1、 肿瘤多媒体课件肿瘤多媒体课件 （本科）（本科）姜晓罡姜晓罡 副教授副教授 济宁医学院病理学教研室济宁医学院病理学教研室 肿瘤肿瘤 TUMOR NEOPLASM 内容：内容：第九节第九节 癌前病变、非典型增生和原位癌癌前病变、非典型增生和原位癌 第十节第十节 肿瘤发生的分子基础肿瘤发生的分子基础 第十一节第十一节 环境致瘤因素环境致瘤因素 第十二节第十二节 遗传与肿瘤遗传与肿瘤 第十三节第十三节 肿瘤免疫肿瘤免疫 重点：重点：癌前病变、非典型增生和原位癌；癌前病变、非典型增生和原位癌；常见的致瘤因素。常见的致瘤因素。难点：难点：肿瘤发生的分子机制肿瘤发生的分子机制 第九节第九节 癌前病变癌前病
2、变 异型增生异型增生 原位癌原位癌 一、癌前病变一、癌前病变（precancerous lesions）（一）（一）概念：某些病变本身不是恶性肿瘤，但具有发展为恶性概念：某些病变本身不是恶性肿瘤，但具有发展为恶性 肿瘤的潜能，患者发生相应恶性肿瘤的风险增加。肿瘤的潜能，患者发生相应恶性肿瘤的风险增加。遗传性：遗传性肿瘤综合征遗传性：遗传性肿瘤综合征 获得性：不良习惯、感染等有关获得性：不良习惯、感染等有关 （二）举例举例：1、大肠腺瘤、大肠腺瘤 2、乳腺纤维囊性病、乳腺纤维囊性病 3、慢性萎缩性胃炎与肠上皮化生、慢性萎缩性胃炎与肠上皮化生 4、慢性溃疡性结肠炎、慢性溃疡性结肠炎 5、皮肤慢性溃
3、疡、皮肤慢性溃疡 6、粘膜白斑、粘膜白斑 7、子宫颈糜烂和慢性宫颈炎、子宫颈糜烂和慢性宫颈炎二、异型增生二、异型增生(dysplasia(dysplasia，atypiclatypicl hyperplasia)hyperplasia)：概念：概念：主要指细胞增生并出现异型性，但不足以诊断主要指细胞增生并出现异型性，但不足以诊断 为恶性。为恶性。表现为表现为：细胞大小形态不一，核大浓染，核浆比例增大，核分细胞大小形态不一，核大浓染，核浆比例增大，核分裂可多但正常，细胞排列紊乱、极向消失。裂可多但正常，细胞排列紊乱、极向消失。分级分级：(1)(1)轻度（上皮内瘤变轻度（上皮内瘤变I I级）级）:
4、累及上皮层下累及上皮层下1/31/3 （2 2）中度（上皮内瘤变）中度（上皮内瘤变IIII级）级）:累及上皮层下累及上皮层下2/32/3 （3 3）重度重度（上皮内瘤变（上皮内瘤变IIIIII级）：级）：累及上皮层累及上皮层2/32/3以上，以上，但但未达全层达全层左侧是正常子宫颈鳞状上皮，右侧属非典型左侧是正常子宫颈鳞状上皮，右侧属非典型增生。非典型增生是上皮细胞的异常增生，增生。非典型增生是上皮细胞的异常增生，局限于上皮内，局限于上皮内，三、原位癌三、原位癌（carcinoma in situ)指异型增生的细胞在形态和生物学行为上与癌细胞相同，指异型增生的细胞在形态和生物学行为上与癌细胞相
5、同，并累及上皮全层，但没有突破基底膜向下浸润。并累及上皮全层，但没有突破基底膜向下浸润。常见部位：宫颈、食管、皮肤、乳腺等。常见部位：宫颈、食管、皮肤、乳腺等。Intraductal carcinoma上皮内瘤变（上皮内瘤变（intraepithelial neoplasiaintraepithelial neoplasia）上皮从异型增生到原位癌这一连续的过程CIN I I、IIII、IIIIII 第十节 肿瘤发生的分子基础肿瘤发生的分子基础一、细胞生长与增殖的调控：一、细胞生长与增殖的调控：1 1、细胞生长与增殖的信号传导过程：细胞生长与增殖的信号传导过程：生长因子生长因子生长因子受体生长
6、因子受体信号传导信号传导蛋白蛋白转录因子转录因子 如如ras蛋白通路蛋白通路2、细胞周期的调控：、细胞周期的调控：ncyclincyclin dependent kinase 复合物nCDKInp53二、肿瘤发生的分子机制：二、肿瘤发生的分子机制：（一）（一）癌基因癌基因(oncogeneoncogene)：BishopBishop，VarmusVarmus获获19891989年诺贝尔奖年诺贝尔奖 1 1、原癌基因原癌基因(proto-oncogene)(proto-oncogene)、癌基因癌基因(oncogene(oncogene)、基因产物：基因产物：病毒癌基因（病毒癌基因（viral
7、oncogeneviral oncogene)细胞癌基因细胞癌基因(celluar oncogenecelluar oncogene)原癌基因原癌基因,Proto-oncogeneProto-oncogene：具有潜在的转化细胞能：具有潜在的转化细胞能力的基因力的基因病毒癌基因（病毒癌基因（v-oncv-onc）：存在于病毒（大多是逆转录病）：存在于病毒（大多是逆转录病毒）基因组中能使靶细胞发生恶性转化的基因。毒）基因组中能使靶细胞发生恶性转化的基因。原癌基因原癌基因：正常细胞中与：正常细胞中与v-oncv-onc几乎完全相同的几乎完全相同的DNADNA序列。序列。细胞癌基因：原癌基因发生异常
8、使细胞发生恶性转化的基因。细胞癌基因：原癌基因发生异常使细胞发生恶性转化的基因。原癌基因编码的蛋白质的功能原癌基因编码的蛋白质的功能大多是对正常细胞生长十分大多是对正常细胞生长十分重要的细胞生长因子和生长因子受体重要的细胞生长因子和生长因子受体2 2、原癌基因的激活：、原癌基因的激活：指原癌基因转变为癌基因的过程。指原癌基因转变为癌基因的过程。proto-oncogene proto-oncogene 激活激活 oncogeneoncogenep106:p106:表表5-8 5-8 几种常见的癌基因及其激活方式和相关的人类几种常见的癌基因及其激活方式和相关的人类 肿瘤肿瘤原癌基因的激活原癌基因
9、的激活方式：方式：1 1、点突变（、点突变（point mutationpoint mutation）：如）：如rasras基因基因1212号密码子号密码子GGCGTCGGCGTC。2 2、基因扩增（、基因扩增（gene amplificationgene amplification）：基因产物过量表达。）：基因产物过量表达。3 3、染色体易位（、染色体易位（chromosomal translocationchromosomal translocation）：）：二、肿瘤发生的分子机制：二、肿瘤发生的分子机制：原癌基因的激活原癌基因的激活原癌基因原癌基因结构改变结构改变基因表达调节的改变基因
10、表达调节的改变细胞癌基因细胞癌基因结构改变结构改变（突变）（突变）点突变点突变染色体易位染色体易位基因扩增基因扩增产生异常功能的癌蛋产生异常功能的癌蛋白导致基因错误表达白导致基因错误表达癌蛋白癌蛋白突变的癌基因编码的蛋白质与原癌基因的正常突变的癌基因编码的蛋白质与原癌基因的正常产物有结构上的不同，并产物有结构上的不同，并失去正常产物的生长调节作用失去正常产物的生长调节作用基因表达基因表达过度过度产生产生过量过量的结的结构正常的生长构正常的生长促进蛋白促进蛋白致细胞生长信致细胞生长信息的息的过度或持过度或持续续出现出现细胞转化细胞转化3 3、癌蛋白、癌蛋白(oncoprotein(oncopro
11、tein):):促进细胞生长，促进细胞生长，如如rasras蛋白蛋白 以下列方式影响其靶细胞的功能以下列方式影响其靶细胞的功能 生长因子的增加生长因子的增加 生长因子受体的增加生长因子受体的增加 产生突变的信号转导蛋白产生突变的信号转导蛋白 产生与产生与DNADNA结合的转录因子结合的转录因子（二）（二）肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因(tumor suppressor gene)(tumor suppressor gene)：正常细胞正常细胞内存在的编码抑制细胞生长的基因序列内存在的编码抑制细胞生长的基因序列 产物产物:转录调节因子转录调节因子,调节核转录和细胞周期的核蛋白调节核转录和细胞周期的核蛋
12、白 失活机制：等位基因的两次突变或缺失失活机制：等位基因的两次突变或缺失 P P107107 表表5-95-9 1 1、RbRb基因基因:13q1413q14 P105-Rb P105-Rb 磷酸化而失活磷酸化而失活 抑制细胞从抑制细胞从G G0 0/G/G1 1期进入期进入S S期期 视母、骨视母、骨S S 小小C C肺肺CaCa、乳腺、乳腺CaCa（二）（二）肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因(tumor suppressor gene)(tumor suppressor gene)：2 2、P53P53基因基因：17p13.117p13.1 1 1）p53p53蛋白的作用：蛋白的作用：诱导诱导CK
13、I-P21 CKI-P21 WAF1/CIP1WAF1/CIP1 转录：阻碍细胞进入细胞周期转录：阻碍细胞进入细胞周期 （G G1 1 arrestarrest）诱导诱导DNADNA修复基因修复基因GADD45GADD45的转录的转录 诱导细胞凋亡诱导细胞凋亡 2 2）p53p53蛋白的灭活方式：蛋白的灭活方式：突变突变 与与DNADNA肿瘤病毒蛋白结合肿瘤病毒蛋白结合 与癌蛋白与癌蛋白mdm2mdm2结合结合 p53p53蛋白被阻，不能进入核内发挥作用。蛋白被阻，不能进入核内发挥作用。（二）（二）肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因(tumor suppressor gene)(tumor suppre
14、ssor gene)：2 2、P53P53基因基因：3 3）P53P53基因突变热点（基因突变热点（hot spothot spot）：）：Arg248 Arg249 Arg175 Arg273 Arg248 Arg249 Arg175 Arg273 4 4）P53P53基因突变相关肿瘤：基因突变相关肿瘤：结肠癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌等结肠癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌等50%50%的人类肿瘤。的人类肿瘤。（二）（二）肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因(tumor suppressor gene)(tumor suppressor gene)：3、NF1基因：属GAP 4、APC基因：参与阻止 c-myc的激
15、活。5、INK4A基因：产物P16 INK4A，抑制cdk4/cyclinD 或cdk4/cyclinD的活性，阻止G1S。(二二)肿瘤抑制基因（肿瘤抑制基因（tumor supressor gene）正常肿瘤抑制正常肿瘤抑制基因的产物基因的产物抑制抑制细胞生长细胞生长功能丧失的肿瘤功能丧失的肿瘤抑制基因的产物抑制基因的产物促进促进细胞的肿瘤性细胞的肿瘤性转化生长转化生长肿瘤抑制肿瘤抑制基因基因Rb基因基因P53基因基因其产物是以转录调节因其产物是以转录调节因子的方式调节核转录和子的方式调节核转录和细胞周期的核蛋白细胞周期的核蛋白肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因等位基因突变等位基因突变2纯合子缺失纯合
16、子缺失基因失活基因失活（三）凋亡调节基因和（三）凋亡调节基因和DNA修复调节基因：修复调节基因：凋亡调节基因功能紊乱凋亡调节基因功能紊乱 bcl-2（抑制凋亡）（抑制凋亡）bax （促进凋亡）（促进凋亡）DNA修复调节基因功能障碍修复调节基因功能障碍 DNA错配修复基因：错配修复基因：excision repair （NER，BER）（四）端粒酶和肿瘤（四）端粒酶和肿瘤 端粒（端粒（telomere）：）：染色体末端的染色体末端的DNA重复序列重复序列 端粒酶端粒酶（telomerase）：使缩短的使缩短的端粒得以恢复端粒得以恢复 （五）表观遗传调控与肿瘤 微小RNA(miRNA)：一类具有全
17、局调控作用的一类具有全局调控作用的小分子调控物，是一类进化上保守的非编码小分小分子调控物，是一类进化上保守的非编码小分子子RNARNA，具有在翻译水平调控基因表达的功能。，具有在翻译水平调控基因表达的功能。（六）多步癌变的分子基础（六）多步癌变的分子基础:恶性转化恶性转化 第十一节第十一节 环境致瘤因素环境致瘤因素 一、一、化学致癌因素化学致癌因素：1 1、间接作用的化学致癌物、间接作用的化学致癌物（在体内进行代谢活化才能致癌）：（在体内进行代谢活化才能致癌）：多环芳烃：多环芳烃：3 3，4-4-苯并芘苯并芘 肺癌、胃癌等肺癌、胃癌等芳香胺类与氨基偶氮染料：乙萘胺、联苯胺、芳香胺类与氨基偶氮染
18、料：乙萘胺、联苯胺、4-4-氨基联苯氨基联苯 膀胱癌等膀胱癌等亚硝胺类：亚硝胺类：胃、肠道肿瘤等胃、肠道肿瘤等真菌毒素：黄曲霉菌毒素真菌毒素：黄曲霉菌毒素B1B12 2、直接作用的化学致癌物、直接作用的化学致癌物（不需在体内进行代谢转化就能致癌）：（不需在体内进行代谢转化就能致癌）：烷化剂与酰化剂：环磷酰胺等烷化剂与酰化剂：环磷酰胺等其他直接致癌物：金属（镍、镉、铬等其他直接致癌物：金属（镍、镉、铬等亲电子亲电子）非金属元素（砷、氯乙稀、苯等）非金属元素（砷、氯乙稀、苯等）直接作用直接作用 易感人群易感人群 诱发的主要肿瘤诱发的主要肿瘤 烷化剂烷化剂 白血病白血病 氯乙烯氯乙烯 塑料工人塑料工
19、人 肝血管肉瘤肝血管肉瘤 苯苯 白血病白血病 砷砷 镍镍 炼镍工人炼镍工人 鼻癌、肺癌鼻癌、肺癌 铬铬 镉镉 接触者接触者化疗病人化疗病人主要的化学致癌物及易感人群和诱发的肿瘤主要的化学致癌物及易感人群和诱发的肿瘤橡胶工人橡胶工人染料工人染料工人矿工矿工农药工人农药工人皮肤癌、肺皮肤癌、肺癌和肝癌癌和肝癌接触者接触者鼻癌、肺癌鼻癌、肺癌前列腺癌、肾癌前列腺癌、肾癌主要的化学致癌物及易感人群和诱发的肿瘤主要的化学致癌物及易感人群和诱发的肿瘤 间接作用间接作用 易感人群易感人群 诱发的主要肿瘤诱发的主要肿瘤 芳香胺芳香胺 膀胱癌膀胱癌 石棉纤维石棉纤维 矿工矿工多环芳烃多环芳烃 肺癌肺癌 胃癌胃癌
20、 亚硝胺亚硝胺 肝细胞性肝癌肝细胞性肝癌 染料工人染料工人橡胶工人橡胶工人胸膜间皮瘤胸膜间皮瘤吸烟吸烟熏烤鱼肉熏烤鱼肉亚硝酸盐亚硝酸盐污染食物污染食物黄曲霉毒素黄曲霉毒素污染食物污染食物肝细胞性肝癌肝细胞性肝癌二二、物理性致癌因素：物理性致癌因素：UVUV：着色性干皮病着色性干皮病电离辐射：电离辐射：x x射线、射线、射线等射线等热辐射热辐射慢性炎慢性炎异物异物创伤创伤1、DNA致瘤病毒：致瘤病毒：HPV(Human papilloma virus):宫颈宫颈磷磷CaEBV（Epstein-Barr）:伯基特淋巴瘤、鼻咽伯基特淋巴瘤、鼻咽Ca、HD等。等。HBV（hepatitis B vir
21、us）：肝）：肝Ca2、RNA致瘤病毒：致瘤病毒：急性转化基因（含癌基因：急性转化基因（含癌基因：src、abl、myb)，慢性转化基因（含促癌基因转录的启动子或增强子）慢性转化基因（含促癌基因转录的启动子或增强子）HTLV-IHTLV-I（humamhumam T-T-cell leukemia/lymphoma virus I cell leukemia/lymphoma virus I）TaxTax基因基因3、细菌与寄生虫：、细菌与寄生虫：幽门螺杆菌：胃低度恶性幽门螺杆菌：胃低度恶性B细胞性淋巴瘤；日本血吸虫：结肠癌；细胞性淋巴瘤；日本血吸虫：结肠癌；华支睾吸虫：胆管细胞性肝癌华支睾吸虫
22、：胆管细胞性肝癌三、生物性致癌因素：三、生物性致癌因素：第十二节 遗传与肿瘤 易感性易感性 倾向性倾向性 P P114114 表表5-105-10 1 1、常染色体显性遗传的肿瘤：、常染色体显性遗传的肿瘤：n视网膜母细胞、肾母细胞瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞、肾母细胞瘤、神经母细胞瘤、APCAPC等。等。2 2、常染色体隐性遗传综合征、常染色体隐性遗传综合征：nBloomBloom综合征、毛细血管扩张性共济失调症、着色性干皮病、综合征、毛细血管扩张性共济失调症、着色性干皮病、Li-FraumeniLi-Fraumeni综合征等。综合征等。3 3、有家族史的肿瘤：、有家族史的肿瘤：n乳腺癌、胃
23、肠癌、食管癌、肝癌、鼻烟癌、白血病、子宫内膜癌、乳腺癌、胃肠癌、食管癌、肝癌、鼻烟癌、白血病、子宫内膜癌、前列腺癌、黑色素瘤等。前列腺癌、黑色素瘤等。第十三节 肿 瘤 免 疫1 1、肿瘤抗原：、肿瘤抗原：肿瘤特异性抗原：肿瘤特异性抗原：肿瘤细胞特有，正常细胞无肿瘤细胞特有，正常细胞无 p21p21、p53 p53 肿瘤相关抗原：肿瘤相关抗原：存在于肿瘤细胞及某些正常细胞的抗原存在于肿瘤细胞及某些正常细胞的抗原 肿瘤胚胎抗原（如肿瘤胚胎抗原（如 AFPAFP）肿瘤分化抗原（如肿瘤分化抗原（如 PSAPSA）2 2、抗肿瘤的免疫效应机制：、抗肿瘤的免疫效应机制：细胞免疫为主（细胞免疫为主（CTLC
24、TL、NKNK、巨噬细胞）、巨噬细胞）3 3、免疫监视：、免疫监视：病因病因 1 1、环境致癌因素（化学性、物理性、生物性）环境致癌因素（化学性、物理性、生物性）2 2、内在致癌因素（遗传因素、肿瘤免疫）、内在致癌因素（遗传因素、肿瘤免疫）发病机制：发病机制：“基因病基因病”内在、外在致癌因素内在、外在致癌因素 非致死性的非致死性的DNA损害损害 原原癌基因激活、抑癌基因失活癌基因激活、抑癌基因失活、凋亡调节基因及、凋亡调节基因及DNA修修复基因改变复基因改变 细胞转化细胞转化 附加的基因突变附加的基因突变 异质异质化化 浸润和转移（恶性肿瘤）浸润和转移（恶性肿瘤）肿瘤病因与发病学肿瘤病因与发病学1.掌握癌前病变、非典型增生和原位癌掌握癌前病变、非典型增生和原位癌；常见的抑癌基因及致瘤因素；常见的抑癌基因及致瘤因素；2.了解肿瘤发生的分子生物学基础及可了解肿瘤发生的分子生物学基础及可 能的分子机制能的分子机制 课后思考题课后思考题何谓癌前病变？常见的癌前病变有哪些？何谓癌前病变？常见的癌前病变有哪些？
