1、Cushing综合征（Cushings syndrome）吴海波吴海波学时数：学时数：1 1学时学时1.1.掌握皮质醇增多症（库欣综合征）的主要病因掌握皮质醇增多症（库欣综合征）的主要病因2.2.病理生理要点、临床特征和治疗方法病理生理要点、临床特征和治疗方法 讲授目的和要求讲授主要内容定义临床表现诊断和鉴别诊断治疗 Cushings syndrome 又称皮质醇增多症(hypercortisolism)各种原因引起的肾上腺分泌糖皮质激素（以皮质醇为主）过多导致的临床综合征，伴肾上腺雄性激素以及盐皮质激素不同程度分泌增多定 义principal stimuli adrenal gland pr
2、incipal priducts刺刺激激因因子子肾肾上上腺腺结结构构分分泌泌产产物物Angiotensin II zona glomerulosa 15%aldosterone血血管管紧紧张张素素II 球球状状带带醛醛固固酮酮zona fasciculata 75%cortisol ACTH 束束状状带带皮皮质质醇醇Adrenocorticotropic zona reticularis 7%androgensHormone 网网状状带带雄雄激激素素sympathetic nevous medulla adrenaline(E 85%)交交感感神神经经系系统统髓髓质质肾肾上上腺腺素素肾上腺结构
3、及功能示意图库欣综合征临床类型：1.典型病例 2.重型 3.早期病例 4.以并发症为主者 5.周期性临床表现 机制：过多机制：过多CortisolCortisol促使脂肪动员、分解增多、合成减少促使脂肪动员、分解增多、合成减少;糖异生加强，血糖异生加强，血糖升高，糖升高，INSINS分泌增多。促进脂肪合成和重新分布分泌增多。促进脂肪合成和重新分布1)脂质代谢紊乱：向心性肥胖、满月脸、水牛背、多血质、紫纹等。锁骨上窝脂肪垫。颊部及锁骨上窝脂肪堆积有特征性典型病例 2 2）蛋白质代谢紊乱：）蛋白质代谢紊乱：皮肤菲薄，皮肤弹性纤维断裂，可见微血管的红色皮肤菲薄，皮肤弹性纤维断裂，可见微血管的红色-紫
4、纹。毛细血紫纹。毛细血管脆性增加易有皮下淤血。肌萎缩及无力。骨质疏松，病理性骨折管脆性增加易有皮下淤血。肌萎缩及无力。骨质疏松，病理性骨折 机制：过多机制：过多CortisolCortisol致蛋白质分解增加，生糖氨基酸增多致糖异生致蛋白质分解增加，生糖氨基酸增多致糖异生加强，负氮平衡加强，负氮平衡 3)3)糖代谢紊乱：糖代谢紊乱：外周组织糖利用减少外周组织糖利用减少 肝糖输出增多肝糖输出增多糖异生增加糖异生增加糖耐量受损糖耐量受损继发性继发性 (类固醇性类固醇性)糖尿病糖尿病 4)电解质紊乱：机制：过多Cortisol致潴钠排钾，高血压，低血钾(去氧皮质酮盐皮质样作用)、水肿及夜尿增加，低血
5、钾性碱中毒(异位ACTH综合征和肾上腺皮质癌)5)5)心血管病变心血管病变 导致高血压的原因：导致高血压的原因：CortisolCortisol盐皮质样作用盐皮质样作用 容量扩张容量扩张血管活性物加压反应增强血管活性物加压反应增强血管舒张受抑制血管舒张受抑制6）全身及神经系统肌无力、不同程度的神经、情绪反应。可有类偏狂7）对感染抵抗力下降 免疫功能抑制抗体形成受阻 中性粒细胞吞噬减弱 8)8)血液改变血液改变 多血质多血质:(RBC:(RBC，WBCWBC增多增多)淋巴组织萎缩淋巴组织萎缩淋巴细胞和白细胞百分比率减少淋巴细胞和白细胞百分比率减少 9)性腺功能障碍 机制：肾上腺雄激素产生过多及皮
6、质醇抑制垂体促性腺激素。女性多囊卵巢综合征：月经紊乱或闭经、痤疮、多毛、男性化(生须、喉结增大、乳房萎缩、阴蒂肥大肾上腺癌？)男性性功能低下：阴茎缩小,睾丸变软 库欣综合征临床表现1、依赖ACTH的库欣综合征(1)依赖垂体ACTH的Cushing病 库欣综合征中最常见(70%)好发年龄为2040岁 女性多于男性(女:男=2:1)病因:垂体ACTH微腺瘤(直径10mm,蝶鞍受累达10%15%,可有视野缺损、双颞侧偏盲)或下丘脑功能失调(垂体结构功能正常)各种类型的病因及临床特点肿瘤组织病理特点肿瘤组织病理特点:(1)(1)可有多种肿瘤类型可有多种肿瘤类型:嫌色细胞瘤、嗜碱嫌色细胞瘤、嗜碱性细胞瘤
7、、嗜酸性细胞瘤、混合性细胞瘤性细胞瘤、嗜酸性细胞瘤、混合性细胞瘤(2)ACTH(2)ACTH增多导致增多导致 双侧肾上腺皮质束装带、双侧肾上腺皮质束装带、网状带增生网状带增生肿瘤组织功能特点:(1)垂体ACTH瘤为部分自主性,大剂量DXM可抑 制其分泌(2)不依赖CRH(3)ACTH瘤可同时分泌多种激素，如：PRL (2)异位ACTH综合征(ectopic ACTH syndrome)垂体外恶性肿瘤分泌ACTH增多,双侧肾上腺皮质增生。可由小细胞肺癌、支气管类癌、胸腺癌、胰腺癌等引起(有些还可分泌CRH-ACTH释放激素)。占库欣综合征10%分型：1）缓慢发展型2）迅速进展型正常肾上腺正常肾上
8、腺CTCT扫扫描描异位异位ACTHACTH综合征综合征(肺部恶性肿瘤肺部恶性肿瘤)双侧肾上腺增生双侧肾上腺增生常见原因常见原因(按发病率顺序按发病率顺序)小细胞肺癌、支气管类癌小细胞肺癌、支气管类癌胸腺癌胸腺癌胰腺癌胰腺癌 (胰岛细胞癌胰岛细胞癌)嗜铬细胞瘤嗜铬细胞瘤神经母细胞瘤神经母细胞瘤甲状腺髓样癌以及肾上腺髓质甲状腺髓样癌以及肾上腺髓质睾丸、卵巢睾丸、卵巢腮腺腮腺胃肠道肿瘤胃肠道肿瘤(1).(1).肾上腺皮质腺瘤肾上腺皮质腺瘤l占库欣综合征占库欣综合征20%20%l成年男性多见成年男性多见l腺瘤直径腺瘤直径3 34cm 4cm l重量重量40g40g(5(530g)30g)l包膜完整包膜
9、完整 单个多见单个多见,少数为多个少数为多个 l起病缓起病缓,病情不重病情不重 l多毛及雄激素增多程度轻多毛及雄激素增多程度轻 肾上腺肿瘤肉眼观：包膜完整,棕黄色,表面光滑,均质,与正常肾上腺组织分界清楚2、不依赖ACTH的库欣综合征显微镜:细胞排列呈巢状或小梁状,富含脂质,胞浆清亮,细胞与正常肾上腺皮质束状带细胞相似肾上腺皮质腺瘤(2)(2)肾上腺皮质癌肾上腺皮质癌 l占占Cushings syndrome 5%以下以下l体积常体积常100g100g，腺瘤直径，腺瘤直径5cm5cml包膜浸润包膜浸润,生长快生长快,晚期可转移至淋巴结、肝、肺晚期可转移至淋巴结、肝、肺 临床症状重临床症状重:高
10、血压、低血钾高血压、低血钾 (DOC(DOC增多有关增多有关)、女性多毛、痤、女性多毛、痤疮及雄激素增多疮及雄激素增多DOC：11-deoxycorticosterone(去氧皮质酮去氧皮质酮)(3)(3)不依赖不依赖ACTHACTH的双侧性肾上腺小结节性增生的双侧性肾上腺小结节性增生 又称Meador综合征或原发性色素性结节性肾上腺病 l多为儿童l库欣综合征表现或为家族性发病l肾上腺多结节(多数直径0.5cm0.5cml多为良性多为良性lACTHACTH降低降低l大剂量大剂量DXMDXM抑制不明显抑制不明显诊断步骤：诊断步骤：(1)是否为库欣综合征是否为库欣综合征(2)库欣综合征的病因库欣综
11、合征的病因 诊断及鉴别诊断临床表现：临床表现：1.1.有典型症状、体征者，可根据外观作出诊断有典型症状、体征者，可根据外观作出诊断 最有价值的体征：满月脸、多血质、紫纹最有价值的体征：满月脸、多血质、紫纹2.2.症状不典型者症状不典型者 (以心衰、病理性骨折、神经症状为首发症以心衰、病理性骨折、神经症状为首发症状者状者)注意鉴别注意鉴别 一、确诊库欣综合征 1.1.血生化：血生化：血钾降低、血钾降低、代谢性碱中毒、糖耐量降低代谢性碱中毒、糖耐量降低2.2.影像学检查：影像学检查：X X线线:骨质疏松，少数蝶鞍扩大骨质疏松，少数蝶鞍扩大 肾上腺肾上腺B B超或超或CT:CT:双侧肾上腺增生或肿瘤
12、双侧肾上腺增生或肿瘤 MRI:MRI:垂体结节或肿瘤垂体结节或肿瘤实验室以及特殊检查左侧肾上腺肿块(箭头)摄入放射性标记物浓度增加,右侧未见肾上腺摄取.右侧大块背景为肝脏显影肾上腺皮质腺瘤碘化胆固醇核素扫描(后位观)静脉注射放射性药物5天后照相(1)(1)正常血浆皮质醇正常血浆皮质醇 昼夜节律昼夜节律(g/dl)(g/dl)8Am8Am：275275550nmol/L(10550nmol/L(1020)20)4Pm4Pm：8585275nmol/L(3275nmol/L(310)10)12N 140nmol/L(5)12N 140nmol/L(泼尼松泼尼松4040倍倍)而用量小而用量小 其代谢
13、物尿排泄量低，不影响尿代谢产物测定其代谢物尿排泄量低，不影响尿代谢产物测定 地塞米松地塞米松D D环已经环已经16-16-甲基修饰。皮质醇抗体甲基修饰。皮质醇抗体(针对皮质醇针对皮质醇D D环环)不与地塞米松反应，不影响血、尿皮质醇测定不与地塞米松反应，不影响血、尿皮质醇测定目的：鉴别肥胖与库欣病目的：鉴别肥胖与库欣病方法：口服地塞米松方法：口服地塞米松0.75mg,q8h0.75mg,q8h，连续，连续2 2天。天。测定试验前及后第测定试验前及后第2 2天的天的24h24h尿尿17-OH17-OH和和24hUFC24hUFC结果：正常人结果：正常人24h24h尿尿17-OH,24h17-OH
14、,24h尿尿FCFC抑制到对照值抑制到对照值50%50%以下。以下。库欣综合征多数不能抑制到对照值的库欣综合征多数不能抑制到对照值的50%50%以下以下a.小剂量地塞米松抑制试验目的：鉴别异位目的：鉴别异位ACTHACTH综合征综合征,肾上腺皮质腺瘤或癌肾上腺皮质腺瘤或癌方法：口服地塞米松方法：口服地塞米松0.75mg,q8h0.75mg,q8h，连续，连续2 2天。天。测定试验前及后第测定试验前及后第2 2天的天的24h24h尿尿17-OH17-OH和和24h24h尿尿FCFC结果：库欣综合征患者，大剂量结果：库欣综合征患者，大剂量dxmdxm可完全抑制可完全抑制ACTHACTH分泌。分泌。
15、异位异位ACTHACTH综合征和肾上腺皮质肿瘤者大多不能被抑制综合征和肾上腺皮质肿瘤者大多不能被抑制b.大剂量地塞米松抑制试验(4)尿代谢产物测定a.24h尿17-OHCS(17-hydroxycorticosteroid)皮质醇和可的松的四氢代谢产物 24h尿17-OHCS排量约为24h皮质醇分泌量25%40%正常：8.333.8mol/24h尿 异常：55mol(20mg)/24h尿 库欣:75mol(25mg)/24h尿 b.24h尿17-KS(17-ketosteroid)睾丸和肾上腺分泌的雄激素及代谢产物 男性尿17-KS的1/3来自睾丸，2/3来自肾上腺 女性主要来自肾上腺、少量来
16、自卵巢 异位ACTH综合征和肾上腺皮质癌明显升高4.4.血浆血浆ACTHACTH测定测定 ACTHACTH来源于来源于POMC(POMC(腺垂体腺垂体)正常人正常人ACTHACTH与皮质醇有相同昼夜节律与皮质醇有相同昼夜节律 意义：库欣病和异位意义：库欣病和异位ACTHACTH综合征时，综合征时，ACTHACTH增加、昼夜节律消失、增加、昼夜节律消失、CRHCRH降低；与肾上腺肿瘤相区别降低；与肾上腺肿瘤相区别正常值：正常值：8Am 2.318Am 2.3118pmol/L(10.518pmol/L(10.582pg/ml)82pg/ml)4Pm 1.74Pm 1.716.7pmol/L(7.
17、616.7pmol/L(7.676pg/ml)76pg/ml)12Mn 012Mn 08.7pmol/L(08.7pmol/L(039.7pg/ml)39.7pg/ml)一、一、Cushings disease治疗：治疗：1.1.经蝶窦垂体瘤手术经蝶窦垂体瘤手术 首选，最理想治疗方案首选，最理想治疗方案 术后一周内肾上腺功能减低为手术成功表现术后一周内肾上腺功能减低为手术成功表现 暂时性肾上腺功能不足的处理：手术日静注氢化可的松暂时性肾上腺功能不足的处理：手术日静注氢化可的松300mg300mg；术后第；术后第1 1天天200mg200mg、第、第2 23 3天各天各150mg150mg；第；
18、第4 45 5天各天各100mg100mg；第；第6 67 7天各天各50mg50mg。一周后。一周后,泼泼尼松尼松5 510mg/d10mg/d维持维持6 61212个月。术后个月。术后4 46 6个月个月ACTHACTH分泌功能可恢复分泌功能可恢复治 疗2.2.未能摘除垂体微腺瘤或不能手术者，肾上腺一侧全未能摘除垂体微腺瘤或不能手术者，肾上腺一侧全切，另一侧次全切切，另一侧次全切(90%)(90%)或全切，垂体放疗或全切，垂体放疗(直线加速直线加速器器)。术后注意防治。术后注意防治Nelson综合征综合征(皮肤黏膜色素沉着、皮肤黏膜色素沉着、ACTHACTH升高、垂体瘤升高、垂体瘤)。激素
19、替代治疗。激素替代治疗3.3.垂体放疗：轻症或儿童。成人有效率垂体放疗：轻症或儿童。成人有效率 15%15%20%20%4.4.垂体大腺瘤：开颅手术垂体大腺瘤：开颅手术 5.5.药物治疗药物治疗 1)1)溴隐停溴隐停(bromocriptine)：多巴胺受体增效剂，抑制多巴胺受体增效剂，抑制ACTHACTH、PRLPRL和和GHGH 库欣病泌乳素升高者库欣病泌乳素升高者,可用溴隐停可用溴隐停5 520mg/d20mg/d 2)2)血清素抑制剂血清素抑制剂 赛庚啶赛庚啶 用法用法:24mg/d:24mg/d。作用于垂体以上脑组织。作用于垂体以上脑组织,疗程疗程3 36 6月月 副作用：嗜睡、体重
20、增加副作用：嗜睡、体重增加二、肾上腺腺瘤和肾上腺腺癌：二、肾上腺腺瘤和肾上腺腺癌：手术治疗切除肿瘤手术治疗切除肿瘤术后术后6 6至至1212个月为肾上腺皮质功能恢复期个月为肾上腺皮质功能恢复期糖皮质激素替代治疗糖皮质激素替代治疗:泼尼松泼尼松202030mg/d,30mg/d,逐步减量逐步减量,维持量维持量 2.52.57.5mg/d,7.5mg/d,维持时间为维持时间为6 6至至1212个月个月三、三、不依赖不依赖ACTHACTH的双侧性肾上腺大小结节性增生的双侧性肾上腺大小结节性增生 双侧肾上腺切除，糖皮质激素替代治疗双侧肾上腺切除，糖皮质激素替代治疗四、四、异位异位ACTHACTH综合征
21、：综合征：治疗原发性肿瘤，治疗原发性肿瘤，不能根治者，药物治疗，皮质醇合成抑制剂不能根治者，药物治疗，皮质醇合成抑制剂 甲吡酮甲吡酮(metopyronetest,metyrapone)抑制抑制11-11-羟化酶，从而抑制皮质醇合成羟化酶，从而抑制皮质醇合成 氨基导眠能氨基导眠能(aminoglutethimide)抑制抑制TCTC转换成孕烯醇酮，阻止肾上腺皮质激素合成转换成孕烯醇酮，阻止肾上腺皮质激素合成 米托坦米托坦(0,p-DDD)(0,p-DDD)可使束状带和网状带萎缩、出血、细胞坏死可使束状带和网状带萎缩、出血、细胞坏死复习思考题1.1.皮质醇增多症的主要病因、病理生理要点？皮质醇增多症的主要病因、病理生理要点？2.2.Cushing病的主要诊断和治疗原则？病的主要诊断和治疗原则？3.3.Cushing病的实验室检查和特殊影像学检查病的实验室检查和特殊影像学检查 的临床意义？的临床意义？
