1、肝脏的大体解剖图肝脏的大体解剖图肝小叶模式图肝小叶模式图小叶间小叶间A、V肝板肝板肝窦肝窦中央静脉中央静脉小叶下静脉小叶下静脉消化与吸收功能：胆汁对脂肪的消化和吸收代谢功能：糖、脂类、蛋白质、维生素和激素代谢生物转化功能：氨、药物、毒物维持机体凝血及免疫功能：凝血因子、免疫球蛋白、补体 肝细胞：包括肝实质细胞（肝细胞）和非实质细胞。非实质细胞由肝巨噬细胞（即Kupffer细胞）、肝星形细胞（即储脂细胞）、肝脏相关淋巴细胞（即pit细胞）和肝窦内皮细胞构成。肝功能不全：各种病因严重损害肝脏细胞，使其代谢、分泌、合成、解毒、免疫等功能严重障碍，机体可出现黄疸、出血、感染、肾功能障碍及肝性脑病等临床
2、综合症，称为肝功能不全(hepatic insufficiency)。肝功能不全晚期一般称为肝功能衰竭(hepatic failure)，最终均发生肝性脑病。肝细胞电镜模式图肝细胞电镜模式图机体可出现黄疸、出血、感染、肾功能障碍及脑性脑病等临床综合征肝功能不全(Hepatic insufficiency)各种病因肝脏细胞严重损害代谢、分泌、合成、解毒、免疫功能发生严重障碍肝功能衰竭(hepatic failure)代谢障碍糖代谢障碍：低血糖脂类代谢：肝内脂肪蓄积；血浆胆固醇升高 蛋白质代谢障碍：白蛋白合成减少，运载蛋白功能 障碍（1）大量肝细胞坏死，肝糖原储备减少；（2）肝细胞内质网上葡萄糖-
3、6-磷酸酶活性降低，肝糖原转变为葡萄糖过程障碍；（3）肝细胞灭活胰岛素的功能降低。水电解质代谢紊乱 肝腹水：门脉高压 血浆胶体渗透压降低 淋巴循环障碍 钠、水潴留（GFR降低，醛固酮增 多，ANP减少）电解质代谢紊乱：低钾血症（醛固酮）低钠血症（ADH）肝硬变时肝腹水的发生机制肝硬变时肝腹水的发生机制胆汁分泌和排泄障碍 胆红素的摄取、运载、酯化、排泄障碍可导致高胆红素血症或黄疸胆汁酸的摄入、运载或排泄障碍可导致肝内胆汁淤积凝血功能障碍：肝功能严重障碍可诱发DIC生物转化功能障碍药物代谢障碍，易发生药物中毒解毒功能障碍，毒物入血增多激素灭活功能减弱（胰岛素，醛固酮，ADH等）1.Kupffer细
4、胞：存在于肝窦内的巨噬细胞，来源于 骨髓及血液中的单核细胞2.作用：（1）吞噬、清除来自肠道的异物、病毒细菌等 （2）监视、抑制、杀伤肿瘤细胞 （3）清除衰老、破碎的红细胞3.对肝细胞的损害（Kupffer细胞被激活）（1）产生活性氧杀灭细菌，同时可损害肝细胞；（2）可产生一系列生物活性物质和各种细胞因子，损伤肝脏 （3）释放组织因子，启动凝血系统免疫功能功能障碍免疫功能功能障碍4.肠源性内毒素血症:（1）肝脏枯否细胞吞噬功能障碍；（2）门-体分流使肠道毒素直接进入体循环；（3）内毒素从结肠漏出过多 （4）肠道内毒素吸收过多 （5）内毒素的清除减少肝性脑病(hepatic encephalop
5、athy):是指在排除其他已知脑疾病前提下，继发于肝功能紊乱的一系列严重的神经精神综合症。分类及病因机理急性肝衰竭相关的脑病（A型）肝脏不能处理毒性代谢产物门体旁路相关并不伴有固有肝细胞疾病的脑病（B型）毒性产物绕过肝脏肝硬化伴门脉高压或门体分流相关的脑病（C型）以上二者皆有轻微的精神神经症状，可表现为：轻度直觉障碍、欣快或焦虑、注意集中时间短等，有轻度的扑翼样震颤。前驱期嗜睡、淡漠、轻度时间及地点感知障碍、言语不清、明显的人格障碍及行为异常，明显的扑翼样震颤等。昏迷前期明显的精神错乱、时间及空间定向障碍、健忘症、言语混乱等症状，昏睡但能唤醒。昏睡期神智丧失、不能唤醒，对疼痛刺激无反应，无扑翼
6、样震颤。Text昏迷期I 期 II期 III期 IV期 急性或慢性肝细胞功能衰竭，肝脏功能失代偿，毒性代谢产物在血循环中堆积而致脑细胞的代谢和功能障碍。氨中毒学说氨中毒学说氨基丁酸（氨基丁酸（GABAGABA）学说）学说假性神经递质学说假性神经递质学说血浆氨基酸失衡学说血浆氨基酸失衡学说其他神经毒质的作用其他神经毒质的作用1.1.生理情况下体内氨的来源生理情况下体内氨的来源食物蛋白质分解成氨基酸后产氨自血液弥散至肠腔的尿素分解产氨肾小管上皮谷氨酰胺分解产氨组织（肝、肾、脑、肌肉等）腺苷酸分解产氨2.2.氨的清除氨的清除 肝脏经鸟氨酸循环合成尿素由肾排出体外肾小管上皮产氨与 H+结合成胺盐排出
7、NHNH3 3+H+H+NHNH4 4+脂溶性脂溶性水溶性水溶性鸟氨酸鸟氨酸瓜氨酸瓜氨酸精氨酸精氨酸尿素尿素（2NH2NH3 3+CO+CO2 2尿素尿素+H+H2 2O O 消耗消耗4 4个高能磷酸键个高能磷酸键）NHNH3 3NHNH3 3ATPATPATPATP氨基甲酰磷酸合成酶氨基甲酰磷酸合成酶鸟氨酸氨基甲酰转移酶鸟氨酸氨基甲酰转移酶1.1.清除不足清除不足肝功能严重障碍时，由于代谢障碍，供给鸟氨酸循环的ATP不足；鸟氨酸循环的酶系统严重受损；鸟氨酸循环的各种底物缺失。2.2.产生增多产生增多肝功能严重障碍消化吸收功能降低细菌氨基酸氧化酶和尿素酶蛋白质分解产氨 未经消化吸收的蛋白成分在
8、肠道潴留蛋白质在肠道内细菌作用下产氨 肝硬化晚期合并肾功能障碍，尿素排除减少；通气过度造成呼吸性碱中毒或应用碳酸酐酶抑制剂利尿肾小管腔中H+，生成NH4+NH3弥散入血肝性脑病患者昏迷前躁动不安，震颤肌肉收缩肌肉中腺苷酸分解pHpHpHpHNHNH4 4+NHNH3 3尿素AAAANHNH3 3NHNH3 3NHNH3 3 鸟AA瓜AA精AA尿素NHNH3 3 干扰能量代谢改变神经递质抑制神经细胞膜肾肾脑脑体循环体循环肝肝肠肠侧侧支支循循环环其它组织其它组织产产NHNH3 3血氨的来源血氨的来源与去路与去路乙酰辅酶ACoA草酰乙酸柠檬酸琥珀酸-酮戊二酸谷氨酰胺NH3 +谷氨酸*-氨基丁酸ADP
9、ATPNADHNAD+NADHNAD+NADHNAD+NH3 PD葡萄糖6-磷酸葡萄糖丙酮酸+胆碱 乙酰胆碱*KGDH图16-1 氨对脑内神经递质及能量代谢的影响PD 丙酮酸脱羧酶；KGDH-酮戊二酸脱氢酶；*中枢兴奋性递质；中枢抑制性递质乙酰辅酶ACoA草酰乙酸柠檬酸琥珀酸-酮戊二酸谷氨酰胺NH3 +谷氨酸*-氨基丁酸ADPATPNADHNAD+NADHNAD+NADHNAD+NH3 PD葡萄糖6-磷酸葡萄糖丙酮酸+胆碱 乙酰胆碱*KGDH图16-1 氨对脑内神经递质及能量代谢的影响PD 丙酮酸脱羧酶；KGDH-酮戊二酸脱氢酶；*中枢兴奋性递质；中枢抑制性递质 干扰神经细胞膜上Na+、K+-
10、ATP酶的活性与K+竞争钠泵，影响K+在神经细胞膜内外的正常分布高氨可导致线粒体膜通透转换孔开放，线粒体跨膜电位下降或 消失，发生线粒体肿胀，能量代谢障碍及大量氧自由基生成等 NaNa+-K-K+-ATPATP酶酶NaNa+NaNa+K K+K K+NHNH3 3细胞细胞 脑干网状结构可保持大脑清醒状态，去甲肾上腺素和多巴胺等神经递质在维持脑干网状结构上行激动系统的唤醒功能中起重要作用。由于假性神经递质在网状结构的神经突触部位堆积，使神经突触部位冲动的传递发生障碍，从而引起神经系统功能障碍而导致昏迷。假性神经递质：肝功能障碍时体内产生的一类与正常神经递质结构相似，并能与正常递质受体相结合，但几
11、乎没有生理活性的物质。如苯乙醇胺，羟苯乙醇胺。特征：芳香族氨基酸（AAA)升高 苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸 支链氨基酸（BCAA)减少 缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸 原因及机制：胰高血糖素增强组织蛋白分解代谢 芳香族氨基酸释放入血 芳香氨基酸降解减少 肝脏糖异生作用障碍血中芳香族氨基酸 胰岛素组织摄取和利用支链氨基酸BCAA/AAA比值：正常3.0-3.5 肝性脑病0.6-1.2肝功能障碍苯乙胺苯乙胺苯乙醇胺苯乙醇胺脱羧脱羧-羟羟 化化酪胺酪胺羟苯乙醇胺羟苯乙醇胺脱羧脱羧-羟化羟化血脑屏障血脑屏障5-5-羟色氨酸羟色氨酸5-5-羟色胺羟色胺羟化羟化脱羧脱羧多巴多巴多巴胺多巴胺去甲肾上腺素去甲肾上腺素
12、苯丙苯丙aaaa酪酪aaaa色色aaaa 5-羟色胺是中枢神经系统中的一个抑制性递质，是去甲肾上腺素的拮抗物。脑内5-羟色胺增高可引起睡眠，故认为它可能是引起肝性昏迷的一个重要原因。谷氨酸谷氨酸-氨基丁酸氨基丁酸（GABAGABA）谷氨酸脱羧酶谷氨酸脱羧酶与突触后膜与突触后膜GABAGABA受体结合受体结合-细胞外氯离子内流细胞外氯离子内流神经原出现超极化抑制神经原出现超极化抑制昏迷昏迷肝清除能力肝清除能力 GABAGABA 抑制中枢神经系统功能抑制中枢神经系统功能血脑屏障血脑屏障GABA能神经元抑制性活动增强：1、脑内GABA浓度增加2、GABA-A受体复合物完整性3、GABA-A受体复合物
13、与配体结合能力4、GABA-A受体变构调节物质浓度增加XX1.硫醇、酚及短链脂肪酸对脑神经细胞的毒性 含硫氨基酸-HS-CH3,HS-CH2CH3 酪氨酸/酪胺-酚 短链脂肪酸-8个碳原子以下 抑制Na+-K+ATP酶 2.毒性物质甲基吲哚与吲哚的毒性作用 色氨酸-甲基吲哚、吲哚 抑制脑细胞呼吸 氨、硫醇、和短链脂肪酸的协同增强毒性氨与GABA的协同作用 氨抑制GABA转氨酶的活性 GABA氨与氨基酸比例失调 高血氨 胰高血糖素 血糖 胰岛素 BCAA AAA 肝性脑病的发生机制复杂，研究尚不明确基本倾向于上述四个致病机制各个致病学说相互关联、促进或加重肝性脑病 特别是高血氨的致病性非常重要1
14、.脑内氨增高，诱导突触间隙GABA水平增高，增强GABA-A受体复合物与其配体结合能力，变构调节GABA-A受体活性，使中枢抑制作用增强。2.高血氨可引起血浆氨基酸的失衡：高血氨使胰高血糖素增多，进而使胰岛素也分泌增多，促使血中芳香族氨基酸含量增高，支链氨基酸减少。3.高血氨所致的脑内谷氨酰胺的增多可促进中性氨基酸进入脑内，入脑的支链氨基酸通过转氨基作用参与氨的解毒过程，而芳香族氨基酸则可能参与假性神经递质的生成，因而这一过程与假性神经递质生成及氨基酸失衡均相关。v氮的负荷增加v血脑屏障通透性增强v脑敏感性增高消化道出血过量蛋白质饮食输血肝肾综合征低钾碱中毒、感染等缺氧、水电紊乱、酸碱失衡TN
15、F-TNF-IL-6IL-6使血脑屏障通透性增强神经毒质增多，脑对氨及药物敏感性增加，如镇静剂，麻醉剂，止痛剂等(一)防止诱因1减少氮负荷 严格控制蛋白摄入量，减少组织蛋白质的分解，减少氮负荷。2防止上消化道大出血。3防止便秘，以减少肠道有毒物质进入体内。4注意预防因利尿、放腹水、低血钾等情况诱发肝性脑病。5慎用止痛、镇静、麻醉等药物，防止诱发肝性脑病。（二）降低血氨 1口服乳果糖等使肠道pH降低，减少肠道产氨和利于氨 的排出。2应用门冬氨酸鸟氨酸制剂降血氨。3纠正水、电解质和酸碱平衡紊乱，特别是要注意纠正 碱中毒。4口服新霉素等抑制肠道细菌产氨。（三）补充支链氨基酸 复方氨基酸溶液（四）提供
16、正常神经递质 左旋多巴（五）肝移植 口服乳果糖增加肠道排氨口服乳果糖增加肠道排氨乳果糖乳果糖乳酸和醋酸乳酸和醋酸肠道肠道pHpH氨的吸收氨的吸收肝肾综合征（hepatorenal syndrome，HRS）:指肝硬化失代偿期或急性重症肝炎时，继发于肝功能衰竭基础上的功能性肾功能衰竭，故又称肝性功能性肾衰竭。急性重症肝炎有时也可引起急性肾小管坏死，也属肝肾综合征。(多数)：肾小管正常、肾血流量、GFR(少数)：多见于急性肝功能衰竭，肾小管急性坏死I型：起病急，2周内肾功能急剧下降，出现黄疸及肝性脑病。II型：慢性型，病情相对稳定，但出现顽固性腹水。腹水 胃肠出血利尿 腹腔放液血容量肾血流量 肾血
17、管收缩交感-肾上腺髓质系统、肾素-血管紧张素系统兴奋性门脉高压内脏血流功能性肾衰竭48病例病例o病人，女，病人，女，5656岁，乙肝病史，腹胀、水肿、皮肤黏膜岁，乙肝病史，腹胀、水肿、皮肤黏膜出血两年。患者嗜睡，定向力差。一周前出现昼夜颠出血两年。患者嗜睡，定向力差。一周前出现昼夜颠倒。昨天食鸡蛋后出现答非所问情况。倒。昨天食鸡蛋后出现答非所问情况。o体检：体检：T36T36，P80P80次次/分分，R18R18次次/分分，BP100/70mmHgBP100/70mmHg，消瘦，面色萎黄，巩膜黄染，扑翼样震颤消瘦，面色萎黄，巩膜黄染，扑翼样震颤(+)，腹壁静，腹壁静脉曲张，脾肋下脉曲张，脾肋下2cm2cm，腹部移动性浊音，腹部移动性浊音(+)，双下肢可，双下肢可见瘀斑。见瘀斑。o问题问题 该患者该患者嗜睡，定向力差的原因是什么？其发生机制如何？
