1、1 隐球菌病是侵袭性真菌病隐球菌病是侵袭性真菌病 引起人类感染的隐球菌主要为引起人类感染的隐球菌主要为新型隐球菌新型隐球菌和和格特隐球菌格特隐球菌 最常见的感染部位是最常见的感染部位是中枢神经系统中枢神经系统 其次为其次为肺部和皮肤肺部和皮肤隐球菌感染诊治专家共识。中国真菌学杂志隐球菌感染诊治专家共识。中国真菌学杂志2010年年4月第月第5卷第卷第2期期2在免疫抑制患者中，发病率约为在免疫抑制患者中，发病率约为510%在在AIDS患者中，感染率高达患者中，感染率高达30%在免疫功能正常的人群中，感染率约为十在免疫功能正常的人群中，感染率约为十万分之一万分之一隐球菌感染诊治专家共识。中国真菌学杂
2、志隐球菌感染诊治专家共识。中国真菌学杂志2010年年4月第月第5卷第卷第2期期3 时间：2009-2010年 全国多中心酵母菌流行病学及药敏监测研究 为研究者发起研究，主要研究者徐英春教授 研究中心：12家（2011新增9家）药敏测定方法：CLSI M44-A纸片扩散法 截至2010年已收集菌株829株 与ARTEMIS研究主要区别：仅收集血液、无菌体液等与感染相关的菌株，上呼吸道标本不予收集，排除定植部位的菌株 4酵母菌菌种分布酵母菌菌种分布(含隐球菌，含隐球菌，N=805)N=805)CHIFNET2010研究流行病学结果研究流行病学结果5脑脊液标本菌种分布脑脊液标本菌种分布(N=61)(
3、N=61)CHIFNET2010研究流行病学结果研究流行病学结果6 临床表现及影像学呈多样性和无特异性临床表现及影像学呈多样性和无特异性 组织病理与正常无菌部位真菌培养组织病理与正常无菌部位真菌培养 确诊标准确诊标准，阳性率不高，阳性率不高 涂片法墨汁染色：涂片法墨汁染色：脑脊液、痰、血、活体组织等脑脊液、痰、血、活体组织等7 镜检：镜检：病变区肺组织正常结构破坏，其中见大量多核巨病变区肺组织正常结构破坏，其中见大量多核巨细胞及组织细胞增生形成的肉芽肿，散在或成堆分布。多核细胞及组织细胞增生形成的肉芽肿，散在或成堆分布。多核巨细胞和巨噬细胞胞质内、病灶间质、细支气管和肺泡腔内巨细胞和巨噬细胞胞
4、质内、病灶间质、细支气管和肺泡腔内隐约可见圆形或卵圆形呈空泡状的隐球菌孢子，孢子为单细隐约可见圆形或卵圆形呈空泡状的隐球菌孢子，孢子为单细胞，直径约胞，直径约520 m，芽生，具有折光性强的胶样荚膜，芽生，具有折光性强的胶样荚膜，HE染色该荚膜无色或稍呈淡蓝色，周围有一层透明晕；染色该荚膜无色或稍呈淡蓝色，周围有一层透明晕；DPAS、MC及及GMS特殊染色显示菌体荚膜呈紫红色、鲜红色特殊染色显示菌体荚膜呈紫红色、鲜红色和黑色。周围肺组织轻度纤维化及多少不等的慢性炎细胞浸和黑色。周围肺组织轻度纤维化及多少不等的慢性炎细胞浸润，以淋巴细胞、浆细胞为主，另有少量嗜酸性粒细胞，中润，以淋巴细胞、浆细胞
5、为主，另有少量嗜酸性粒细胞，中性粒细胞难见。性粒细胞难见。岑玉兰，李勇等 临床与实验病理学杂志 2010 Apr；26(2)237-2388岑玉兰，李勇等 临床与实验病理学杂志 2010 Apr；26(2)237-2389 血或脑脊液血或脑脊液隐球菌荚膜多糖抗原检测隐球菌荚膜多糖抗原检测 (1)确诊标准，敏感性和特异性高确诊标准，敏感性和特异性高 (2)抗原滴度与疾病转归呈正相关，可指导治疗与抗原滴度与疾病转归呈正相关，可指导治疗与判断预后判断预后 (3)方法包括方法包括乳胶凝集试验乳胶凝集试验、酶联免疫吸附试验、酶联免疫吸附试验、单克隆抗体法单克隆抗体法10 是以高效价的抗隐球菌荚膜多糖抗体
6、吸附是以高效价的抗隐球菌荚膜多糖抗体吸附于标准大小的乳胶上，检测血清或脑脊液标本于标准大小的乳胶上，检测血清或脑脊液标本中的隐球菌荚膜多糖抗原，国外研究其灵敏度中的隐球菌荚膜多糖抗原，国外研究其灵敏度和特异度为和特异度为93100%，国内报道其灵敏度，国内报道其灵敏度和特异度均为和特异度均为100。1112 中枢神经系统隐球菌感染中枢神经系统隐球菌感染是中枢神经系统最常见是中枢神经系统最常见的真菌感染的真菌感染 包括脑膜炎型（临床最常见）、脑膜脑炎型和肉包括脑膜炎型（临床最常见）、脑膜脑炎型和肉芽肿型芽肿型 全球每年约有全球每年约有100万万HIV相关性隐脑患者相关性隐脑患者 国内多以散发、非
7、国内多以散发、非AIDS人群为主人群为主杨晓苏。隐球菌脑膜炎的诊疗进展。中国感染控制杂志杨晓苏。隐球菌脑膜炎的诊疗进展。中国感染控制杂志2010年年5月第月第9卷第卷第3期期13 一般呈亚急性或慢性起病，病程迁延，缓慢进展一般呈亚急性或慢性起病，病程迁延，缓慢进展 主要表现：主要表现：发热、渐进性头痛、精神和神经症状 （精神错乱、易激动、定向力障碍、行为改变、嗜（精神错乱、易激动、定向力障碍、行为改变、嗜睡等）睡等）病情进展可出现脑神经麻痹（听觉、视觉障碍）和视病情进展可出现脑神经麻痹（听觉、视觉障碍）和视乳头水肿乳头水肿 约约2020患者有意识改变，患者有意识改变，1313的患者伴视力丧失的
8、患者伴视力丧失 1 13 3的患者合并有肺、肾脏及皮肤等其他部位感染的患者合并有肺、肾脏及皮肤等其他部位感染杨晓苏。隐球菌脑膜炎的诊疗进展。中国感染控制杂志杨晓苏。隐球菌脑膜炎的诊疗进展。中国感染控制杂志2010年年5月第月第9卷第卷第3期期隐球菌感染诊治专家共识。中国真菌学杂志隐球菌感染诊治专家共识。中国真菌学杂志2010年年4月第月第5卷第卷第2期期14隐球菌脑膜炎误诊率极高隐球菌脑膜炎误诊率极高 误诊为结核性脑膜炎、化脓性脑膜炎居多 结核性脑膜炎和部分治疗后的化脓性脑膜炎患者大多缺乏临床特异表现，且病原学诊断困难施光峰。隐球菌脑膜炎施光峰。隐球菌脑膜炎146例临床分析。中华传染病杂志例临
9、床分析。中华传染病杂志2007年年4月第月第25卷第卷第4期期氟康唑+氟胞嘧啶临床表现及影像学特点无特异性国内肺隐球菌病误诊率极高，达88.(3)方法包括乳胶凝集试验、酶联免疫吸附试验、单克隆抗体法隐球菌脑膜炎极易被误诊干咳 1例上海华山医院154例非HIV患者隐球菌脑膜炎总结为减少误诊，提高早期确诊率，应对疑似患者在疾病早期反复行脑脊液的乳胶凝集试验和墨汁涂片染色组织病理与正常无菌部位真菌培养中国社区医师2008年第8期第24卷总第350期0 mg/kg)+氟胞嘧啶(每日100 mg/kg)国内221例肺隐球菌病临床资料汇总分析医师忽视了隐球菌感染的可能，未及时送检隐球菌51mg/kg/d（
10、总剂量10002000mg）7 mg/kg)+氟胞嘧啶(每日100 mg/kg)e15 医师忽视了隐球菌感染的可能，未及时送检隐球菌 实验室检查时将显微镜下墨汁染色的隐球菌误认为大淋巴细胞施光峰。隐球菌脑膜炎施光峰。隐球菌脑膜炎146例临床分析。中华传染病杂志例临床分析。中华传染病杂志2007年年4月第月第25卷第卷第4期期16 为减少误诊，提高早期确诊率，应对疑似患者在疾病早期反复行脑脊液的乳胶凝集试验和墨汁涂片染色施光峰。隐球菌脑膜炎施光峰。隐球菌脑膜炎146例临床分析。中华传染病杂志例临床分析。中华传染病杂志2007年年4月第月第25卷第卷第4期期17肺隐球菌病肺隐球菌病 21例例隐球菌
11、脑膜炎隐球菌脑膜炎 10例例 总胆管隐球菌病总胆管隐球菌病 1例例18性别性别年龄年龄岁岁基础疾病基础疾病起病起病-诊断诊断（天）（天）墨汁墨汁涂片涂片培养培养CSF主诉主诉1女女59高血压高血压90/3+头痛头痛3月月2男男224+NA头痛发热头痛发热4天天3男男517+头痛发热头痛发热7天天4男男54左肾切除左肾切除90+头痛头痛3月，月，发热发热10天天5男男4660+头痛头痛1月月/肺占位肺占位6男男7622+视物模糊视物模糊20天天7男男35乙肝携带乙肝携带10-+血血头痛发热头痛发热7天天/肺肺8男男40糖尿病糖尿病40+头痛头痛1月月9男男21慢乙肝慢乙肝3+头痛发热头痛发热3天
12、天10男男25HIV10-/+-头痛发热头痛发热10天天5：头痛：头痛1月，发现肺占位，考虑肺肿瘤行穿刺提示隐球菌，月，发现肺占位，考虑肺肿瘤行穿刺提示隐球菌，1月后腰穿月后腰穿191997年年-2007年，年，154例例年龄年龄975岁（中位年龄岁（中位年龄38.5岁）岁）从发病到诊断的中位时间从发病到诊断的中位时间为为32天天 （提示本病极易误诊为其他中枢神经系统感染）（提示本病极易误诊为其他中枢神经系统感染）9.1%（14例）合并肺隐球菌病例）合并肺隐球菌病 2.6%（4例）合并隐球菌血症例）合并隐球菌血症1年总死亡率年总死亡率28.7%，归因死亡率，归因死亡率19.6%LP Zhu,e
13、t al.Medical Mycology 2010;48:570-579.20154例患者中，仅有例患者中，仅有51例例(33.1%)存在易感因素存在易感因素易感因素包括易感因素包括 (1)长期应用糖皮质激素长期应用糖皮质激素 21例例 (2)自身免疫疾病自身免疫疾病 17例例 (3)糖尿病糖尿病14例例 (4)使用免疫抑制剂使用免疫抑制剂 13例例 (5)肝硬化肝硬化 12例例 (6)慢性肾病慢性肾病 11例例LP Zhu,et al.Medical Mycology 2010;48:570-579.21LP Zhu,et al.Medical Mycology 2010;48:570-5
14、79.病 例 数年年非非HIV患者隐球菌脑膜炎的诊断例数呈逐年稳步上升趋势患者隐球菌脑膜炎的诊断例数呈逐年稳步上升趋势(P=0.003)黑线：总例数黄线：无易感因素蓝线：存在易感因素22 头痛（头痛（100%）发热（发热（81.2%）脑膜刺激征（脑膜刺激征（71.4%）呕吐（呕吐（63.4%）意识障碍（意识障碍（46.8%）癫痫发作（癫痫发作（28.6%）听力下降（听力下降（24.7%）视力下降（视力下降（21.4%）脑疝（脑疝（19.5%）肢体活动障碍（肢体活动障碍（18.2%）LP Zhu,et al.Medical Mycology 2010;48:570-579.23脑脊液压力脑脊液压
15、力300mm H2O者占者占61.8%（正常值（正常值80180，大于，大于200为颅内压增高）为颅内压增高）脑脊液脑脊液隐球菌多糖荚膜抗原隐球菌多糖荚膜抗原阳性率阳性率100%涂片阳性率涂片阳性率88.4%培养阳性率培养阳性率79.0%CT和和/或或MRI(磁共振磁共振)异常率异常率77.9%LP Zhu,et al.Medical Mycology 2010;48:570-579.24 非非AIDS相关性隐脑在中国并不少见，发病率逐步增加相关性隐脑在中国并不少见，发病率逐步增加 发病至确诊的中位时间长达发病至确诊的中位时间长达1个月，提示本病极易误诊个月，提示本病极易误诊 多数患者是免疫功
16、能正常患者，无易感因素多数患者是免疫功能正常患者，无易感因素 无易感因素者诊断时间更长，临床表现更严重无易感因素者诊断时间更长，临床表现更严重 脑脊液隐球菌荚膜多糖抗原检测诊断价值高脑脊液隐球菌荚膜多糖抗原检测诊断价值高 (本研究中在疾病早期检测阳性率为本研究中在疾病早期检测阳性率为100%)死亡率高死亡率高(治疗后治疗后1年总死亡率年总死亡率28.7%，归因死亡率，归因死亡率19.6%)LP Zhu,et al.Medical Mycology 2010;48:570-579.国内221例肺隐球菌病临床资料汇总分析（提示本病极易误诊为其他中枢神经系统感染）备选二：伏立康唑（第1个24小时给予
17、负荷剂量，每12 小时给药1 次，每次6 mg/kg静脉滴注；诱导治疗a：脂质体AmB(每日3-4 mg/kg)或ABLC(每日5 mg/kg)+氟胞嘧啶(每日100 mg/kg)易误诊为肺癌、肺炎或肺结核51mg/kg/d，联合氟胞嘧啶100mg/kg/d，至少8周b 许多器官移植受者使用AmBd治疗可获成功，但是钙调磷酸酶抑制剂造成肾功能受损的问题很重要，而且有效剂量不明确。隐球菌脑膜炎146例临床分析。首选：两性霉素B(0.国内221例肺隐球菌病临床资料汇总分析基础疾病或易感因素隐球菌血症患者非脑膜、非肺部隐球菌病患者2岁（20个月78岁）Medical Mycology 2010;48
18、:570-579.LP Zhu,et al.2526 肺隐球菌病在肺隐球菌病在肺部真菌病中占肺部真菌病中占20%，排第排第2位位(仅次仅次于肺曲霉病于肺曲霉病)HIV/AIDS患者肺隐球菌病发病率为患者肺隐球菌病发病率为610%国内报道主要为免疫功能正常者，发病率约为国内报道主要为免疫功能正常者，发病率约为0.40.9/10万万 国内国内1956年报道首例患者，近年来报道有上升趋势年报道首例患者，近年来报道有上升趋势 发病率男女之比约为发病率男女之比约为2:1,发病年龄为发病年龄为2065岁岁牟向东。肺隐球菌病的诊断和治疗。牟向东。肺隐球菌病的诊断和治疗。中国社区医师中国社区医师2008200
19、8年第年第8 8期第期第2424卷总第卷总第350350期期卢水华。肺隐球菌病的诊治进展。中国全科医学卢水华。肺隐球菌病的诊治进展。中国全科医学2009年年9月第月第12卷第卷第9B期期27 肺隐球菌病临床表现无特异性肺隐球菌病临床表现无特异性根据临床表现可分为根据临床表现可分为 无症状型无症状型 慢性型慢性型 急性型急性型盛华，瞿介明。肺隐球菌病的诊治和治疗。中国呼吸与危重监护杂志盛华，瞿介明。肺隐球菌病的诊治和治疗。中国呼吸与危重监护杂志2010年年1月第月第9卷第卷第1期期28(1)(1)无症状型无症状型 常见于免疫健全患者，大多在接受胸部X线检查时偶然发现(2)(2)慢性型慢性型 常隐
20、匿性起病，表现为咳嗽、咳痰、胸痛、发热、夜间盗汗、气急、体重减轻、全身乏力和咯血等(3)(3)急性型急性型 表现为急性的严重下呼吸道感染,导致急性呼吸衰竭(ARF),尤其多见于AIDS患者，表现为高热、显著的气促和低氧血症盛华，瞿介明。肺隐球菌病的诊治和治疗。中国呼吸与危重监护杂志盛华，瞿介明。肺隐球菌病的诊治和治疗。中国呼吸与危重监护杂志2010年年1月第月第9卷第卷第1期期29影像学表现各异影像学表现各异,与患者的免疫状态相关与患者的免疫状态相关 免疫健全者肺部结节最多见约占免疫健全者肺部结节最多见约占66%免疫缺陷者表现为各种异常阴影，免疫缺陷者表现为各种异常阴影，80%表现为渗出影表现
21、为渗出影 易误诊为肺癌、肺炎或肺结核易误诊为肺癌、肺炎或肺结核盛华，瞿介明。肺隐球菌病的诊治和治疗。中国呼吸与危重监护杂志盛华，瞿介明。肺隐球菌病的诊治和治疗。中国呼吸与危重监护杂志2010年年1月第月第9卷第卷第1期期3031晕征32晕征3334空洞a 需要对免疫抑制治疗进行序贯或逐步减量。AmBd(每日0.西南军医 2009;11:606-608.6%（4例）合并隐球菌血症常隐匿性起病，表现为咳嗽、咳痰、胸痛、发热、隐球菌脑膜炎误诊率极高在免疫抑制患者中，发病率约为510%上海华山医院154例非HIV患者隐球菌脑膜炎总结隐球菌感染诊治专家共识。肺隐球菌病的诊治和治疗。中华传染病杂志2007
22、年4月第25卷第4期c 不能耐受氟胞嘧啶的患者。酵母菌菌种分布(含隐球菌，N=805)有症状者b 许多器官移植受者使用AmBd治疗可获成功，但是钙调磷酸酶抑制剂造成肾功能受损的问题很重要，而且有效剂量不明确。35空气支气管征363738 男男女女 156（例）（例）年龄年龄：1663岁岁 体检体检 11例例 因症状就诊因症状就诊10例例 咳嗽咳痰咳嗽咳痰 4例例 胸痛胸痛 2例例 干咳干咳 1例例 胸闷气急胸闷气急 1例例 发热发热 1例例 手术病理手术病理 6例例 CT引导下活检引导下活检 14例例 纤支镜活检纤支镜活检 1例例 肺肺+脑脑 2例例39 检索分析国内资料较全的检索分析国内资料
23、较全的59篇文献，共篇文献，共221例患者例患者 男女比例男女比例 2.41，平均年龄，平均年龄40.2岁（岁（20个月个月78岁）岁）死亡率死亡率7.2%，治疗后痊愈，治疗后痊愈92.7%，1例自愈例自愈 并发隐球菌脑膜炎者占并发隐球菌脑膜炎者占24.0%误诊率高达误诊率高达88.6%主要误诊为肺癌主要误诊为肺癌(44.1%)、肺结核、肺结核(19.4%)、细菌性肺、细菌性肺炎炎(11.8%)于洪志于洪志,等等.西南军医西南军医 2009;11:606-608.40 确诊手段确诊手段 病理活检确诊病理活检确诊(81.0%）脑脊液涂片或培养脑脊液涂片或培养(10.4%)呼吸道标本涂片或培养呼吸
24、道标本涂片或培养(7.2%)于洪志于洪志,等等.西南军医西南军医 2009;11:606-608.41 221例患者中，仅有例患者中，仅有59例例(26.7%)存在基础疾病存在基础疾病 基础疾病包括基础疾病包括 (1)(1)糖尿病糖尿病 1414例例 (2)(2)恶性肿瘤恶性肿瘤 1111例例 (3)(3)肝炎、肝硬化肝炎、肝硬化 7 7例例 (4)(4)肺结核肺结核 7 7例例 (5)(5)血液病血液病 4 4例例 (6)(6)风湿免疫病、肾病综合症风湿免疫病、肾病综合症 4 4例例 (7)AIDS 3(7)AIDS 3例例于洪志于洪志,等等.西南军医西南军医 2009;11:606-608
25、.42于洪志于洪志,等等.西南军医西南军医 2009;11:606-608.43 国内肺隐球菌病误诊率极高，达国内肺隐球菌病误诊率极高，达88.6%大部分患者大部分患者(73.3%)既往无明显引发该病的基础条既往无明显引发该病的基础条件或易感因素件或易感因素,提示在正常人群中该病也容易发生，提示在正常人群中该病也容易发生，应引起重视应引起重视 临床表现及影像学特点无特异性临床表现及影像学特点无特异性 24.0%并发隐球菌脑膜炎并发隐球菌脑膜炎 药物治疗强调足疗程，一般药物治疗强调足疗程，一般812周周于洪志于洪志,等等.西南军医西南军医 2009;11:606-608.44血清乳胶凝集试验血清
26、乳胶凝集试验对肺隐球菌病的临床诊断价值对肺隐球菌病的临床诊断价值 孟凡亮等对孟凡亮等对l5例经病理证实的肺隐球菌病，乳胶凝集试验均例经病理证实的肺隐球菌病，乳胶凝集试验均为阳性，特异性和敏感性均为为阳性，特异性和敏感性均为100。其中。其中1例入院时试验例入院时试验阴性，阴性，5天后复查乳胶凝集试验阳性。天后复查乳胶凝集试验阳性。黄绍萍黄绍萍等对经病原学和病理学确诊为肺隐球菌病等对经病原学和病理学确诊为肺隐球菌病15例，肺例，肺结核结核22例，其中肺结核合并肺隐球菌病例，其中肺结核合并肺隐球菌病8例。隐球菌乳胶凝例。隐球菌乳胶凝集试验的灵敏度和特异度均为集试验的灵敏度和特异度均为100%，T细
27、胞斑点试验的灵细胞斑点试验的灵敏度和特异度分别为敏度和特异度分别为91%和和94.4%，8例肺结核合并肺隐球例肺结核合并肺隐球菌病患者菌病患者LA和和TB ELISPOT均为阳性。均为阳性。孟凡亮，张勇 临床肺科杂志2009年12月 第14卷第12期 1646-1647黄绍萍，卢水华等 中国感染与化疗杂志2009年7月20日第9卷第4期 252-255451997年-2007年，154例c 不能耐受氟胞嘧啶的患者。隐球菌脑膜炎146例临床分析。氟康唑(每日400 mg)d 不能耐受AmBd的患者。隐球菌脑膜炎误诊率极高备选二：伏立康唑（第1个24小时给予负荷剂量，每12 小时给药1 次，每次6
28、 mg/kg静脉滴注；隐球菌乳胶凝集试验的灵敏度和特异度均为100%，T细胞斑点试验的灵敏度和特异度分别为91%和94.中国真菌学杂志2010年4月第5卷第2期中国隐球菌感染诊治专家共识(2010年)镜检：病变区肺组织正常结构破坏，其中见大量多核巨细胞及组织细胞增生形成的肉芽肿，散在或成堆分布。实用抗感染治疗学，第一版，北京人民卫生出版社2004。年龄975岁（中位年龄38.约20患者有意识改变，13的患者伴视力丧失上海华山医院154例非HIV患者隐球菌脑膜炎总结研究结论46治疗的目的治疗的目的治愈感染治愈感染预防感染播撒至中枢神经系统预防感染播撒至中枢神经系统治疗方案的选择治疗方案的选择感染
29、的部位感染的部位患者的免疫功能状态患者的免疫功能状态47治疗人群治疗人群 所有所有HIV感染者感染者 非非HIV感染者感染者 有免疫缺陷者有免疫缺陷者 有症状者有症状者 持续或难治的肺部或骨骼感染需要手术治疗持续或难治的肺部或骨骼感染需要手术治疗48作用机制作用机制多烯类：多烯类：二性霉素二性霉素B、脂质体复合物、脂质体、脂质体复合物、脂质体 真菌细胞膜：与真菌细胞膜上的麦角固醇结合，使真菌细胞膜：与真菌细胞膜上的麦角固醇结合，使细胞膜的通透性细胞膜的通透性氟胞嘧啶氟胞嘧啶 阻断真菌核酸合成阻断真菌核酸合成唑类抗真菌药物：唑类抗真菌药物：氟康唑、伏立康唑氟康唑、伏立康唑 真菌细胞膜：通过抑制麦
30、角固醇的生物合成真菌细胞膜：通过抑制麦角固醇的生物合成49伏立伏立康唑康唑两性霉两性霉素素B伊曲伊曲康唑康唑卡泊卡泊芬净芬净烟曲霉烟曲霉土曲霉土曲霉黄曲霉黄曲霉组织胞浆菌属组织胞浆菌属足放线病菌属足放线病菌属白色念珠菌白色念珠菌黑曲霉黑曲霉光滑念珠菌光滑念珠菌热带念珠菌热带念珠菌近平滑念珠菌近平滑念珠菌克柔念珠菌克柔念珠菌新型隐球菌新型隐球菌皮炎芽生菌皮炎芽生菌粗球孢子菌粗球孢子菌镰刀菌属镰刀菌属曲霉菌属曲霉菌属念珠菌属念珠菌属502001-2009年中国5家医院氟康唑氟康唑对念珠菌和新型隐球菌的耐药率(%)2001 2002 2003200420052006200720082009白色念珠菌
31、白色念珠菌2.21.32.01.32.21.00.90.41.6光滑念珠菌光滑念珠菌6.115.014.59.917.5 15.8 14.7 15.1 19.0热带念珠菌热带念珠菌2.31.04.34.85.64.92.54.75.3近平滑念珠菌近平滑念珠菌016.710.310.36.82.105.25.4新型隐球菌新型隐球菌0000012.07.48.08.7ARTEMIS中国9年的数据显示 氟康唑对白色念珠菌仍保持高度敏感 氟康唑对热带、近平滑念珠菌耐药率低 氟康唑对SDD的光滑念珠菌耐药率保持相对较低水平 氟康唑对新型隐球菌保持较低耐药率51IDSAIDSA隐球菌病治疗指南隐球菌病治疗
32、指南(2010(2010年年)IDSA：美国感染病协会：美国感染病协会52治疗方案疗程证据诱导治疗诱导治疗 AmBd(每日0.7-1.0 mg/kg)+氟胞嘧啶(每日100 mg/kg)a 首选2周A-I 脂质体AmB(每日3-4 mg/kg)或ABLC(每日5 mg/kg，监测肾功能)+氟胞嘧啶(每日100 mg/kg)a2周B-II AmBd(每日0.7-1.0 mg/kg)或脂质体AmB(每日34 mg/kg)或 ABLC(每日5 mg/kg，不能耐受氟胞嘧啶的患者)4-6周B-II可选择的诱导治疗 AmBd+氟康唑B-I 氟康唑+氟胞嘧啶B-II 氟康唑B-II 伊曲康唑C-II巩固治
33、疗巩固治疗：氟康唑(每日400 mg)首选8周A-I维持治疗维持治疗：氟康唑(每日200 mg)首选1年cA-I可选择的维持治疗：伊曲康唑(每日400 mg)d1年cC-I AmBd(每周1 mg/kg)d1年cC-I53治疗方案疗程证据诱导治疗诱导治疗 诱导治疗诱导治疗a：脂质体脂质体AmB(每日每日3-4 mg/kg)或或ABLC(每日每日5 mg/kg)+氟胞嘧啶氟胞嘧啶(每每日日100 mg/kg)2周B-III可选择的诱导治疗可选择的诱导治疗 脂质体脂质体AmB(每日每日6 mg/kg)或或 ABLC(每日每日5 mg/kg)4-6周B-III AmBd(每日每日0.7 mg/kg)
34、b4-6周B-III巩固治疗：巩固治疗：氟康唑氟康唑(每日每日400-800mg)8周B-III维持治疗：维持治疗：氟康唑氟康唑(每日每日200-400mg）6个月-1年B-IIIABLC，两性霉素，两性霉素B脂质体复合物；脂质体复合物；AmB，两性霉素，两性霉素B；AmBd，两性霉素，两性霉素B脱氧胆酸盐。脱氧胆酸盐。a 需要对免疫抑制治疗进行序贯或逐步减量。需要对免疫抑制治疗进行序贯或逐步减量。b 许多器官移植受者使用许多器官移植受者使用AmBd治疗可获成功，但是钙调磷酸酶抑制剂造成肾功能受损的问题很重要，而且有效剂量不明确。治疗可获成功，但是钙调磷酸酶抑制剂造成肾功能受损的问题很重要，而
35、且有效剂量不明确。543非非HIV感感染、非移染、非移植患者植患者治疗方案疗程证据诱导治疗诱导治疗 AmBd(每日0.7-1.0 mg/kg)+氟胞嘧啶(每日100 mg/kg)4周a,bB-II AmBd(每日0.71.0 mg/kg)c6周a,bB-II 脂质体AmB(每日3-4 mg/kg)或 ABLC(每日5 mg/kg)+氟胞嘧啶，如有可能d4周a,bB-III AmBd(每日0.7 mg/kg)+氟胞嘧啶(每日100 mg/kg)e2周B-II巩固治疗巩固治疗：氟康唑(每日400-800mg)f8周B-III维持治疗维持治疗：氟康唑(每日200 mg)b6-12个月B-IIIa 无
36、神经系统并发症、无明显基础疾病或免疫抑制、治疗无神经系统并发症、无明显基础疾病或免疫抑制、治疗2周后周后CSF培养阴性的脑膜炎患者治疗培养阴性的脑膜炎患者治疗4周，在治疗的后周，在治疗的后2周，使用周，使用AmB脂质体剂型代替脂质体剂型代替AmBd治疗。治疗。b 诱导治疗后使用氟康唑每日诱导治疗后使用氟康唑每日200 mg预防复发，推荐巩固治疗。预防复发，推荐巩固治疗。c 不能耐受氟胞嘧啶的患者。不能耐受氟胞嘧啶的患者。d 不能耐受不能耐受AmBd的患者。的患者。e 治疗失败风险低的患者。低风险定义为根据病史早期诊断、没有未控制的基础疾病或重度免疫抑制，初始治疗失败风险低的患者。低风险定义为根
37、据病史早期诊断、没有未控制的基础疾病或重度免疫抑制，初始2周的抗真菌联合治周的抗真菌联合治疗获得很好的临床疗效。疗获得很好的临床疗效。f 如使用了如使用了2周的诱导治疗且肾功能正常，推荐使用较大剂量氟康唑周的诱导治疗且肾功能正常，推荐使用较大剂量氟康唑(每日每日800 mg)。55患者分组患者分组治疗方案治疗方案疗程疗程证据证据合并轻到中度肺隐球菌病的免疫抑制患者合并轻到中度肺隐球菌病的免疫抑制患者和免疫功能正常患者和免疫功能正常患者氟康唑氟康唑(每日每日400 mg)6-12个月个月B-III合并重度肺隐球菌病的免疫抑制患者合并重度肺隐球菌病的免疫抑制患者a和免和免疫功能正常患者疫功能正常患
38、者同同CNS疾病疾病12个月个月B-III非脑膜、非肺部隐球菌病患者非脑膜、非肺部隐球菌病患者 隐球菌血症患者隐球菌血症患者同同CNS疾病疾病12个月个月B-III CNS疾病被排除、无真菌血症、仅有疾病被排除、无真菌血症、仅有1个个部位感染、无免疫抑制危险因素的患者部位感染、无免疫抑制危险因素的患者氟康唑每日氟康唑每日400 mg6-12个月个月B-IIICNS，中枢神经系统。，中枢神经系统。a 应通过腰穿直接排除应通过腰穿直接排除CNS疾病。疾病。56中国隐球菌感染诊治专家共识中国隐球菌感染诊治专家共识(2010(2010年年)医师忽视了隐球菌感染的可能，未及时送检隐球菌(5)肝硬化 12
39、例(1)长期应用糖皮质激素 21例中枢神经系统隐球菌感染是中枢神经系统最常见的真菌感染主要表现：发热、渐进性头痛、精神和神经症状Medical Mycology 2010;48:570-579.合并重度肺隐球菌病的免疫抑制患者a和免疫功能正常患者西南军医 2009;11:606-608.中枢神经系统隐球菌感染是中枢神经系统最常见的真菌感染HIV-positive Treatment(2)抗原滴度与疾病转归呈正相关，可指导治疗与判断预后维持治疗：氟康唑(每日200-400mg）西南军医 2009;11:606-608.4%)、细菌性肺炎(11.中枢神经系统隐球菌病治疗推荐57HIV-negati
40、ve Treatmentu无症状患者：无症状患者：密切观察或氟康唑，密切观察或氟康唑，200200400mg/d400mg/d，治疗，治疗3 36 6个月个月u轻至中度症状、无其他系统累及患者：轻至中度症状、无其他系统累及患者：首选：氟康唑，首选：氟康唑，200mg200mg400mg/d400mg/d，共，共6 61212个月个月 备选：不能耐受氟康唑患者可选择伊曲康唑，备选：不能耐受氟康唑患者可选择伊曲康唑，200mg200mg400mg/d400mg/d，共，共6 61212个月个月或或 两性霉素两性霉素B B，0.50.51mg/kg/d1mg/kg/d（总剂量（总剂量10001000
41、2000mg2000mg）u重症或合并中枢感染者按隐球菌性脑膜炎进行治疗重症或合并中枢感染者按隐球菌性脑膜炎进行治疗 58HIV-positive Treatmentu轻到中度患者推荐使用氟康唑：轻到中度患者推荐使用氟康唑：首剂首剂400 mg qd400 mg qd，后改为，后改为200 mg/200 mg/次，次，2 2次次/日日；或伊或伊曲康唑：首剂曲康唑：首剂400 mg400 mg，后改为，后改为200 mg/200 mg/次，次，2 2次次/日，疗日，疗程为程为6-126-12月月 u重症者或合并中枢感染者按重症者或合并中枢感染者按“隐脑隐脑”治疗治疗59HIV-negative
42、Treatmentu继发性皮肤隐球菌感染需要按中枢神经系统感染继发性皮肤隐球菌感染需要按中枢神经系统感染的原则进行治疗的原则进行治疗u原发性皮肤隐球菌感染：原发性皮肤隐球菌感染：氟康唑，氟康唑，200200400mg/d400mg/d，治疗，治疗1 13 3个月个月 部分病例可以使用两性霉素部分病例可以使用两性霉素B B治疗治疗 必要时可以采用外科切除必要时可以采用外科切除60HIV-positive Treatmentu选用两性霉素选用两性霉素B+B+氟胞嘧啶、氟康唑或伊曲康唑氟胞嘧啶、氟康唑或伊曲康唑u局部的病灶可手术切除后酌情使用抗真菌药物局部的病灶可手术切除后酌情使用抗真菌药物61HI
43、V-negative HIV-negative Treatment Treatment诱导治疗：诱导治疗：两性霉素两性霉素B0.5B0.51mg/kg/d1mg/kg/d，联合氟胞嘧啶，联合氟胞嘧啶100mg/kg/d100mg/kg/d，至少，至少8 8周周巩固治疗：巩固治疗：氟康唑氟康唑400mg/d400mg/d，至少，至少1212周周,无法耐受氟康唑的患者可选择伊曲康无法耐受氟康唑的患者可选择伊曲康唑唑400mg/d400mg/d，至少，至少1212周周 62HIV-positive Treatment主要分为三种治疗方案：主要分为三种治疗方案：u首选：首选：两性霉素两性霉素B(0.7
44、1mg/kg/d)联合氟胞嘧啶（联合氟胞嘧啶（100 mg/kg/d）诱导治疗）诱导治疗2周，继用氟康唑（周，继用氟康唑（400 mg/d）治疗）治疗至少至少10周周,然后氟康唑然后氟康唑 200 mg/d，终生维持，终生维持u备选一备选一：两性霉素：两性霉素B(0.71 mg/kg/d)联合氟胞嘧啶联合氟胞嘧啶（100 mg/kg/d）610周，氟康唑周，氟康唑 200 mg/d，终生维持，终生维持 63HIV-positive HIV-positive TreatmentTreatment备选二备选二：伏立康唑（第伏立康唑（第1 1个个2424小时给予负荷剂量，每小时给予负荷剂量，每12
45、12 小时给药小时给药1 1 次，每次次，每次6 6 mg mg/kgkg静脉滴注；之后每静脉滴注；之后每12 12 小时小时给药给药1 1 次，每次次，每次4 4 mg mg/kgkg静脉滴注，静脉滴注，2 2周后停用伏立康唑，周后停用伏立康唑，继续使用两性霉素继续使用两性霉素B+B+氟胞嘧啶进行治疗）；与两性霉素氟胞嘧啶进行治疗）；与两性霉素B B(0.5(0.50.7mg/kg/d)0.7mg/kg/d)加氟胞嘧啶（加氟胞嘧啶（100100150 mg/kgd150 mg/kgd）联合应用联合应用2 2周后，停用伏立康唑，联合应用两性霉素周后，停用伏立康唑，联合应用两性霉素B B和和氟胞
46、嘧啶氟胞嘧啶1212周，后改氟康唑周，后改氟康唑200 mg/d200 mg/d，终生维持，终生维持 6465酵母菌菌种分布酵母菌菌种分布(含隐球菌，含隐球菌，N=805)N=805)CHIFNET2010研究流行病学结果研究流行病学结果66 中枢神经系统隐球菌感染中枢神经系统隐球菌感染是中枢神经系统最常见是中枢神经系统最常见的真菌感染的真菌感染 包括脑膜炎型（临床最常见）、脑膜脑炎型和肉包括脑膜炎型（临床最常见）、脑膜脑炎型和肉芽肿型芽肿型 全球每年约有全球每年约有100万万HIV相关性隐脑患者相关性隐脑患者 国内多以散发、非国内多以散发、非AIDS人群为主人群为主杨晓苏。隐球菌脑膜炎的诊疗
47、进展。中国感染控制杂志杨晓苏。隐球菌脑膜炎的诊疗进展。中国感染控制杂志2010年年5月第月第9卷第卷第3期期67隐球菌脑膜炎误诊率极高隐球菌脑膜炎误诊率极高 误诊为结核性脑膜炎、化脓性脑膜炎居多 结核性脑膜炎和部分治疗后的化脓性脑膜炎患者大多缺乏临床特异表现，且病原学诊断困难施光峰。隐球菌脑膜炎施光峰。隐球菌脑膜炎146例临床分析。中华传染病杂志例临床分析。中华传染病杂志2007年年4月第月第25卷第卷第4期期68 为减少误诊，提高早期确诊率，应对疑似患者在疾病早期反复行脑脊液的乳胶凝集试验和墨汁涂片染色施光峰。隐球菌脑膜炎施光峰。隐球菌脑膜炎146例临床分析。中华传染病杂志例临床分析。中华传
48、染病杂志2007年年4月第月第25卷第卷第4期期69性别性别年龄年龄岁岁基础疾病基础疾病起病起病-诊断诊断（天）（天）墨汁墨汁涂片涂片培养培养CSF主诉主诉1女女59高血压高血压90/3+头痛头痛3月月2男男224+NA头痛发热头痛发热4天天3男男517+头痛发热头痛发热7天天4男男54左肾切除左肾切除90+头痛头痛3月，月，发热发热10天天5男男4660+头痛头痛1月月/肺占位肺占位6男男7622+视物模糊视物模糊20天天7男男35乙肝携带乙肝携带10-+血血头痛发热头痛发热7天天/肺肺8男男40糖尿病糖尿病40+头痛头痛1月月9男男21慢乙肝慢乙肝3+头痛发热头痛发热3天天10男男25HI
49、V10-/+-头痛发热头痛发热10天天5：头痛：头痛1月，发现肺占位，考虑肺肿瘤行穿刺提示隐球菌，月，发现肺占位，考虑肺肿瘤行穿刺提示隐球菌，1月后腰穿月后腰穿最常见的感染部位是中枢神经系统1997年-2007年，154例国内多以散发、非AIDS人群为主氟康唑对新型隐球菌保持较低耐药率脂质体AmB(每日3-4 mg/kg)或ABLC(每日5 mg/kg，监测肾功能)+氟胞嘧啶(每日100 mg/kg)a(1)确诊标准，敏感性和特异性高隐球菌感染诊治专家共识。ARTEMIS中国9年的数据显示中枢神经系统隐球菌病治疗推荐首剂400 mg qd，后改为200 mg/次，2次/日；中国隐球菌感染诊治专
50、家共识(2010年)真菌细胞膜：与真菌细胞膜上的麦角固醇结合，使细胞膜的通透性肺隐球菌病的诊断和治疗。巩固治疗：氟康唑(每日400 mg)首选医师忽视了隐球菌感染的可能，未及时送检隐球菌701997年年-2007年，年，154例例年龄年龄975岁（中位年龄岁（中位年龄38.5岁）岁）从发病到诊断的中位时间从发病到诊断的中位时间为为32天天 （提示本病极易误诊为其他中枢神经系统感染）（提示本病极易误诊为其他中枢神经系统感染）9.1%（14例）合并肺隐球菌病例）合并肺隐球菌病 2.6%（4例）合并隐球菌血症例）合并隐球菌血症1年总死亡率年总死亡率28.7%，归因死亡率，归因死亡率19.6%LP Z
