1、药物代谢动力学药物代谢动力学 Pharmacokinetics 朱亮 上海交通大学医学院Why do me need to know PK?-Optimize drug therapy to obtain a predictable response!(1)Drug of choice(2)How much(3)How often(4)For how longDefinitionDefinition药物体内处置药物体内处置(Disposition)吸收吸收(Absorption)分布分布(Distribution)代谢代谢(Metabolism)排泄排泄(Excretion)体内药物浓度体内药
2、物浓度随时间变化的随时间变化的动力学规律动力学规律PK discusses how a drug is:l absorbed(taken into the body)l distributed(moved into various tissues)l metabolized(changed into form that can be excreted)l excreted(removed from the body)Drug AdministrationDrug Concentration in Systemic CirculationDrug in Tissues of Distributi
3、onDrug Metabolism or ExcretedDrug Concentration at Site of ActionPharmacologic EffectClinical ResponseToxicityEfficacyAbsorptionDistributionEliminationPharmacokineticsPharmacodynamicsDrug must have necessary properties to be transported from its site of administration to its site of action.Drug shou
4、ld be inactivated or excreted from the body at a reasonable rate so its actions will be of appropriate duration.第第 一一 节节 药物分子的跨膜转运药物分子的跨膜转运一、药物通过细胞膜的方式：一、药物通过细胞膜的方式：简单扩散简单扩散载体转运载体转运 l主动转运主动转运 l易化扩散易化扩散水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道受流体静压或渗透压的影响受流体静压或渗透压的影响肠粘膜肠粘膜上皮细胞及其它大多数细胞膜孔道上皮细胞及其它大多数细胞膜孔道48,仅水
5、、尿素等小分子水溶性物质能通仅水、尿素等小分子水溶性物质能通过过,分子量分子量100者即不能通过者即不能通过肾小球毛细血管肾小球毛细血管内皮孔道约内皮孔道约40，除蛋白质，除蛋白质外，血浆中的溶质均能通过外，血浆中的溶质均能通过 滤过滤过(Filtration)水溶性扩散水溶性扩散 绝大多数药物采用此方式绝大多数药物采用此方式 扩散速度与脂溶性正相关扩散速度与脂溶性正相关 药物还需同时具有水溶性药物还需同时具有水溶性 受药物理化性质和受药物理化性质和pHpH影响影响 分子量小分子量小 脂溶性高脂溶性高 非解离型非解离型 极性小的极性小的 容易透过容易透过 存在离子障存在离子障(ion trap
6、ping)(ion trapping)现象现象简单扩散简单扩散脂溶性扩散脂溶性扩散Ka=H+A HApKa=pH-log A HA A HA10 pH-pKa =酸性药酸性药：碱性药：碱性药：pHpH和和pKapKa决定药物分子解离多少决定药物分子解离多少pKa-pHHendersonHasselbalch equation弱酸性药物弱酸性药物在酸性的环境中解离少在酸性的环境中解离少,容易透容易透过细胞膜过细胞膜在碱性的环境中解离多在碱性的环境中解离多,不容易不容易透过细胞膜透过细胞膜弱碱性药物弱碱性药物在酸性的环境中解离多在酸性的环境中解离多,不容易不容易透过细胞膜透过细胞膜在碱性的环境中解
7、离少在碱性的环境中解离少,容易透容易透过细胞膜过细胞膜主动转运主动转运(Active transport)l逆浓度梯度，耗能逆浓度梯度，耗能l需要载体需要载体l载体对药物有选择性载体对药物有选择性l饱和性饱和性 l竞争性竞争性易化扩散易化扩散(Facilitated diffusion;Carrier-mediated diffusion)如：如：Glucose,Iron,5-fluorouracil,calcium,lead 需特异性载体顺浓度梯度，不耗能膜动转运（膜动转运（cytosis/pinocytosis）胞饮（胞饮（pinocytosis）药物通过膜内陷小泡）药物通过膜内陷小泡进入
8、细胞进入细胞 胞吐（胞吐（exocytosis）药物通过胞裂外排由）药物通过胞裂外排由细胞内转运至细胞外细胞内转运至细胞外 This mechanism is important for the transport of some macromolecules(e.g.insulin,which crosses the blood-brain barrier by this process),but not for small molecules.二二 药物在体内的存在形式药物在体内的存在形式 游离型（游离型（free）结合型（结合型（bound）Transmembrane movement
9、of drug generally is limited to unbound drug;thus drug-protein complexes constitute an inactive reservoir of drug that can influence both therapeutic as well as unwanted drug effects.第 二 节 药物的体内过程 Absorption,Distribution,Metabolism and Excretion吸收吸收 药物由给药部位进入全身血循环的过程药物由给药部位进入全身血循环的过程 存在于除静脉给药方式外的所有其
10、它给存在于除静脉给药方式外的所有其它给药途径药途径 途径：途径：oral,sub-lingual,injection,inhalation,rectal,intra-vaginal,intra-nasal.topical?吸收快慢次序：血管内吸收快慢次序：血管内吸入吸入舌下舌下直肠直肠肌肉内肌肉内皮下皮下口服口服皮肤皮肤口服口服 The oral route(PO)is usually preferred.lAdvantages1.The safest,most convenient,and most economicallDisadvantages 1.Limited absorption
11、of some drugs2.Irritation to the GI mucosa3.Destruction of some drugs by digestive enzymes or low gastric pH4.Irregularities in absorption or propulsion in the presence of food or other drugs5.The need for cooperation on the part of the patient6.First pass elimination.First pass metabolism of a drug
12、 can be avoided by sublingual administration and partially avoided by rectal administration.小肠吸收小肠吸收 消化道吸收最主要部位消化道吸收最主要部位 吸收面积大吸收面积大 血流量丰富，毛细血管壁通透性强血流量丰富，毛细血管壁通透性强 药物与之接触时间长药物与之接触时间长 小肠既存在弱酸性环境，也存在弱碱性小肠既存在弱酸性环境，也存在弱碱性环境环境胃肠道各部位吸收面积胃肠道各部位吸收面积(m2)口腔口腔 0.5-l.0直肠直肠 0.02胃胃 0.1-0.2小肠小肠 100大肠大肠 0.04-0.07pH
13、 of Selective Body Fluids血液循环示意图首过消除首过消除(Presystemic/First-pass eliminaiton)药物由用药部位到达全身血循环前被组织药物由用药部位到达全身血循环前被组织器器官官代谢损失掉一部分的现象代谢损失掉一部分的现象 代谢代谢代谢代谢粪粪作用部位作用部位检测部位检测部位肠壁肠壁门静脉门静脉药物经肝静脉药物经肝静脉入全身循环入全身循环上腔静脉上腔静脉药物经肝门静药物经肝门静脉入肝脏脉入肝脏小肠吸收药物小肠吸收药物l 静脉注射静脉注射给药给药（Intravenous）l 直接将药物注入血管直接将药物注入血管l 不存在不存在“吸收吸收”过程
14、，无过程，无“首关消除首关消除”l 肌肉注射和皮下注射肌肉注射和皮下注射(Intramuscular and subcutaneous injection)l 被动扩散过滤，吸收快而全被动扩散过滤，吸收快而全 l 毛细血管壁孔半径毛细血管壁孔半径40，大多水溶性药可滤过，大多水溶性药可滤过注射给药特点 The administration of injection are technically more difficult and usually must be performed by a heath care professional.A.advantages include:(1)a
15、faster onset(2)more reliable absorption(3)no first pass metabolism B.Disadvantages include:(1)more difficult administration.(2)pain or necrosis at the site of injection(3)possibility of infection(4)toxicity from a bolus intravenous injection(5)necessity of dissolving the drug if given intravenously.
16、呼吸道给药呼吸道给药 通过喷雾或气雾给药方式通过喷雾或气雾给药方式 大颗粒粘附于呼吸道粘膜发挥局部作用大颗粒粘附于呼吸道粘膜发挥局部作用 小分子由呼吸道粘膜或肺泡上皮细胞吸收小分子由呼吸道粘膜或肺泡上皮细胞吸收 气体和挥发性药物直接进入肺泡，吸收迅速气体和挥发性药物直接进入肺泡，吸收迅速 肺泡表面积大（肺泡表面积大（100-200m100-200m2 2）血流量大（肺毛细血管面积血流量大（肺毛细血管面积80m80m2 2）舌下、直肠给药舌下、直肠给药 局部给药局部给药 经皮给药：通过皮肤吸收产生局部或全经皮给药：通过皮肤吸收产生局部或全身作用，药物吸收缓慢，作用持久身作用，药物吸收缓慢，作用持
17、久 经粘膜经粘膜 吸收快于皮肤吸收快于皮肤 口腔、鼻、支气管、直肠、阴道口腔、鼻、支气管、直肠、阴道 皮下缓释给药皮下缓释给药影响药物吸收的因素影响药物吸收的因素 药物理化性质和剂型药物理化性质和剂型 首过消除首过消除 给药途径给药途径 甘露醇甘露醇 ivgtt,po 硫酸镁硫酸镁 ivgtt,po 药物药物/食物相互作用食物相互作用 Environmental pH Blood flow to the absorption site Total surface area available for absorption Contact time at the absorption surfa
18、ce Expression of P-glycoprotein药物吸收定量参数 达峰时间（达峰时间（Tmax）达峰浓度（达峰浓度（Cmax）曲线下面积（曲线下面积（AUC）生物利用度（生物利用度（F）2.分布分布（Distributation)药物从血循环到达全身各个组织的过程药物从血循环到达全身各个组织的过程 规律：规律：1.1.先先“分布分布”，然后，然后“再分布再分布”2.2.分布部位存在选择性分布部位存在选择性3.3.在血液循环和器官组织中浓度可达在血液循环和器官组织中浓度可达动态平衡动态平衡 前者间接反映靶器官药物浓度前者间接反映靶器官药物浓度 后者决定药物效应和毒性强弱后者决定药物
19、效应和毒性强弱 血药浓度预测疗效强弱血药浓度预测疗效强弱Factors modulating drug distribution:血浆蛋白结合血浆蛋白结合(Plasma protein binding)DPPTKD+DDl 可逆性（Rl 可饱和性（lDP（Non-permeable）不能透过细胞膜，不能产生药效）不能透过细胞膜，不能产生药效 l 非特异性和竞争性非特异性和竞争性(DP DP强力结合药强力结合药 被置换药被置换药 结果结果 长效磺胺药、水杨酸类长效磺胺药、水杨酸类保泰松、水杨酸类、苯妥英钠保泰松、水杨酸类、苯妥英钠乙胺嘧啶乙胺嘧啶速尿磺胺类、水杨酸类速尿磺胺类、水杨酸类 磺酰脲类
20、降血糖药磺酰脲类降血糖药 香豆素抗凝血药香豆素抗凝血药奎宁奎宁甲氨喋呤甲氨喋呤 血糖过低血糖过低 凝血时间延长、出血凝血时间延长、出血奎宁奎宁毒毒性增强性增强甲氨喋呤甲氨喋呤毒毒性增强性增强 对血浆蛋白质结合有相互作用的药物对血浆蛋白质结合有相互作用的药物思考 血浆蛋白结合率高的药物药量增加超过蛋白结合能力后，再增加药量，则.?血浆蛋白结合率高的药物联合应用时,.?血浆蛋白含量降低或变质后,.?绝大多数药物采用此方式绝大多数药物采用此方式 扩散速度与脂溶性正相关扩散速度与脂溶性正相关 药物还需同时具有水溶性药物还需同时具有水溶性 受药物理化性质和受药物理化性质和pHpH影响影响 分子量小分子量
21、小 脂溶性高脂溶性高 非解离型非解离型 极性小的极性小的 容易透过容易透过 存在离子障存在离子障(ion trapping)(ion trapping)现象现象简单扩散简单扩散脂溶性扩散脂溶性扩散弱酸性药物弱酸性药物在酸性的环境中解离少在酸性的环境中解离少,容易透容易透过细胞膜过细胞膜在碱性的环境中解离多在碱性的环境中解离多,不容易不容易透过细胞膜透过细胞膜弱碱性药物弱碱性药物在酸性的环境中解离多在酸性的环境中解离多,不容易不容易透过细胞膜透过细胞膜在碱性的环境中解离少在碱性的环境中解离少,容易透容易透过细胞膜过细胞膜弱酸性药物苯巴比妥中毒，使弱酸性药物苯巴比妥中毒，使用碳酸氢钠解救的理论依据
22、？用碳酸氢钠解救的理论依据？问题：问题：血脑屏障血脑屏障(Blood-brain barrier,BBB)由毛细血管壁和N胶质细胞构成n 大分子、脂溶度低的药物难透过大分子、脂溶度低的药物难透过n 有中枢作用的药物脂溶度高有中枢作用的药物脂溶度高 n 也有载体转运，如葡萄糖可通过也有载体转运，如葡萄糖可通过 n 可变：炎症时，通透性可变：炎症时，通透性，大剂量，大剂量青霉素有效青霉素有效血脑屏障血脑屏障(Blood-brain barrier,BBB)代谢（生物转化,Metabolism,Biotransformation）：Animals have evolved complex syste
23、ms that detoxify foreign chemicals(xenobiotics)部位：主要在肝脏，其它如胃肠、肺、皮肤、肾 步骤：分两步反应，Phase I and phase II Both phases decrease lipid solubility,thus increasing renal elimination47 I期反应（Phase I）：氧化、还原、水解、引入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH)II期反应（Phase II）：内源性葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸等与药物或I期反应的代谢物结合生成极性很高的代谢产物49 The two phases of d
24、rug metabolismThe cytochrome P450 monooxygenase system the enzymes are haem proteins the reduced forms combine with carbon monoxide to form a pink compound with absorption peaks near 450 nm 选择性低 变异性、个体差异大 可被诱导或抑制50Human CYP Enzymes Important in LiverMetabolism of Drugs a质子泵抑制剂(PPIs)的代谢CYP3ACYP2C19PP
25、Is无活性代谢物CYP2C19活性状况决定PPI血药浓度我国汉族CYP2C19基因型分组的构成比30.88%54.41%14.71%homEMhetEMPMl 药酶诱导药酶诱导(Induction)：苯巴比妥、利福平，环境苯巴比妥、利福平，环境污染物等污染物等自身耐受性自身耐受性(引起耐药引起耐药)交叉耐受性交叉耐受性(同一药物代同一药物代谢酶的底物谢酶的底物)l 药酶抑制药酶抑制(Inhibition)：西米替丁、普罗地芬等竞争代谢途径而导致药西米替丁、普罗地芬等竞争代谢途径而导致药物代谢酶被抑制。物代谢酶被抑制。无诱导无诱导苯巴比妥诱导苯巴比妥诱导苯并芘诱导苯并芘诱导氯苯唑胺氯苯唑胺(骨松
26、药骨松药)浓度（浓度（g/g组织）组织）时间（小时）时间（小时）大鼠，注射诱导剂大鼠，注射诱导剂2次次/日日 4日日药物代谢酶的活性可被诱导或抑制药物代谢酶的活性可被诱导或抑制4.排泄排泄(Excretion)肾脏肾脏消化道消化道 肺肺 皮肤皮肤 唾液唾液 乳汁等乳汁等特点：多属被动转运，少数属于主动转运排泄或分泌器官中，药物浓度较高时既有治疗价值，又可能产生不良反应排泄器官功能变化对药物作用有影响 酸性 碱性99%的H20和脂溶性药物尿尿 1ml/min肾小球滤过率肾小球滤过率(GFR)125ml/min血浆流量血浆流量 650ml/min 滤过 主动分泌 重吸收药物及代谢物肾脏排泄方式 肾
27、小球滤过 血液中绝大部分游离药物可被滤过 肾小管主动分泌 遵循主动运输规律：竞争、饱和.肾小管被动重吸收 符合被动转运规律：脂溶性、解离度小.改变尿液pH值影响重吸收由肾小管主动分泌排泄的药物尿液尿液pH值对药物排泄的影响值对药物排泄的影响LiverGutFeces excretionPortal vein胆汁排泄(biliary excretion)和肝肠循环(Enterohepatic recycling)Bile duct 治疗胆道感染治疗胆道感染 有肝肠循环的药物有肝肠循环的药物作用明显延长作用明显延长中止肝肠循环中止肝肠循环,促进药物排出促进药物排出,可解可解毒毒(如强心苷如强心苷)
28、。意义意义:药物体内各过程的相互联系 体内药物的药量-时间关系 Time course of drug concentration时时 间间口口 服服静脉注射静脉注射一、一次给药一、一次给药血浆药物浓度血浆药物浓度(mg/L)药物浓度-时间曲线 常用血浆药物浓度-时间曲线 药物及其代谢物体内过程之媒介 药物作用靶组织、靶器官、各种体液和组织中药物浓度与血中药物浓度保持一定的比例关系 采集样本较其他方便hrshrs峰浓度（峰浓度（CmaxCmax）一次给药后的最高浓度一次给药后的最高浓度 此时吸收和消除达平衡此时吸收和消除达平衡达峰时间（达峰时间（TmaxTmax）给药后达峰浓度的时间给药后达峰
29、浓度的时间,多为多为2 2（1-31-3）hrshrsAUCAUC曲线下面积曲线下面积 单位：单位：ngng h/mL h/mL 反映药物体内总量反映药物体内总量Area under curvePlasma concentrationPlasma concentration (Constant repeated administration of drugs)（1）稳态血药浓度）稳态血药浓度(Steady-state concentration)目的：多次给药使血药浓度达有效范围目的：多次给药使血药浓度达有效范围Css-max MECExamples of drugs where therap
30、eutic drug monitoring(TDM)of plasma concentrations is used 69CategoryExample(s)ImmunosuppressantsCiclosporine,tacrolimusCardiovascularDigoxinRespiratoryTheophyllineCNSLithium,several antiepileptic drugsAntibacterialsAminoglycosidesAntineoplasticsMethotrexate药物在体内积蓄和从体内消除时程药物在体内积蓄和从体内消除时程 87.5%94%97%
31、药物消除动力学 Elimination Kinetics 体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化 一级消除动力学一级消除动力学(First order elimination kinetics)n=1 dC/dt=-kC零级消除动力学零级消除动力学(Zero order elimination kinetics)n=0 dC/dt=kdC/dt=-kCnk：消除速率常数消除速率常数(Rate constant for elimination)血浆药物浓度血浆药物浓度时间时间零级零级一级一级零级零级一级一级 dC dt=-k1C0 积积 分分 得得：Ct=C
32、0e-kt 取取 自自 然然 对对 数数：InCt=lnC0 kt 换换 成成 常常 用用 对对 数数：logCt=logC0 k/2.303 t=log C0/Ct 2.303/k 若若 Ct=1/2 C0，t 即即 T1/2：T1/2=2 2.log303/k =0.301 2.303/k =0.693/k 一、一级消除动力学一、一级消除动力学 转运（消除）速度与浓度差成正比转运（消除）速度与浓度差成正比t二、零级消除动力学二、零级消除动力学C Ct t=-k=-k0 0t+Ct+C0 0 t t1/21/2=0.5C=0.5C0 0/k/k0 0 血浆药物浓度消除一半所需时间血浆药物浓度
33、消除一半所需时间一、消除半衰期（一、消除半衰期（Half-life,T1/2）零级消除动力学零级消除动力学:t1/2=0.5 C0/k一级消除动力学一级消除动力学:t1/2=0.693/Ket1/2t1/2t1/2t1/2t1/2Slope(斜率斜率)=-Ke/2.303时间（时间（h）时间（时间（h）血浆药物浓度血浆药物浓度血浆药物浓度血浆药物浓度单位时间消除药量与浓度成正比单位时间消除药量与浓度成正比半衰期不随浓度而变半衰期不随浓度而变单位时间消除药量不变单位时间消除药量不变半衰期随浓度而变半衰期随浓度而变一级与零级消除比较一级与零级消除比较一级一级零级零级衰减方式衰减方式恒比恒比恒量恒量
34、肝药酶肝药酶不饱和不饱和饱和饱和半衰期半衰期不受药物初始不受药物初始浓度影响浓度影响与药物初始浓与药物初始浓度正相关度正相关药物代谢动力学重要参数 Important Parameters in Pharmacokinetics 峰浓度 Cmax，达峰时间 Tmax 血管外给药后药物在血浆中的最高浓度值和出现时间，分别代表药物吸收的程度和速度曲线下面积 AUC 时量曲线和横坐标围成的区域，表示一段时间内药物在血浆中的相对累积量hmg/ml消除半衰期消除半衰期（Half-life,T1/2）血浆药物浓度消除一半所需时间血浆药物浓度消除一半所需时间 一级消除动力学一级消除动力学T1/2=0.693
35、/k与浓度无关，为恒定值与浓度无关，为恒定值1.1.反映药物消除快慢反映药物消除快慢2.2.固定剂量、固定时间给药经固定剂量、固定时间给药经5 5个个t t1/21/2血药浓度达到稳态血药浓度达到稳态3.3.一次用药后经一次用药后经5 5个个t t1/21/2体内药量体内药量消除消除97%97%4.4.决定给药间隔时间决定给药间隔时间5.5.肝肾功能肝肾功能 t t1/21/2意意 义义 零级消除动力学零级消除动力学药物达一定浓度，机体消除能力达药物达一定浓度，机体消除能力达最大后的消除动力学。最大后的消除动力学。给药剂量越大，半衰期越长给药剂量越大，半衰期越长 T1/2=0.5 C0/k清除
36、率清除率(Clearance)来自生理学肌酐清除率的概念来自生理学肌酐清除率的概念 单位时间内多少容积血浆中的药物单位时间内多少容积血浆中的药物被清除，反映肝肾功能被清除，反映肝肾功能 单位：单位：L/h或或ml/min CL=CL肾脏肾脏CL肝脏肝脏CL其它其它 计算公式：计算公式：CL=D/AUC表观分布容积表观分布容积(Apparent Volume of distribution)体内药物总量体内药物总量与与血浆药血浆药物浓度之比物浓度之比 VdDC0Vd非体内生理空间非体内生理空间血浆3L 细胞间液11L 细胞内液32L70kg体重，体重，全身总体液量：全身总体液量：46LDrug
37、Volume (L/70kg)阿的平（Mepacrine）40 000 氯喹（Chloroquine）17 000 苯丙胺（Amphetamine）300 普萘洛尔（Propranolol）250 氨茶碱（Theophylline）30 甲苯磺丁脲（Tolbutamide）6了解药物在体内分布了解药物在体内分布 5L,5L,分布于血浆分布于血浆 10 1020L20L分布于细胞外液分布于细胞外液 40L 40L分布全身体液分布全身体液 100L 100L则集中分布于某一器官则集中分布于某一器官意义：l 推测药物在体内的分布范围 Digoxin：0.5mg 0.78 ng/ml Vd=645 L
38、 主要分布于肌肉（包括心肌，其浓度为血浓30倍）和脂肪组织 l 计算用药剂量：C=D/Vdl l 相对生物利用度相对生物利用度：不同制剂不同制剂AUC比较比较 F=(AUC受试制剂受试制剂 AUC标准制剂标准制剂)100%生物利用度生物利用度(Bioavailability)药物到达全身血循环内的相对量药物到达全身血循环内的相对量l 绝对生物利用度绝对生物利用度：F=100%AUC血管外血管外AUC静注静注 特点及意义特点及意义:1).1).受制剂受制剂(晶型、赋形晶型、赋形剂、生产工艺等剂、生产工艺等)、膜通透性、膜通透性、首过效应等影响。首过效应等影响。2).2).影响血药浓度，从而影响血药浓度，从而影响药效和毒性。影响药效和毒性。3).3).是评价制剂优劣的主是评价制剂优劣的主要参数之一。要参数之一。三个药厂生产的地高辛三个药厂生产的地高辛
