疗内酰胺酶抑制剂复合制剂、氟喹诺酮、抗假单胞菌头孢菌素、氨基糖苷类或碳青霉烯治疗死亡率死亡率产产 肠杆菌感染增加患者病死率肠杆菌感染增加患者病死率产肠杆菌感染患者的院内死亡率产肠杆菌感染患者的院内死亡率是非产肠杆菌感染患者的是非产肠杆
5、菌感染患者的 2 倍倍院内死亡率院内死亡率.2010;70(3):313-333起始充分治疗的产肠杆菌感染患者其起始充分治疗的产肠杆菌感染患者其14天病死率下降天病死率下降 80%14天病死率天病死率数据来自数据来自 等等2004年发表的一项前瞻性研究；起始充分治疗即起始使用的抗菌药物对病原体敏感年发表的一项前瞻性研究；起始充分治疗即起始使用的抗菌药物对病原体敏感下降下降80%.2010;70(3):313-333耐药菌感染显著增加患者死亡率耐药菌感染显著增加患者死亡率患者百分比患者百分比(%).2010;54(9):3717-22 一项回顾性队列研究，评估铜绿假单胞菌菌血症患者对临床预后的影
6、响一项回顾性队列研究，评估铜绿假单胞菌菌血症患者对临床预后的影响0.003P 头孢菌素类头孢菌素类 60%-70%青霉素类青霉素类 50%碳青霉烯类碳青霉烯类 40%抗非发酵菌的考虑抗非发酵菌的考虑铜绿假单胞菌可选抗生素铜绿假单胞菌可选抗生素 抗假单胞菌青霉素类抗假单胞菌青霉素类 哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦、哌拉西林、替卡西林他唑巴坦、哌拉西林、替卡西林/克拉维酸克拉维酸 抗假单胞菌头孢菌素类抗假单胞菌头孢菌素类 头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦、头孢他啶、头孢吡肟、头孢哌酮、氨曲南舒巴坦、头孢他啶、头孢吡肟、头孢哌酮、氨曲南 碳青霉烯类碳青霉烯类 帕尼培南、美罗培南、亚胺培南、比阿培南帕尼培南、美罗
7、培南、亚胺培南、比阿培南 氨基糖苷类氨基糖苷类 阿米卡星、妥布霉素、异帕米星、庆大霉素阿米卡星、妥布霉素、异帕米星、庆大霉素 氟喹诺酮类氟喹诺酮类 环丙沙星、左氧氟沙星环丙沙星、左氧氟沙星 -其他抗生素：多粘菌素其他抗生素：多粘菌素BE、磷霉素、磷霉素一般根据一般根据药敏表型药敏表型药物名称药物名称优点优点缺点缺点碳青霉烯类碳青霉烯类碳青霉烯类药物对鲍曼不动杆菌的碳青霉烯类药物对鲍曼不动杆菌的体外抗菌活性、实验室数据及临床体外抗菌活性、实验室数据及临床用药经验显示，碳青霉烯类药物可用药经验显示，碳青霉烯类药物可用于鲍曼不动杆菌感染的治疗，杀用于鲍曼不动杆菌感染的治疗，杀菌活性强菌活性强鲍曼不动
8、杆菌存在对碳青鲍曼不动杆菌存在对碳青霉烯类耐药的菌株霉烯类耐药的菌株舒巴坦及含舒巴坦的舒巴坦及含舒巴坦的合剂合剂舒巴坦为舒巴坦为-内酰胺酶抑制剂，对鲍内酰胺酶抑制剂，对鲍曼不动杆菌具有很好的体外敏感性，曼不动杆菌具有很好的体外敏感性，耐药菌株少耐药菌株少含舒巴坦的合剂含舒巴坦的合剂(如氨苄西林如氨苄西林/舒巴坦、舒巴坦、头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦)可用于鲍曼不动杆可用于鲍曼不动杆菌感染的治疗菌感染的治疗舒巴坦合剂的抗菌活性主舒巴坦合剂的抗菌活性主要来自舒巴坦，氨苄西林要来自舒巴坦，氨苄西林或头孢哌酮并不能增强舒或头孢哌酮并不能增强舒巴坦的抗菌活性巴坦的抗菌活性对鲍曼不动杆菌杀菌活性对鲍曼不
9、动杆菌杀菌活性不如碳青霉烯类强不如碳青霉烯类强1 J .2010;23:332339不动杆菌感染治疗：不动杆菌感染治疗：如果碳青霉烯敏感，则首选碳青霉烯如果碳青霉烯敏感，则首选碳青霉烯 2010,23:332339二线用药二线用药百分比百分比(%)联合治疗能显著提高联合治疗能显著提高 革兰阴性菌革兰阴性菌 患者患者 充分抗菌治疗的比例及充分抗菌治疗的比例及 28天天 细菌清除率细菌清除率 .2008;36:737744 对一项随机、对照研究的对一项随机、对照研究的(包括假单胞菌属、不动杆菌属以及其他革兰阴性菌包括假单胞菌属、不动杆菌属以及其他革兰阴性菌)致病菌感染患致病菌感染患者亚群分析者亚群
10、分析0.014P0.001以碳青霉烯为基以碳青霉烯为基础的联合治疗可础的联合治疗可作为不动杆菌的作为不动杆菌的治疗选择治疗选择1 J .2010;23:332339 2 J 2010;51(1):79844 P .2010;36:243246 鲍曼不动杆菌常对抗菌药物多重耐药，且耐药机制多样化，鲍曼不动杆菌常对抗菌药物多重耐药，且耐药机制多样化，增加了治增加了治 疗的困难疗的困难目前可有效治疗鲍曼不动杆菌的抗菌药物非常有限，因此常目前可有效治疗鲍曼不动杆菌的抗菌药物非常有限，因此常需要不同抗菌药物联合治疗需要不同抗菌药物联合治疗联合治疗方案联合治疗方案l 铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌l 抗假单胞菌
11、碳青霉烯抗假单胞菌碳青霉烯+氨基糖苷类氨基糖苷类l 抗假单胞菌碳青霉烯抗假单胞菌碳青霉烯+磷霉素磷霉素l 鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌l 抗不动杆菌碳青霉烯抗不动杆菌碳青霉烯+舒巴坦舒巴坦l 抗不动杆菌碳青霉烯抗不动杆菌碳青霉烯+多粘菌素多粘菌素 广谱和强大的抗菌活性（广谱和强大的抗菌活性（+、-和厌氧菌）；和厌氧菌）；杀菌迅速和临床疗效好；杀菌迅速和临床疗效好；对临床常见对临床常见内酰胺酶（、内酰胺酶（、2）高度稳定；高度稳定；对碳青霉烯类耐药的肠杆菌少见；对碳青霉烯类耐药的肠杆菌少见；肠杆菌发生耐药性选择的危险极小；肠杆菌发生耐药性选择的危险极小；接种反应极小；接种反应极小；安全性和耐受性好；
12、安全性和耐受性好；对嗜麦芽窄食单胞菌、黄杆菌耐药。对嗜麦芽窄食单胞菌、黄杆菌耐药。三、帕尼培南的特点三、帕尼培南的特点碳青霉烯的共同特点碳青霉烯的共同特点 帕尼培南特点帕尼培南特点亚胺培南、帕尼培南属于起始快速杀菌类药物亚胺培南、帕尼培南属于起始快速杀菌类药物起始起始杀菌杀菌活性活性(%).J.2000;53(12):667-71.1.杀菌速度快的特点杀菌速度快的特点98.286.1 最初最初1小时内杀菌能力比较小时内杀菌能力比较帕尼培南帕尼培南亚胺培南亚胺培南帕尼培南在细菌的静止期也具有强力的杀菌作用帕尼培南在细菌的静止期也具有强力的杀菌作用 2 2指数增殖期指数增殖期指数增殖期静止期指数增
13、殖期静止期静止期初期静止期初期西野西野 武志武志 他他 39(3)55(1991)39(3)55(1991)帕尼培南帕尼培南头孢他啶头孢他啶哌拉西林哌拉西林（時間）（時間）1 12 23 34 45 56 67 78 89 9101050(4)50(4)生菌数生菌数()()1 12 23 34 45 56 67 78 89 9101050(4)50(4)生生菌菌数数()()1 12 23 34 45 56 67 78 89 9101050(4)50(4)生生菌菌数数()()0 02 24 46 68 80 02 24 46 68 80 02 24 46 68 82.全效杀菌剂加全效杀菌剂加 的
14、特点的特点3.抗菌活性强的特点抗菌活性强的特点（)0.130.030.250.032120.5 对大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌（包括产菌株）对大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌（包括产菌株）帕尼培南几乎帕尼培南几乎100%敏感；敏感；对肠杆菌属、枸橼酸杆菌属（包括产菌株）对肠杆菌属、枸橼酸杆菌属（包括产菌株）帕尼培南几乎帕尼培南几乎100%敏感；敏感；对铜绿假单胞菌对铜绿假单胞菌 美洛培南略好于帕尼培南、亚胺培南；美洛培南略好于帕尼培南、亚胺培南；对鲍曼不动杆菌对鲍曼不动杆菌 亚胺培南略好于帕尼培南、美洛培南；亚胺培南略好于帕尼培南、美洛培南；抗葡萄球菌、肠球菌等活性抗葡萄球菌、肠球菌等活性 帕尼培南帕尼培
15、南 亚胺培南亚胺培南 美罗培南美罗培南4.有更好临床疗效的特点有更好临床疗效的特点松井 隆 他：第82回日本泌尿器科学会1994.410001000200020003000300040004000 1 1 1594 1594 2287 2287（细细菌液：菌液：106106、添加、添加药药物物浓浓度：）度：）5000500060006000（）（）作用部位和形态变化的相关性（绿脓杆菌）作用部位和形态变化的相关性（绿脓杆菌）2容易被巨噬细胞吞噬内毒素释放量少阻止细胞变长细胞壁的表面积小初期杀菌能力强不容易被巨噬细胞吞噬内毒素释放量多阻止细胞中隔的合成细胞壁的表面积大初期杀菌能力弱作用部位形态变化
16、球形丝状对对 2 的结合力强还是和的结合力强还是和 3 的亲和力强，决定了细菌的形态变化的亲和力强，决定了细菌的形态变化3革兰氏阴性菌革兰氏阴性菌杀菌杀菌/溶菌溶菌内内 毒毒 素素游游 离离刺激刺激机体机体免疫系统免疫系统 TNFIL-1,IL-6诱导产生诱导产生发发 热热白白细胞细胞増多増多 減少減少休克休克机体反应机体反应 防治防治感染性休克感染性休克 J.2004;04:57-61亚胺培南亚胺培南帕尼培南帕尼培南美罗培南美罗培南比阿培南比阿培南上市年份198719931995抗菌作用抗菌作用特点对革兰氏阳性、阴性较均衡对革兰氏阳性菌强对革兰氏阴性菌强对革兰氏阴性菌强（铜绿）抗活性强极强稍
17、强形态变化球形球形膨胀形内毒素游离量极少极少多初期杀菌能力极强极强稍弱适用范围适用菌种数151613安全性对中枢神经系统影响强弱极弱对1的影响有有无 四、重症感染的指南与实践四、重症感染的指南与实践晚发、晚发、危险因素和所有重症危险因素和所有重症 经验选择经验选择 铜绿（）铜绿（）产肺克产肺克 不动杆菌不动杆菌抗抗 头孢（、），或抗头孢（、），或抗 碳青霉烯类，碳青霉烯类，或或酶抑制剂酶抑制剂 +抗抗（环丙、左氧），或（阿米卡星、（环丙、左氧），或（阿米卡星、庆大、妥布）庆大、妥布）利奈唑烷或万古霉素利奈唑烷或万古霉素军团菌军团菌或或碳青霉烯类在碳青霉烯类在 和和 治疗指南中的推荐治疗指南中的
18、推荐解剖学部位解剖学部位/诊断诊断/特定情况特定情况病原体病原体推荐推荐医院获得性肺炎常用机械通气医院获得性肺炎常用机械通气（经验性治疗）诊断经定量培养证实（经验性治疗）诊断经定量培养证实多种多样，依临床情况而多种多样，依临床情况而有区别：肺炎链球菌、金有区别：肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、军团菌、黄色葡萄球菌、军团菌、肠道杆菌、铜绿假单孢菌、肠道杆菌、铜绿假单孢菌、窄食单胞菌、不动杆菌，窄食单胞菌、不动杆菌，可能有厌氧菌可能有厌氧菌推荐碳青霉烯类推荐碳青霉烯类作为首选药物使作为首选药物使用用医院获得性或社区获得性肺炎、中性医院获得性或社区获得性肺炎、中性粒细胞减少症患者（中性粒细胞粒细胞减少症
19、患者（中性粒细胞5003任何可引起医院获得性或任何可引起医院获得性或社区获得性肺炎的病原菌社区获得性肺炎的病原菌真菌（曲霉菌）真菌（曲霉菌）推荐碳青霉烯类推荐碳青霉烯类作为首选药物使作为首选药物使用用2010年年39版热病版热病推荐剂量推荐剂量泰能泰能 0.5g q8h 0.5g q6h 美平美平 0.5g q8h 1g q8h 克倍宁克倍宁 0.5g q8h 0.5g q6h 中度中度 重度重度 重症感染执行初始治疗的时间要求重症感染执行初始治疗的时间要求建议及早开始静脉应用抗生素建议及早开始静脉应用抗生素 感染性休克确认后感染性休克确认后 1 小时内（小时内（B）严重严重 而无休克者确认后
20、而无休克者确认后 1 小时内（小时内（D）:2008.2008;36(1):296-327.耐药菌株存活耐药菌株存活耐药菌株占优势耐药菌株占优势抗生素杀死抗生素杀死敏感菌株敏感菌株耐药株繁殖耐药株繁殖/基因遗传基因遗传某些细菌增殖一代仅需某些细菌增殖一代仅需15-20!.2007;51:35103515铜绿假单胞菌血流感染预测铜绿假单胞菌血流感染预测 30 天病死率的参数天病死率的参数p=0.03p=0.033030天病死率天病死率 (%)(%)0 01010202030304040505012525244%44%19%19%20%20%19%19%恰当治疗前延误的时间（小时）恰当治疗前延误的
21、时间（小时）有效抗生素给药启动时间与死亡率有效抗生素给药启动时间与死亡率低血压后第低血压后第 2 小时接受有效抗菌药物，与第小时接受有效抗菌药物，与第 1 小时小时内者比较，住院死亡率显著增加内者比较，住院死亡率显著增加(1.67;95 1.12-2.48)多因素分析（包括多因素分析（包括 及治疗参数等）：及治疗参数等）：有效抗微生有效抗微生物药物使用的启动时间，是预示结局最强的单一因物药物使用的启动时间，是预示结局最强的单一因子子延误起始治疗的原因延误起始治疗的原因不认识重症感染和及时治疗的极端重要性不认识重症感染和及时治疗的极端重要性不认识和评估细菌耐药不认识和评估细菌耐药未给予抗生素静脉
22、应用并立即转入病房未给予抗生素静脉应用并立即转入病房未能即时启动医嘱未能即时启动医嘱未执行多药方案未执行多药方案管理和后勤的延误管理和后勤的延误 2007 124矛盾矛盾?！初始治疗不得不应用广谱强效抗生素，全面覆盖所有的可疑致病菌，否则影响预后 广覆盖的强效抗生素治疗，导致强大的抗生素选择性压力，必然增加致病菌耐药降阶梯治疗试图达到两方面的平衡降阶梯治疗试图达到两方面的平衡“抗生素降阶梯概念的提出，是为了平衡高危患者初始抗抗生素降阶梯概念的提出，是为了平衡高危患者初始抗生素充分治疗的需要，以及减少抗生素不恰当使用产生耐生素充分治疗的需要，以及减少抗生素不恰当使用产生耐药的需要。药的需要。”对
23、耐药菌感染的高危患者，一开始就选择广谱抗生素组合、对耐药菌感染的高危患者，一开始就选择广谱抗生素组合、以覆盖最可能的感染致病菌以覆盖最可能的感染致病菌一旦获得病原学检查结果（一旦获得病原学检查结果（48-7248-72小时），尽快改为敏感的小时），尽快改为敏感的窄谱抗生素方案，若感染诊断不成立，则停用抗生素窄谱抗生素方案，若感染诊断不成立，则停用抗生素降阶梯治疗（降阶梯治疗（）l临床反应良好的起始适当治疗临床反应良好的起始适当治疗l确定致病菌，并了解其敏感性；确定致病菌，并了解其敏感性；l根据致病菌的药敏报告评估并修正起始的抗生素治疗方案根据致病菌的药敏报告评估并修正起始的抗生素治疗方案l根据
24、患者病情改善的情况和自身因素，对起始的治疗方案根据患者病情改善的情况和自身因素，对起始的治疗方案是否进行调整作出判断是否进行调整作出判断 N .J 2000;162:505-511.J 2001;163:1371-1375.2000;118:146-155.1997;111:676-685.考虑考虑“降级降级”方案时的一般原则方案时的一般原则降阶梯策略的实际效果降阶梯策略的实际效果 143 例例 患者患者（气管内吸引和培养诊断）（气管内吸引和培养诊断）降阶梯治疗降阶梯治疗 58例（例（40.5%）继续原治疗继续原治疗 85例（例（59.5%）留住天数缩短留住天数缩短(17.2.22.7,p0.
25、05)住院期缩短住院期缩短(23.7.29.8,p0.05)死亡率降低死亡率降低 E .2007,33(9):1533-1540.降阶梯在临床实践中的应用降阶梯在临床实践中的应用降阶梯降阶梯(n=88)升阶梯升阶梯(n=61)不变不变(n=245)0601003050102040204080喹诺酮喹诺酮头孢吡肟头孢吡肟碳青霉烯碳青霉烯哌拉哌拉/他唑他唑.2006;129:1210-1218 恰当的初始经验性治疗应努力将疗程从传统的恰当的初始经验性治疗应努力将疗程从传统的1421d缩缩短至短至710d，只要证明病原体不是，而且具有良好治疗反，只要证明病原体不是，而且具有良好治疗反应通常抗生素治疗
26、应通常抗生素治疗 使用抗生素治疗使用抗生素治疗 6 天内出现：天内出现：体温体温 38.3 白细胞白细胞 10109 22 比值比值 250 在确保疗效的前提下，尽可能在确保疗效的前提下，尽可能 缩短疗程。缩短疗程。H.:.,2004,49(12):1530-1541 M.2006,19:185188 恰当的疗程恰当的疗程重症感染抗生素治疗策略的实践重症感染抗生素治疗策略的实践起始经验性应用起始经验性应用广谱抗生素，以广谱抗生素，以覆盖所有致病菌覆盖所有致病菌及时及时“重锤猛击重锤猛击”迅速起到临床迅速起到临床和细菌学疗效和细菌学疗效根据培养根据培养结果和临结果和临床疗效，床疗效，采用采用“降
27、降阶梯治疗阶梯治疗”方案方案+缩短疗程起始适当的治疗策略起始适当的治疗策略“降阶梯降阶梯”治疗治疗短疗程短疗程 猛打早停 大肠杆菌大肠杆菌肺炎克雷伯杆菌肺炎克雷伯杆菌肠杆菌属肠杆菌属铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌葡萄球菌葡萄球菌厌氧菌厌氧菌严重或复数菌严重或复数菌或多耐药菌感染或多耐药菌感染、帕尼培南符合该策略要求帕尼培南符合该策略要求快速起效快速起效 良好的良好的 更高的组织浓度更高的组织浓度 毒性低毒性低 小小 结结肠杆菌科重症感染可首选碳青霉烯类肠杆菌科重症感染可首选碳青霉烯类非发酵菌重症感染如果碳青霉烯敏感仍为首选之一非发酵菌重症感染如果碳青霉烯敏感仍为首选之一重症感染可考虑以碳青霉烯为基础的联合用药（特别为非重症感染可考虑以碳青霉烯为基础的联合用药（特别为非 发酵菌感染时）发酵菌感染时）对重症感染上述用药应尽可能早期、足量给予对重症感染上述用药应尽可能早期、足量给予达到降价标准时尽可能降价治疗达到降价标准时尽可能降价治疗降价治疗如果有效则尽可能缩短疗程降价治疗如果有效则尽可能缩短疗程
