1、第十八章 解热镇痛抗炎药解热镇痛抗炎药 Antipyretic-analgesic and Anti-inflammatory Drugs掌握解热镇痛抗炎药分类及代表药掌握解热镇痛抗炎药分类及代表药掌握解热镇痛抗炎药作用机制掌握解热镇痛抗炎药作用机制掌握水杨酸类药物药理作用及临床应用掌握水杨酸类药物药理作用及临床应用掌握其它掌握其它解热镇痛抗炎药的解热镇痛抗炎药的作用特点作用特点大纲要求大纲要求 一类具有解热镇痛、其中大多数具有一类具有解热镇痛、其中大多数具有抗炎、抗风湿作用的药物抗炎、抗风湿作用的药物 非甾体抗炎药非甾体抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory
2、drugs,NSAIDs）解热镇痛抗炎药：解热镇痛抗炎药：按化学结构分类：按化学结构分类：水杨酸类水杨酸类 苯胺类苯胺类 呲唑酮类呲唑酮类 其他有机酸类其他有机酸类发展简史发展简史 1829年从柳树皮中提取出一种有效的糖苷类物质，年从柳树皮中提取出一种有效的糖苷类物质，水解生后生成水杨醇，通过体内代谢或化学处理转水解生后生成水杨醇，通过体内代谢或化学处理转化为水杨酸。化为水杨酸。1860年用化学方法合成了水杨酸（年用化学方法合成了水杨酸（salicylic acid）1899年合成年合成aspirin，开创了开创了NSAIDs发展的先河发展的先河 20世纪世纪50年代合成了吡唑酮类年代合成了吡
3、唑酮类 20世纪世纪60年代合成了吲哚乙酸类年代合成了吲哚乙酸类 20世纪世纪70年代后又相继合成了丙酸类、苯乙酸类等年代后又相继合成了丙酸类、苯乙酸类等 基本药理作用基本药理作用解热作用解热作用镇痛作用镇痛作用抗炎作用抗炎作用前列腺素（prostaglandins，PGs）前列腺素广泛存在于人和哺乳动物的各种重要前列腺素广泛存在于人和哺乳动物的各种重要组织和体液中，参与多种体内功能的调节。组织和体液中，参与多种体内功能的调节。1.合成和释放的增多，导致体温调定点的提高，使体温升高。2.PG具有一定的致痛作用，同时还可显著地提高痛觉神经末梢对其它致痛物质的敏感性。3.PG是参与炎症反应的重要物
4、质，如PGE2可使血管扩张，毛细血管通透性升高，并可对抗缩血管物质的作用，引起局部充血、水肿和疼痛。NSAIDs高浓度高浓度低浓度低浓度COX-1和和COX-2的特性的特性 COX-1COX-2生成生成固有的固有的需经诱导需经诱导功能功能生理学：生理学：保护胃肠；保护胃肠；调节血小板聚集（调节血小板聚集（TXA2）调节外周血管阻力（调节外周血管阻力（PGI2）调节肾血流量分布（调节肾血流量分布（PGI、PGE）生理学：妊娠时，生理学：妊娠时，PG生成增加生成增加病理学：病理学：生成蛋白酶、生成蛋白酶、PG及其他致炎物质，及其他致炎物质，引起炎症。引起炎症。抑制抑制COX-1COX-1：引起胃黏
5、膜损害、出血，损害肾脏：引起胃黏膜损害、出血，损害肾脏抑制抑制COX-2COX-2：解热、镇痛和抗炎：解热、镇痛和抗炎NSAIDsNSAIDs对对COX-1COX-1和和 COX-2COX-2不同作用不同作用 按药物对环氧酶作用的选择性分类：按药物对环氧酶作用的选择性分类：非选择性非选择性COX抑制药、选择性抑制药、选择性COX-2抑制药抑制药 可降低发热者的体温，使病人的体温恢复正可降低发热者的体温，使病人的体温恢复正常。对正常人的体温无影响。常。对正常人的体温无影响。感染原和细菌内毒素等外源性致热源感染原和细菌内毒素等外源性致热源机机 体体体温升高体温升高（发热）（发热）体温调节中枢体温调
6、节中枢内热原（细胞因子内热原（细胞因子IL-1、IL-6、TNF等）等）中枢中枢PG的合成增加的合成增加 解热镇痛药解热镇痛药（）特 点：1.仅使高热体温降至正常,对正常体温无影响。2.仅影响散热过程,不影响产热过程。3.解热机制是抑制下丘脑体温调节中枢环氧酶(前列腺素合成酶)活性,从而抑制前列腺素(PG)的合成。发热利弊发热利弊 利：反映机体的防御功能，热型有利诊断；利：反映机体的防御功能，热型有利诊断；弊：高热或长久低热弊：高热或长久低热 消耗体力，小儿致惊；消耗体力，小儿致惊；应用注意应用注意 T 39c(特别是小儿特别是小儿);持久发热及发热伴明显疼痛者。持久发热及发热伴明显疼痛者。本
7、类药仅对症治疗，注意标本兼治。本类药仅对症治疗，注意标本兼治。氯丙嗪氯丙嗪效应效应抑制体温调节抑制体温调节解热解热作用机制作用机制抑制体温调节中枢抑制体温调节中枢抑制环氧酶抑制环氧酶抑制抑制PGsPGs的合成和释放的合成和释放特点特点1 1环境温度低环境温度低降温降温环境温度越低，降温越显著环境温度越低，降温越显著可降发热、正常体温可降发热、正常体温2 2高温环境高温环境升温升温只降发热体温只降发热体温不降正常体温不降正常体温用途用途人工冬眠疗法（降温）人工冬眠疗法（降温）治疗发热治疗发热 解热镇痛药与氯丙嗪降温作用比较解热镇痛药与氯丙嗪降温作用比较解热镇痛药解热镇痛药组织损伤、炎症或过敏组织
8、损伤、炎症或过敏化学物质的生成和释放化学物质的生成和释放PG组织胺、缓激肽组织胺、缓激肽致痛感觉神经末梢感觉神经末梢致痛致痛致痛（PGE1、PGE2、PGF2）痛觉增敏解热镇痛药解热镇痛药（）镇痛特点：1.为非麻醉性(非成瘾性)镇痛药,无欣快感、耐受性、呼吸抑制。2.中等程度镇痛作用（强度弱于哌替啶）,对慢性钝痛有效,对创伤性剧痛、内脏绞痛无效。3.镇痛作用部位主要在外周。4.镇痛机制是抑制局部PG合成,减轻PG致痛作用，且降低痛觉感觉器对缓激肽致痛作用的敏感性。解热解热镇痛药与镇痛药镇痛作用比较？药与镇痛药镇痛作用比较？镇痛药镇痛药解热镇痛药解热镇痛药作用部位作用部位中枢中枢外周（主）外周（
9、主）作用机制作用机制激动阿片受体激动阿片受体 抑制环氧酶，抑制环氧酶，使使PGPG合成减少合成减少镇痛特点镇痛特点强大，伴有镇静作强大，伴有镇静作用及欣快感用及欣快感中等强度，无镇静作用中等强度，无镇静作用及欣快感及欣快感适应证适应证用其他药无效的急用其他药无效的急性锐痛性锐痛慢性钝痛慢性钝痛不良反应不良反应易成瘾，抑制呼吸易成瘾，抑制呼吸无成瘾性及呼吸抑制无成瘾性及呼吸抑制大多数解热镇痛药都有抗炎、抗风湿作用，对控制风湿性和类风湿性关节炎的症状疗效确切，能使炎症的红、肿、热、痛反应减轻或消退。其抗炎作用亦是与抑制外周前列腺素合成有关。抗炎特点：抗炎特点：a、对症治疗，可明显改善临床症状；、对
10、症治疗，可明显改善临床症状；b、无根治作用，亦不能阻止病程进展及合并症的发生。、无根治作用，亦不能阻止病程进展及合并症的发生。协同作用协同作用（）NSAIDs可抑制PG合成酶,减少血栓烷 A2(TXA2)形成,从而抑制血小板聚集和血栓形成。对肿瘤的发生、发展及转移可能均有抑制作用。抗肿瘤作用除与抑制PGs的产生有关外，还与其激活caspase-3和caspase-9，诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞增殖，以及抗新生血管形成等有关。此外尚有预防和延缓阿尔茨海默病发病、延缓角膜老化等作用。第一节第一节 非选择性环氧酶抑制药非选择性环氧酶抑制药 一、水杨酸类二、苯胺类 三、吲哚类四、芳基乙酸类五、芳基
11、丙酸类六、烯醇酸类 七、吡唑酮类八、烷酮类九、异丁芬酸类阿司匹林阿司匹林（aspirin）（乙酰水杨酸，乙酰水杨酸，acetylsalicylic acid）水杨酸钠因刺激性太大，水杨酸钠因刺激性太大，仅供外用。仅供外用。1.口服吸收迅速。弱有机酸口服吸收迅速。弱有机酸2.血浆蛋白结合率为血浆蛋白结合率为90%3.肝脏代谢肝脏代谢4.以代谢产物的形式经肾脏排出以代谢产物的形式经肾脏排出 小剂量小剂量一级动力学消除一级动力学消除 大剂量大剂量零级动力学消除零级动力学消除 pH影响排泄影响排泄体内过程体内过程1.解热、镇痛、抗炎、抗风湿解热、镇痛、抗炎、抗风湿(1)解热镇痛疗效明显可靠,可用于感冒
12、发热、头痛、牙痛、神经痛、关节痛、肌肉痛等。(2)抗风湿作用强,较大剂量治疗急性风湿性关节炎,疗效迅速确实,亦可作为鉴别诊断。作用和应用作用和应用 1.血栓素（血栓素（TXA2）和前列环素（）和前列环素（PGI2，血小板聚集抑制血小板聚集抑制剂）是生理性对抗物，剂）是生理性对抗物，TXA2/PGI2平衡失调，可导致血栓的平衡失调，可导致血栓的形成。形成。2.阿司匹林小剂量（阿司匹林小剂量（3075mg/d）抑制血小板抑制血小板COX，使，使TXA2的合成减少，但对的合成减少，但对PGI2的生成无影响。大剂量阿司匹林的生成无影响。大剂量阿司匹林抑制血管壁抑制血管壁COX，使使PGI2的生成减少，
13、反促进血栓的形成。的生成减少，反促进血栓的形成。阿司匹林用于抗血栓时，用量不宜过大阿司匹林用于抗血栓时，用量不宜过大。作用机制和作用特点：作用机制和作用特点：2.抑制血小板聚集、防止血栓形成。小剂量可用于预防脑血栓及心肌梗塞。3.其他作用：老年痴呆；先兆子痫 血小板膜磷脂血小板膜磷脂胃肠道反应胃肠道反应水杨酸反应水杨酸反应凝血障碍凝血障碍过敏反应过敏反应不良反应不良反应瑞夷综合征瑞夷综合征一、胃肠道反应一、胃肠道反应1.直接刺激直接刺激恶心、呕吐、上腹不适，恶心、呕吐、上腹不适，大剂量可诱发和加重溃疡及无痛性出血.故溃疡病患者应禁用。2 2.长期使用长期使用胃黏膜损伤胃黏膜损伤 （糜烂性胃炎、
14、（糜烂性胃炎、胃溃疡、上消化道出血）胃溃疡、上消化道出血）二、凝血障碍二、凝血障碍 1.出血倾向多见 2.有凝血障碍或出血倾向的病人、术前及有凝血障碍或出血倾向的病人、术前及产前等不宜。产前等不宜。三、水杨酸反应三、水杨酸反应 1.剂量过大导致剂量过大导致 2.中毒反应中毒反应 3.停药；停药；静滴碳酸氢钠,碱化尿液，碱化尿液，加速排出加速排出 头痛、眩晕、恶心、头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、听力减退呕吐、耳鸣、听力减退等，总称为水杨酸反应等，总称为水杨酸反应 四、过敏反应四、过敏反应 1.皮疹皮疹 2.阿司匹林哮喘阿司匹林哮喘 3.禁用于哮喘、荨麻疹、鼻息肉患者禁用于哮喘、荨麻疹、鼻息肉患者
15、何药治疗？何药治疗？以荨麻疹和哮喘最常见。哮喘的发生与抑制PG合成有关，故有哮喘史者禁用。肾上腺素对“阿斯匹林哮喘”无效，可用糖皮质激素治疗。五、瑞夷综合征五、瑞夷综合征(Reyes syndrome)1.少见，但后果严重少见，但后果严重 2.儿童，青年伴病毒性感染和发热儿童，青年伴病毒性感染和发热 3.慎用慎用 水痘，流行性感冒等病毒感染者水痘，流行性感冒等病毒感染者肝衰竭合并脑病肝衰竭合并脑病儿童病毒感染发热禁用水杨酸类儿童病毒感染发热禁用水杨酸类 1.香豆素类抗凝药、磺酰脲类降糖药、香豆素类抗凝药、磺酰脲类降糖药、糖皮质激素糖皮质激素 2.甲氨蝶呤、呋塞米甲氨蝶呤、呋塞米 3.氨茶碱、碳
16、酸氢钠碱性药物氨茶碱、碳酸氢钠碱性药物药物相互作用药物相互作用 l对乙酰氨基酚又名醋氨酚、扑热息痛，是非那西对乙酰氨基酚又名醋氨酚、扑热息痛，是非那西丁在体内的代谢产物，但作用较非那西丁强、毒丁在体内的代谢产物，但作用较非那西丁强、毒副作用少。副作用少。l非那西丁大剂量下导致高铁血红蛋白血症及严重非那西丁大剂量下导致高铁血红蛋白血症及严重的肾损害，故已少用。的肾损害，故已少用。对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚 （acetaminophen）作用和应用作用和应用 解热镇痛作用与阿司匹林相似。解热镇痛作用与阿司匹林相似。抗炎作用很弱，无临床使用价值。抗炎作用很弱，无临床使用价值。不良反应不良反应 较少。较
17、少。最强的最强的COX抑制药之一。具有显著抑制药之一。具有显著的抗炎、解热作用，仅对炎症的疼痛有明的抗炎、解热作用，仅对炎症的疼痛有明显的镇痛作用。不良反应严重，一般不作显的镇痛作用。不良反应严重，一般不作为常用的解热镇痛药使用。为常用的解热镇痛药使用。吲哚美辛吲哚美辛 （indomethacin）选择性环氧酶选择性环氧酶-2-2抑制药抑制药 新型新型NSAID，较高的选择性抑制较高的选择性抑制COX-2 抗炎作用强、解热镇痛作用弱、不良反应抗炎作用强、解热镇痛作用弱、不良反应小小尼美舒利尼美舒利（nimesulide)布洛芬布洛芬（brufen，异丁苯丙酸异丁苯丙酸）具有较强的解热镇痛抗炎作用，近似阿司匹林。具有较强的解热镇痛抗炎作用，近似阿司匹林。用于风湿性和类风湿性关节炎。用于风湿性和类风湿性关节炎。附录 抗痛风药 痛风药物按药理作用分为以下几类：1.抑制尿酸合成的药物,如别嘌醇；2.增加尿酸排泄的药物,如丙磺舒、苯磺吡酮、苯溴马隆等；3.抑制白细胞游走进入关节的药物,如秋水仙碱等；4.一般的解热镇痛抗炎药物,如NSAIDs等。
