1、骨质疏松时骨质疏松时椎体骨小梁分布的改变椎体骨小梁分布的改变正常骨小梁正常骨小梁轻度骨质疏松轻度骨质疏松中度骨质疏松中度骨质疏松重度骨质疏松重度骨质疏松骨质疏松流行病学n1998年欧洲骨质疏松协会报告，欧洲女性一生中发生骨质疏松性骨折的危险性为3040，男性为1015。全世界50岁以上人群约有1/8发生椎体骨折nWHO预测2050年全球妇女的髋部骨折将有一半发生在亚洲地区。髋部骨折死亡率25以上，致残率达50左右，男性髋部骨折死亡率要高于女性。骨质疏松症的分类骨质疏松症的分类中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会.骨质疏松症诊治指南骨质疏松症诊治指南由于由于疾病、
2、药物、器官移植疾病、药物、器官移植等原因所致的骨量减少、骨等原因所致的骨量减少、骨微结构破坏、骨脆性增加和易于骨折的代谢性疾病微结构破坏、骨脆性增加和易于骨折的代谢性疾病继发性骨继发性骨质疏松症质疏松症主要发生在青少年，主要发生在青少年，病因未明病因未明特发性骨质疏松症特发性骨质疏松症老年人老年人70岁后发岁后发生的骨质疏松生的骨质疏松一般发生于妇女绝经一般发生于妇女绝经后后5-10年内年内I型：绝经后骨质疏松症型：绝经后骨质疏松症原发性骨原发性骨质疏松症质疏松症IIII型：老年性骨质疏松症型：老年性骨质疏松症继发性骨质疏松症病因n内分泌代谢病：甲旁亢、KUSHING综合征、性功能减退症、甲亢
3、、糖尿病、垂体肿瘤等。n风湿性疾病：SLE,RA,AS,SS等n多种慢性肾脏疾病n营养不良。n胃肠疾病和营养性疾病n血液系统疾病n神经肌肉系统疾病n长期制动和太空旅行骨吸收陷窝骨吸收陷窝骨骼骨骼破骨细胞破骨细胞衬细胞衬细胞成骨细胞成骨细胞类骨质类骨质衬细胞衬细胞矿化的骨骼矿化的骨骼骨骼重建过程骨骼重建过程骨质疏松的危险因素骨质疏松的危险因素n人种（白、黄人种（白、黄黑黑）n老龄老龄n女性绝经女性绝经n母系家族史母系家族史n低体重低体重n性激素低下性激素低下n酗酒、嗜烟、咖啡因摄入过多酗酒、嗜烟、咖啡因摄入过多n长期营养不良或钙摄入不足长期营养不良或钙摄入不足n影响骨代谢的疾病影响骨代谢的疾病n
4、应用影响骨代谢药物应用影响骨代谢药物危险因素彼此相关，相互影响，如二种危险因素同时存在则危害更大危险因素彼此相关，相互影响，如二种危险因素同时存在则危害更大骨质疏松症的发病机理nOPG/RANKL/RANK系统骨保护素骨保护素(osteoprotegerinosteoprotegerin,OPG)OPG)n1997年美国年美国Simonet和日本和日本Tsuda2个研究个研究小组分别发现小组分别发现OPGn肿瘤坏死因子受体肿瘤坏死因子受体(TNFR)超家族成员超家族成员n主要由成骨细胞前体和间质细胞产生主要由成骨细胞前体和间质细胞产生n它阻断它阻断RANKL与与RANK结合从而封闭成骨细结合从
5、而封闭成骨细胞诱导的破骨细胞前体分化、存活与融合，胞诱导的破骨细胞前体分化、存活与融合，抑抑制制成熟破骨细胞活化，诱导破骨细胞凋亡成熟破骨细胞活化，诱导破骨细胞凋亡n过度表达过度表达OPG转基因小鼠出现严重骨质硬化症转基因小鼠出现严重骨质硬化症细胞核因子细胞核因子-B-B受体活化因子配体受体活化因子配体(receptor activator of NF-B ligand，RANKLRANKL)nRANKL由骨及骨髓多种细胞产生由骨及骨髓多种细胞产生nRANKL与破骨细胞膜上特异性受体与破骨细胞膜上特异性受体RANK结结合，合，刺激刺激破骨细胞分化、活化并抑制其凋亡破骨细胞分化、活化并抑制其凋亡
6、n小鼠经非胃肠道途径给予重组小鼠经非胃肠道途径给予重组RANKL，破骨，破骨细胞活性增加导致严重细胞活性增加导致严重OP和严重高钙血症和严重高钙血症n定点消融定点消融RANKL基因小鼠，则表现严重骨质基因小鼠，则表现严重骨质硬化症硬化症细胞核因子细胞核因子-B-B受体活化因子受体活化因子(receptor activator of NF-B，RANK)RANK)n是是RANKL特异的高亲和力受体，主要表达于特异的高亲和力受体，主要表达于破骨细胞破骨细胞nRANKL与破骨细胞前体表面的与破骨细胞前体表面的RANK结合，结合，启动破骨细胞的分化、成熟和活化过程启动破骨细胞的分化、成熟和活化过程nO
7、PG竞争性与竞争性与RANKL结合，阻断结合，阻断RANKL与与RANK的结合，从而阻断破骨细胞的一系列生的结合，从而阻断破骨细胞的一系列生物学活性物学活性n表达可溶性表达可溶性RANK-Fc融合蛋白的转基因小鼠融合蛋白的转基因小鼠表现严重的骨质疏松表现严重的骨质疏松nRANK基因敲除的小鼠除显示骨质硬化基因敲除的小鼠除显示骨质硬化OPG/RANKL/RANKOPG/RANKL/RANK系统系统n是耦联成骨细胞、破骨细胞分化、活化及生物是耦联成骨细胞、破骨细胞分化、活化及生物活性主要细胞因子，三者形成的局部调节体系活性主要细胞因子，三者形成的局部调节体系在骨生长、发育及骨重建中起十分重要作用，
8、在骨生长、发育及骨重建中起十分重要作用，确保了成骨细胞形成与破骨细胞形成的平衡确保了成骨细胞形成与破骨细胞形成的平衡炎症诱导骨丢失机制：炎症诱导骨丢失机制：OPG/RANKL/RANKOPG/RANKL/RANK系统系统nTNF-、M-CSF、IL-1、IL-6、IL-17等均可等均可诱导诱导RANKL表达或抑制表达或抑制OPG表达表达TNF-M-CSFIL-1 IL-6 IL-17TNF-M-CSFIL-1 IL-6 IL-17风湿性疾病与骨质疏松n类风湿关节炎与骨质疏松类风湿关节炎与骨质疏松n系统性红斑狼疮与骨质疏松系统性红斑狼疮与骨质疏松n强直性脊柱炎与骨质疏松强直性脊柱炎与骨质疏松n糖
9、皮质激素性骨质疏松糖皮质激素性骨质疏松(GIOP)破骨细胞：聚集、分化RA滑膜组织中的T 淋巴细胞也分泌RANKL破骨细胞在吞噬骨头，在骨小梁上形成吸收陷窝中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会.Sangle S,et al.骨的更新贯穿整个生命过程成骨细胞介导的骨形成和破骨细胞介导的骨吸收之间的平衡0SD之间为骨量减少。骨小梁较粗、表面光滑，立体网状结构完整长期营养不良或钙摄入不足若无骨密度仪，可用X线片初步诊断骨质疏松。苯妥英钠 苯巴比妥 卡马西平等苯妥英钠 苯巴比妥 卡马西平等26(1):1-14.糖皮质激素对骨吸收作用的具体机制研究尚不如对骨形成作用的研究那么明确男性SLE中，可发生功能性
10、低雄激素血症骨保护素(osteoprotegerin,OPG)在骨骼的生长发育和骨骼重建方面起重要的作用全世界50岁以上人群约有1/8发生椎体骨折Rheumatology(Oxford),2001,40:623-630.0SD以上，无骨折，严重骨质疏松RA骨质疏松发病率骨质疏松发病率n国外：老年女性国外：老年女性RA(6070岁岁)腰椎和股骨颈腰椎和股骨颈OP发病率可高达发病率可高达31.5%和和28.6%，所有年龄，所有年龄组组RA患者患者OP的发生率都比对照人群高的发生率都比对照人群高2倍倍n男性男性RA患者，结果类似患者，结果类似n国内：国内：86例例RA患者，基线时患者，基线时22例例
11、(25.6%)至至少一个检测部位少一个检测部位OP，34例例(39.5%)表现为至表现为至少一个检测部位骨量低下少一个检测部位骨量低下Haugeberg G et al.Arthritis Rheum,2000,43:522530.Nolla JM,et al.J Rheumatol,2006,33:14721475周惠琼等，中国骨质疏松杂志，周惠琼等，中国骨质疏松杂志，2007，13：419423RARA患者骨折风险升高患者骨折风险升高骨盆椎体肋骨肱骨胫腓骨股骨颈/髋部桡尺骨临床骨折0321与对照组相比与对照组相比RA患者的骨折相对风险（患者的骨折相对风险（95%Cl）(N=30,262)v
12、an Staa TP,et al,(2006).Arthritis Rheum 54:31043112RA RA 存在两种形式存在两种形式OPOPn一种为局部的，以手及前臂的一种为局部的，以手及前臂的BMD表示，另一为全身表示，另一为全身性，以腰椎及股骨颈性，以腰椎及股骨颈BMD代表代表n两种两种OP在在RA常同时存在常同时存在nRA手及前臂的手及前臂的BMD与腰椎、股骨颈及全身与腰椎、股骨颈及全身BMD有很有很好相关性，说明好相关性，说明RA局部及全身局部及全身OP的产生可能存在相同的产生可能存在相同的发病机制的发病机制Deodhar AA,Br J Rheumatol,1996，35(4)
13、:309322周惠琼等，中国骨质疏松杂志，周惠琼等，中国骨质疏松杂志，2007，13：419423RARA发生发生OPOP机制机制n存在导致原发性存在导致原发性OP危险因素：高龄、药危险因素：高龄、药物引起的女性过早停经、营养不良导致物引起的女性过早停经、营养不良导致的体重过轻等的体重过轻等n因疾病导致的活动减少因疾病导致的活动减少n炎症诱导的骨丢失炎症诱导的骨丢失(OPG/RANKL/RANK系统系统)n长期使用糖皮质激素等长期使用糖皮质激素等RARA与与OPG/RANKL/RANKOPG/RANKL/RANK系统系统nRA患者大量表达患者大量表达TNF-、IL-1、IL-6和和IL-17等
14、炎性因子，均可促进等炎性因子，均可促进RANKL的表达或抑制的表达或抑制OPG表达表达nRA滑膜中的成纤维细胞可表达滑膜中的成纤维细胞可表达RANKL mRNA并生成并生成RANKL蛋白蛋白nRA滑膜组织中的滑膜组织中的T 淋巴细胞也分泌淋巴细胞也分泌RANKLKotake S,et al.Arthritis Rheum,2001,44:1003-1012.Haynes DR,et al.Rheumatology(Oxford),2001,40:623-630.RARA炎症诱导骨丢失：炎症诱导骨丢失：OPG/RANKL/RANKOPG/RANKL/RANK系统系统TNF-M-CSFIL-1 I
15、L-6 IL-17TNF-M-CSFIL-1 IL-6 IL-17破骨细胞破骨细胞在在RA炎性滑膜与软骨下骨间可观察到大量炎性滑膜与软骨下骨间可观察到大量具有活性破骨细胞具有活性破骨细胞破骨细胞与骨吸收破骨细胞与骨吸收破骨细胞在吞噬骨头，在骨小梁上形成吸收陷窝陷窝陷窝SLESLE与骨质疏松与骨质疏松n5及及10年生存率年生存率94%及及80%90%以上以上，预期达到绝经期的患者增多预期达到绝经期的患者增多，OP已成为影已成为影响响SLE生活质量的挑战性问题之一生活质量的挑战性问题之一n骨量减少占骨量减少占25%46%n绝期前女性绝期前女性SLE OP发生率高达发生率高达22.6%Sinigag
16、lia L et al.J Rheumatol,1999,26:12801284.Redlich K,et al.Ann Rheum Dis,2000,59:308310.SLESLE骨丢失骨丢失多因素作用多因素作用n合并抗磷脂综合征合并抗磷脂综合征n炎症诱导骨丢失炎症诱导骨丢失(OPG/RANKL/RANK系系统统)n性激素水平低下性激素水平低下n治疗治疗SLE药物的影响：药物的影响：GC、CTX、CsA、HCQ、肝素、抗癫痫药物等、肝素、抗癫痫药物等HGF：肝细胞生长因子5SD以下时，可视为骨质疏松症；Arthritis Rheum 54:31043112Neuroimmunomodula
17、tion,2005,12:1-19.5mg/d组也明显升高骨质疏松、骨质硬化Ann Rheum Dis,2004,63:12411243.中医认为本病多由先天禀赋不足，后天调养失宜，久病失治，老年衰变，用药失当所致。Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.5之间，而不是-2.Arthritis Rheum,2001,44:1003-1012.原发性骨质疏松发病的共同机制与性激素、D激素、降钙素、细胞因子、PTH及氧化应激有关，以骨吸收增加为主，因此，抗骨吸收是治疗的重点。知母20g，黄柏10g，山药15g，山萸肉15g，牡丹皮15g，泽泻15g，茯苓20g，熟地1
18、5g，龟甲15g，鹿茸10g.0SD以上 骨质疏松骨小梁：立体网状结构破坏，骨小梁表面出现骨折J Clin Rheumatol,2007,13:2024.绝期前女性SLE OP发生率高达22.RANKL由骨及骨髓多种细胞产生Joint Bone Spine,2004,71:291295.作用于肝脏细胞色素P450 酶系统，加速25(OH)VitD 的代谢，使之水平下降抗磷脂综合征与骨质疏松抗磷脂综合征与骨质疏松nAPS和抗心磷脂抗体和抗心磷脂抗体-IgG型阳性与型阳性与OP发发生有一定的关联生有一定的关联n可能机理：可能机理：1)微血栓形成而造成骨微循环障碍微血栓形成而造成骨微循环障碍 2)血
19、管炎和微血管痉挛，都可以导致骨血管炎和微血管痉挛，都可以导致骨微循环障碍微循环障碍 3)抗凝剂的长期使用抗凝剂的长期使用Sangle S,et al.Ann Rheum Dis,2004,63:12411243.SLESLE炎症诱导骨丢失机制：炎症诱导骨丢失机制：OPG/RANKL/RANKOPG/RANKL/RANK系统系统n活动期活动期SLE血清血清TNF-水平较非活动期及正常水平较非活动期及正常对照组高，而炎症因子如对照组高，而炎症因子如IL-6、IL-1水平也水平也是增高的是增高的TNF-IL-1 IL-6TNF-IL-1 IL-6 性激素与骨质疏松性激素与骨质疏松n在骨骼的生长发育和
20、骨骼重建方面起重要的作用在骨骼的生长发育和骨骼重建方面起重要的作用n雌激素、雄激素：抑制骨吸收，促进骨形成雌激素、雄激素：抑制骨吸收，促进骨形成n女性女性SLE雄激素水平低：睾酮、双氢雄酮、去氢表雄激素水平低：睾酮、双氢雄酮、去氢表雄酮水平雄酮水平n男性男性SLE中，可发生功能性低雄激素血症中，可发生功能性低雄激素血症SLESLE治疗药物与骨质疏松治疗药物与骨质疏松n糖皮质激素糖皮质激素n环磷酰胺环磷酰胺n环孢素环孢素n羟氯喹羟氯喹n肝素肝素n抗癫痫药物抗癫痫药物环磷酰胺与骨质疏松环磷酰胺与骨质疏松nCTX可促进骨钙释放，抑制骨钙沉积可促进骨钙释放，抑制骨钙沉积n作用机制：作用机制：1）破坏成
21、骨细胞）破坏成骨细胞DNA，导致核酸合成受阻，导致核酸合成受阻 2）影响机体蛋白质合成）影响机体蛋白质合成 3）影响肠道钙吸收并加快肾脏对钙排泄）影响肠道钙吸收并加快肾脏对钙排泄 4）导致性腺萎缩）导致性腺萎缩环孢素与骨质疏松环孢素与骨质疏松n长期服用长期服用CsA的患者因为快速的骨量丢的患者因为快速的骨量丢失而容易并发骨折失而容易并发骨折n发 生 机 理：抑 制 由发 生 机 理：抑 制 由 P T H，1、25OH2D3 和和PGE2所激发的骨重吸收所激发的骨重吸收的活性，从而加速骨重吸收和骨重建来的活性，从而加速骨重吸收和骨重建来加快骨代谢加快骨代谢Compston JE.Liver T
22、ranspl,2003,9:321330.羟氯喹与骨质疏松羟氯喹与骨质疏松n68%的服用的服用HCQ患者都一定程度上显示患者都一定程度上显示出了其对髋关节和脊柱骨量丢失的保护出了其对髋关节和脊柱骨量丢失的保护作用作用n使用使用HCQ和脊柱骨质疏松低发生率有一和脊柱骨质疏松低发生率有一定关系定关系Mok CC,et al.Lupus,2005,14:106112肝素与骨质疏松肝素与骨质疏松n1965年年Griffith等首次报道每日用肝素等首次报道每日用肝素1500和和3000U共共6个月，有病理性椎体或肋骨骨折个月，有病理性椎体或肋骨骨折发生发生n体外实验证实大剂量体外实验证实大剂量LMWH可
23、使啮齿动物的松可使啮齿动物的松质骨骨量减少质骨骨量减少n机理：尚不十分清楚，体外实验显示成骨细胞机理：尚不十分清楚，体外实验显示成骨细胞和骨细胞的表面积减少，和骨细胞的表面积减少，ALP活性下降，而对活性下降，而对破骨细胞的活性无影响破骨细胞的活性无影响Bhandari M，et al.Thromb Haemost，1998，80(3):413-417.抗癫痫药与骨质疏松抗癫痫药与骨质疏松n苯妥英钠苯妥英钠 苯巴比妥苯巴比妥 卡马西平等卡马西平等n作用于肝脏细胞色素作用于肝脏细胞色素P450 酶系统，加酶系统，加速速25(OH)VitD 的代谢，使之水平下降的代谢，使之水平下降ASAS与骨质疏
24、松与骨质疏松n慢性炎症部位的新骨形成是其标志性改变慢性炎症部位的新骨形成是其标志性改变n早期、轻度早期、轻度AS中也会出现中也会出现 BMD下降或下降或OPn21%AS可发生与可发生与OP相关椎体压缩性骨折，相关椎体压缩性骨折，是对照人群的是对照人群的5倍以上倍以上n椎骨椎骨DXA不一定适用于监测较晚期不一定适用于监测较晚期AS骨量骨量减少减少Sarikaya S,et al.J Clin Rheumatol,2007,13:2024.El Maghraoui A.Joint Bone Spine,2004,71:291295.-1 -2.RA 存在两种形式OPGIOP的骨骼内机制：对骨骼局部
25、因子的调节主要发生在青少年，病因未明多项纵向研究显示：糖皮质激素在治疗数星期后骨量开始流失，最初数月骨量流失迅速，1年后流失率达到5-15%OPG竞争性与RANKL结合，阻断RANKL与RANK的结合，从而阻断破骨细胞的一系列生物学活性炎症诱导骨丢失机制：OPG/RANKL/RANK系统BMP-2：骨形态形成蛋白-2在RA炎性滑膜与软骨下骨间可观察到大量具有活性破骨细胞Alesci S,et al.Alesci S,et al.26(1):1-14.-1整合素 胶原酶 3Joint Bone Spine,2004,71:291295.Redlich K,et al.抗磷脂综合征与骨质疏松若无骨
26、密度仪，可用X线片初步诊断骨质疏松。Bhandari M，et al.促肾上腺皮质激素（ACTH）0SD以上 骨质疏松ASAS导致骨质疏松机理导致骨质疏松机理n遗传因素：遗传因素：n物理因素：如运动受限等物理因素：如运动受限等n药物因素：药物因素：n局部炎症诱导骨丢失：如大量表局部炎症诱导骨丢失：如大量表达达TNF-等等Sarikaya S,et al.J Clin Rheumatol,2007,13:2024.El Maghraoui A.Joint Bone Spine,2004,71:291295.ASAS炎症诱导骨丢失机制：炎症诱导骨丢失机制：OPG/RANKL/RANKOPG/RAN
27、KL/RANK系统系统nTNF-TNF-TNF-v继发性骨质疏松最常见原因继发性骨质疏松最常见原因v由糖皮质激素引起由糖皮质激素引起n有过脆性骨折即可诊断为有过脆性骨折即可诊断为GIOPn符合骨质疏松症诊断标准符合骨质疏松症诊断标准GIOPGIOP的诊断标准的诊断标准中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会.2006年年5月月.T值：值：骨密度低于同性别、同种族健康骨密度低于同性别、同种族健康成人的骨峰值的标准差成人的骨峰值的标准差正常正常-1 和以上和以上骨量减少骨量减少 -1 -2.5骨质疏松骨质疏松 -2.5严重骨质疏松严重骨质疏松 -2.5 和至少一处骨折和
28、至少一处骨折GIOPGIOP扫描电镜扫描电镜(大鼠股骨远端松质骨大鼠股骨远端松质骨)骨小梁较粗、表面光滑，骨小梁较粗、表面光滑，立体网状结构完整立体网状结构完整骨小梁：部分出现虫蚀样骨小梁：部分出现虫蚀样改变改变骨小梁：立体网状结构破骨小梁：立体网状结构破坏，骨小梁表面出现骨折坏，骨小梁表面出现骨折对照组对照组4周，甲泼尼龙周，甲泼尼龙3.5mg/Kg/d9周，甲泼尼龙周，甲泼尼龙3.5mg/Kg/d糖皮质激素治疗导致骨量流失糖皮质激素治疗导致骨量流失van Staa TP,et al.Osteoporos Int,2002,13:77787.Alesci S,et al.Neuroimmun
29、omodulation,2005,12:1-19.Boling EB.Clinical Therapeutics,2004.26(1):1-14.多项纵向研究显示：糖多项纵向研究显示：糖皮质激素在治疗数星期皮质激素在治疗数星期后骨量开始流失，后骨量开始流失，最初最初数月骨量流失迅速数月骨量流失迅速，1年年后流失率达到后流失率达到5-15%10mg/天天20mg/天天腰椎腰椎BMD流失流失(%)1210864200369121518212427303336(月月)GIOPGIOPn糖皮质激素对骨骼的影响是快速的，骨丢失率在糖皮质激素对骨骼的影响是快速的，骨丢失率在第第612月最明显，影响呈时间和
30、剂量依赖性月最明显，影响呈时间和剂量依赖性n时间：对时间：对GIOP来说，激素使用来说，激素使用3个月为短期，个月为短期，36个月为中期，个月为中期，6个月为长期个月为长期n剂量：对剂量：对GIOP来说，泼尼松剂量来说，泼尼松剂量2.5mg/d为为小 剂 量，小 剂 量，2.5 7.5 m g/d 为 中 剂 量，为 中 剂 量，7.5mg/d为大剂量，为大剂量，即无骨骼安全剂量即无骨骼安全剂量VALUE IN HEALTH 2005;8(1):24-31糖皮质激素治疗后骨折发生率糖皮质激素治疗后骨折发生率van Staa TP,et al.Osteoporos Int,2002,13:777
31、87.糖皮质激素治疗前和治疗糖皮质激素治疗前和治疗1年中椎骨骨折的发生率年中椎骨骨折的发生率 糖皮质激素治疗糖皮质激素治疗前椎骨骨折发生前椎骨骨折发生率低于率低于0.2%，应，应用用7.5mg/d剂量剂量后后6个月时升高达个月时升高达6 倍 以 上，倍 以 上，2.5-7.5mg/d组也明显组也明显升高升高van Staa TP,et al.Osteoporos Int,2002,13:77787.糖皮质激素治疗后骨折发生率糖皮质激素治疗后骨折发生率月非椎骨骨折发生率非椎骨骨折发生率(%)1年前糖皮质激素治疗前和治疗糖皮质激素治疗前和治疗1年中非椎骨骨折的发生率年中非椎骨骨折的发生率00.51
32、1.522.533.57.5mg/天天2.5-7.5mg/天天0-33-66-99-122.5mg/天天英国全科医师研究数据库（英国全科医师研究数据库（GPRD）选取）选取244235名口服糖皮质激名口服糖皮质激素人群和素人群和244235名对照组人群名对照组人群van Staa TP,et al.Rheumatology,2000,39:1383-9.口服糖皮质激素剂口服糖皮质激素剂量低于量低于5mg/d时，时，骨折相对发生率高骨折相对发生率高20左右左右 当日剂量达当日剂量达20mg/d时，则比对照组高时，则比对照组高出约出约60 骨折危险与糖皮质激素日剂量关系骨折危险与糖皮质激素日剂量关
33、系非椎体骨折校正相对发生率非椎体骨折校正相对发生率日平均使用剂量（日平均使用剂量（mg）2.82.72.62.52.42.32.22.12.01.91.81.71.61.51.41.31.21.10510152025GIOPGIOP与骨折与骨折骨质疏松骨质疏松骨量减少骨量减少正常正常峰值骨量峰值骨量-2.5-21 0T-Score与绝经后骨质疏松相比，与绝经后骨质疏松相比，GIOP发生骨折的骨密度阈值明发生骨折的骨密度阈值明显升高，即显升高，即T-Score在在-1-2.5之间，而不是之间，而不是-2.5它阻断RANKL与RANK结合从而封闭成骨细胞诱导的破骨细胞前体分化、存活与融合，抑制成熟
34、破骨细胞活化，诱导破骨细胞凋亡5之间，而不是-2.I型：绝经后骨质疏松症van Staa TP,et al.它阻断RANKL与RANK结合从而封闭成骨细胞诱导的破骨细胞前体分化、存活与融合，抑制成熟破骨细胞活化，诱导破骨细胞凋亡非椎骨骨折发生率(%)机理：尚不十分清楚，体外实验显示成骨细胞和骨细胞的表面积减少，ALP活性下降，而对破骨细胞的活性无影响骨小梁：立体网状结构破坏，骨小梁表面出现骨折舌淡，有齿痕，脉沉无力。周惠琼等，中国骨质疏松杂志，2007，13：419423表达可溶性RANK-Fc融合蛋白的转基因小鼠表现严重的骨质疏松Sarikaya S,et al.糖皮质激素通过对成骨细胞的功
35、能及生命周期的作用，影响骨骼的形成APS和抗心磷脂抗体-IgG型阳性与OP发生有一定的关联骨小梁：部分出现虫蚀样改变男性SLE中，可发生功能性低雄激素血症在RA炎性滑膜与软骨下骨间可观察到大量具有活性破骨细胞-1整合素 胶原酶 30SD之间为骨量减少。破骨细胞：聚集、分化GIOPGIOP的发生机制的发生机制GIOPGIOP的骨骼内机制：的骨骼内机制：抑制成骨细胞介导的骨形成抑制成骨细胞介导的骨形成Alesci S,et al.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.糖皮质激素成骨成骨细胞细胞 增殖增殖 分化分化 凋亡凋亡 基质形成基质形成 骨钙素骨钙素 BMP-2
36、 Cbfa1 Bcl-2 Bax 胶原胶原 I -1整合素整合素 胶原酶胶原酶 3BMP-2：骨形态形成蛋白：骨形态形成蛋白-2Cbfa1：核心结合因子核心结合因子Bcl-2：B细胞白血病细胞白血病/淋巴瘤淋巴瘤-2凋亡调节因子凋亡调节因子Bax：Bcl-2相关相关X蛋白蛋白u糖皮质激素通过对成骨细胞的糖皮质激素通过对成骨细胞的功能及生命周期的作用，影响功能及生命周期的作用，影响骨骼的形成骨骼的形成骨形成骨形成 骨吸收骨吸收 骨骨量量丢丢失失GIOPGIOP的骨骼内机制：的骨骼内机制：促进破骨细胞介导的骨吸收促进破骨细胞介导的骨吸收Alesci S,et al.Neuroimmunomodul
37、ation,2005,12:1-19.糖皮质激素破骨破骨细胞细胞 细胞聚集细胞聚集 分化分化 骨骼表面结合能力骨骼表面结合能力u糖皮质激素对骨吸收作用的具体机制研糖皮质激素对骨吸收作用的具体机制研究尚不如对骨形成作用的研究那么明确究尚不如对骨形成作用的研究那么明确骨形成骨形成 骨吸收骨吸收 骨骨量量丢丢失失GIOPGIOP的骨骼内机制：的骨骼内机制：对骨骼局部因子的调节对骨骼局部因子的调节Alesci S,et al.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.骨骨骼骼局局部部因因子子IGF：胰岛素样生长因子；胰岛素样生长因子；IGFBP：IGF结合蛋白；结合蛋白；I
38、GFBP-rPs：IGFBP相关蛋白；相关蛋白；HGF：肝细胞生长因子肝细胞生长因子RANKL：细胞核因子细胞核因子B受体活化因子配基；受体活化因子配基；CSF-1：集落刺激因子集落刺激因子-1；OPG：护骨素护骨素PGE2：前列腺素前列腺素E2；PGHS-2：前列腺素合成酶前列腺素合成酶-2生长因子生长因子细胞因子细胞因子前列腺素类前列腺素类 IGF-1 IGF-II 受体受体 IGFBPs-3,4,5 IGFBP-rPs HGF 骨粘连蛋白骨粘连蛋白(osteonecti)PGE2 RANKL CSF-1 OPG PGHS-2u糖皮质激素通过影响局部生长因子、细胞糖皮质激素通过影响局部生长
39、因子、细胞因子及前列腺素的合成、释放或受体结合因子及前列腺素的合成、释放或受体结合能力，从而影响骨形成和骨吸收能力，从而影响骨形成和骨吸收糖皮质激素骨形成骨形成 骨吸收骨吸收 骨骨量量丢丢失失GIOPGIOP的骨骼外机制：的骨骼外机制：对体内钙代谢的影响对体内钙代谢的影响 肠钙吸收肠钙吸收 尿钙排泄尿钙排泄负钙平衡负钙平衡继发性甲旁亢继发性甲旁亢（iPTH）骨钙丢失骨钙丢失Alesci S,et al.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.u长期应用糖皮质激素导致肠钙吸收降低、尿钙排泄长期应用糖皮质激素导致肠钙吸收降低、尿钙排泄增加以及血清甲状旁腺激素升高，导致
40、骨量丢失增加以及血清甲状旁腺激素升高，导致骨量丢失糖皮质激素GIOPGIOP的骨骼外机制：的骨骼外机制：对体内激素的影响对体内激素的影响Alesci S,et al.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.Hansen LB,et al.Am J Health-Syst Pharm.2004,61:2637-56.u性激素是骨代谢的重要调节因素，性腺机能减退与骨质疏松的形成密切相关性激素是骨代谢的重要调节因素，性腺机能减退与骨质疏松的形成密切相关糖皮质激素可降低垂体促性腺激素水平和抑制肾上腺雄激素的合成糖皮质激素可降低垂体促性腺激素水平和抑制肾上腺雄激素的合成 促
41、黄体生成素（促黄体生成素（LH）促肾上腺皮质激素促肾上腺皮质激素（ACTH）雌二醇雌二醇 睾酮睾酮雄烯二酮雄烯二酮 睾酮睾酮 雌雌酮酮糖糖皮皮质质激激素素糖皮质激素通过多个途径引起骨量的流失糖皮质激素通过多个途径引起骨量的流失成骨细胞：分化成骨细胞：分化 、增殖增殖 、凋亡凋亡 影响骨骼局部因子合成影响骨骼局部因子合成肠钙吸收肠钙吸收 尿钙排泄尿钙排泄 PTH 性激素合成性激素合成 Alesci S,et al.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.破骨细胞：聚集破骨细胞：聚集 、分化、分化 骨形成骨形成 骨吸收骨吸收 糖糖皮皮质质激激素素骨骨内内主主要要途途径
42、径骨骨外外主主要要途途径径骨量骨量丢失丢失原发性骨质疏松机制n原发性骨质疏松发病的共同机制与性激素、D激素、降钙素、细胞因子、PTH及氧化应激有关，以骨吸收增加为主，因此，抗骨吸收是治疗的重点。骨质疏松的诊断nWHO诊断标准：与健康青壮年女性骨密度平均值相比，女性骨密度达到平均值-2.5SD以下时，可视为骨质疏松症；在平均值-2.5SD-1.0SD之间为骨量减少。n中国骨质疏松的诊断标准：n-1.0-2.0SD 骨量减少；n-2.0SD以上 骨质疏松n-2.0SD以上，伴一处或多处骨折为严重骨质疏松n-3.0SD以上，无骨折，严重骨质疏松RANKL：细胞核因子B受体活化因子配基；性激素是骨代谢
43、的重要调节因素，性腺机能减退与骨质疏松的形成密切相关糖皮质激素可降低垂体促性腺激素水平和抑制肾上腺雄激素的合成Arthritis Rheum,2000,43:522530.IGFBPs-3,4,5PGE2：前列腺素E2；原发性骨质疏松发病的共同机制与性激素、D激素、降钙素、细胞因子、PTH及氧化应激有关，以骨吸收增加为主，因此，抗骨吸收是治疗的重点。密固达（唑来膦酸注射液）、密盖息（鲑鱼降钙素）、福善美（阿伦膦酸盐）、活性维生素D、雌激素、易维特。Sarikaya S,et al.破骨细胞在吞噬骨头，在骨小梁上形成吸收陷窝周惠琼等，中国骨质疏松杂志，2007，13：419423主要发生在青少年
44、，病因未明定点消融RANKL基因小鼠，则表现严重骨质硬化症6%，所有年龄组RA患者OP的发生率都比对照人群高2倍Rheumatology(Oxford),2001,40:623-630.-1整合素 胶原酶 3继发性甲旁亢（iPTH）原发性骨质疏松发病的共同机制与性激素、D激素、降钙素、细胞因子、PTH及氧化应激有关，以骨吸收增加为主，因此，抗骨吸收是治疗的重点。Sarikaya S,et al.GIOP的骨骼内机制：抑制成骨细胞介导的骨形成Hansen LB,et al.n若无骨密度仪，可用X线片初步诊断骨质疏松。骨质疏松的治疗中医治疗中医认为本病多由先天禀赋不足，后天调养失宜，久病失治，老年
45、衰变，用药失当所致。n1.肾阴虚证：起病缓慢，腰背疼痛或驼背，或足跟痛，日轻夜重，或有骨折，下肢酸软无力，头发稀疏，耳鸣，头晕，齿摇发落等，舌红，少苔，脉细数。n治法：滋阴补肾壮骨n方药：六味地黄丸加减n熟地黄15g，山药15g，山萸肉15g，牡丹皮15g，茯苓20g，龟甲15g，鹿茸10g，黄精15g.n2.阴虚火旺证：腰背疼痛或驼背，或足跟痛，或骨折。急躁易怒，五心烦热，心烦少寐，腰膝酸软，潮热盗汗。舌红绛，少苔，脉细数。n治法：滋阴清热，补肾壮骨n方药：知柏地黄丸加减知母20g，黄柏10g，山药15g，山萸肉15g，牡丹皮15g，泽泻15g，茯苓20g，熟地15g，龟甲15g，鹿茸10g
46、.n3.肝肾两虚证：腰背部疼痛，驼背，骨折，骨痛，肢体麻木，头晕目眩，耳鸣，视物不清，舌红，脉弦细。n治法：滋阴补肾，强筋壮骨n方药：壮骨丸加减n熟地15g，狗脊15g，龟甲15g，当归15g，牛膝20g，白芍15g，陈皮15g，知母15g，黄精15g.n4.阴阳两虚证：时有骨痛肢冷，腰背疼痛，腰膝酸软，畏寒喜暖，四肢倦怠乏力，面色灰滞，纳差便溏。舌淡，有齿痕，脉沉无力。n治法：补肾壮阳，强筋健骨n方药：无比山药丸加减n山药20g，菟丝子20g，五味子15g，肉苁蓉20g，杜仲20g，泽泻15g，熟地15g，牛膝15g，巴戟天15g，山萸肉15g，茯苓15g，赤石脂15g，补骨脂20g.西药治
47、疗n1.抑制骨吸收药物n密固达（唑来膦酸注射液）、密盖息（鲑鱼降钙素）、福善美（阿伦膦酸盐）、活性维生素D、雌激素、易维特、雷奈酸锶。n2.促进骨形成药n密固达（唑来膦酸注射液）、密盖息（鲑鱼降钙素）、福善美（阿伦膦酸盐）、活性维生素D、雌激素、孕激素、甲状腺素、生长激素、骨生长因子、易维特、他汀类药物。n3.改善骨质量的药物n密固达（唑来膦酸注射液）、密盖息（鲑鱼降钙素）、福善美（阿伦膦酸盐）、活性维生素D、雌激素、易维特。n4.抗促炎症细胞因子治疗n5.抗氧化应激治疗n密固达（唑来膦酸注射液），抑制骨吸收作用强，作用于破骨细胞，61%与骨组织直接结合，缓慢释放，生物利用度100%，一年使用
48、一次。n鲑鱼降钙素（密钙息）促进成骨细胞增殖，显著提高骨强度，抑制破骨细胞活性，生物活性高，迅速缓解骨质疏松疼痛症状。骨质疏松的危险因素骨质疏松的危险因素n人种（白、黄人种（白、黄黑黑）n老龄老龄n女性绝经女性绝经n母系家族史母系家族史n低体重低体重n性激素低下性激素低下n酗酒、嗜烟、咖啡因摄入过多酗酒、嗜烟、咖啡因摄入过多n长期营养不良或钙摄入不足长期营养不良或钙摄入不足n影响骨代谢的疾病影响骨代谢的疾病n应用影响骨代谢药物应用影响骨代谢药物危险因素彼此相关，相互影响，如二种危险因素同时存在则危害更大危险因素彼此相关，相互影响，如二种危险因素同时存在则危害更大RARA患者骨折风险升高患者骨折
49、风险升高骨盆椎体肋骨肱骨胫腓骨股骨颈/髋部桡尺骨临床骨折0321与对照组相比与对照组相比RA患者的骨折相对风险（患者的骨折相对风险（95%Cl）(N=30,262)van Staa TP,et al,(2006).Arthritis Rheum 54:31043112GIOPGIOP与骨折与骨折骨质疏松骨质疏松骨量减少骨量减少正常正常峰值骨量峰值骨量-2.5-21 0T-Score与绝经后骨质疏松相比，与绝经后骨质疏松相比，GIOP发生骨折的骨密度阈值明发生骨折的骨密度阈值明显升高，即显升高，即T-Score在在-1-2.5之间，而不是之间，而不是-2.5RANKL由骨及骨髓多种细胞产生Hay
50、nes DR,et al.长期应用糖皮质激素导致肠钙吸收降低、尿钙排泄增加以及血清甲状旁腺激素升高，导致骨量丢失GIOP的骨骼内机制：对骨骼局部因子的调节中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会.5mg/d为小剂量，2.Alesci S,et al.糖皮质激素对骨骼的影响是快速的，骨丢失率在第612月最明显，影响呈时间和剂量依赖性Lupus,2005,14:10611226(1):1-14.长期服用CsA的患者因为快速的骨量丢失而容易并发骨折HGF：肝细胞生长因子与对照组相比RA患者的骨折相对风险（95%Cl）(N=30,262)Arthritis Rheum,2001,44:1003-1012.G
