1、妊娠肝内胆汁淤积症妊娠肝内胆汁淤积症温州市人民医院温州市人民医院温州市妇幼保健院温州市妇幼保健院张红萍张红萍一、定义：妊娠肝内胆汁淤积症（Intrahapatic cholestasis of pregnancy ICP）是妊娠期特有的并发症，常发生于妊娠后半期，以皮肤瘙痒、肝内胆汁淤积为特征，持续至分娩后很快消失。54年被首次命名为妊娠瘙痒和特发性黄疸，66年被Haemmerli首次提出ICP的命名。二二.流行病学流行病学地区性：高发区：智利6.515.6%，玻利维亚等9.2%，以瑞典为代表的斯堪地那维亚13%，波兰1.5%，我国上海、成都、重庆37%低发区：低发区：意大利0.340.7%，
2、美国0.7%，加拿大0.50.8%,澳大利亚0.20.8%家族遗传因素：据Holabch报道一例患者连续4次妊娠均为ICP，其母6次妊娠都有瘙痒，其姨2次妊娠亦都有黄疸；Depagteh报道一个家族四代133名成员中有24例发生ICP。还有报道ICP的发生有种族倾向，南美印地安混血人发生率最高。季节性：深秋及冬季发病率高三三.病病 因因胆酸的合成与代谢：胆酸是胆固醇的主要代谢产物包括亲水性胆酸和疏水性胆酸两种，其作用是使疏水的脂类在水中乳化。对于脂类物质的吸收和维持对胆固醇的溶解有重要作用。门静脉在肝脏 在肠道胆固醇分解 经细菌分解 随粪便成初级胆酸 成次级胆酸 排出胆酸的转运肝窦状隙膜摄取、
3、肝细胞内转运 胆管膜载体排泌胆小管 肠管1.雌激素诱导ICP：a.胆管通透性增加，b.Na+-K+-ATP酶活性下降，胆盐必须依赖钠通道及载体介导才能透过肝窦状隙膜进入肝细胞内。当酶的活性减退，则导致胆酸注入细胞减少，发生胆汁淤积。c.雌激素代谢改变雌激素代谢产物有A-环葡萄糖醛酸雌激素和D环葡萄糖醛酸雌激素，后者与胆酸结构相似而成为胆酸载体的竞争性抑制物，实验提示后者水平增加，导致了胆酸的排泄障碍。2.免疫学说胚胎是半异体同种移植物，在正常妊娠，由于封闭抗体的存在，使母胎间维持免疫平衡。ICP患者母胎间HLA-II类抗原相容性增加，封闭抗体减少，细胞免疫增强，导致母胎间免疫平衡失调。3.家族
4、遗传学说推测ICP的发生不能排除X-连锁遗传，家族中的男性可以是基因携带者4.其他因素低硒可致机体过氧化物酶谷胱甘肽活性减退，抗氧化能力下降，自由基形成，导致肝细胞损伤，胆汁淤积。四四.临床表现临床表现瘙痒：为首发症状，12周前1.2%，13-27周23.2%，28-40周69.2%，典型者最早发生于手脚掌，渐向四肢发展，波及前胸后背及腹壁。黄疸：发生率在文献中15-60%，国内吴味辛报告55.4%，戴钟英报告15%。胆红素：文献中报道总胆30.78ummol/L,最高达137ummol/L,直胆22.23ummol/L,最高达85.5ummol/L肝酶：Ikonen曾指出血清转氨酶是判断IC
5、P的敏感指标，转氨酶上升210倍不等。胆汁酸：Sjovall报道血清胆汁酸水平可较正常升高10100倍，是早期诊断ICP的敏感而可靠的指标。五五.对母儿的危害对母儿的危害对母体的影响由于肝内胆汁淤积致胆盐分泌不足防碍脂肪及脂溶性维生素的吸收，使维生素K吸收障碍，肝脏合成凝血因子、减少，产后出血率可高达20%对围产儿的影响：围产儿死亡率64110，产时胎儿宫内窘迫率18%，羊水胎粪污染率27%，早产率35%六六.诊断标准及鉴别诊断：诊断标准及鉴别诊断：1.妊娠期出现皮肤瘙痒，2.TBA升高，3.AST及ALT升高，4.可伴有黄疸，5.一旦分娩症状即很快消失鉴别诊断主要是与妊娠合并肝炎鉴别七七.处
6、理处理早期诊断：注意瘙痒症状的出现，胆酸的检测胎儿监护：胎动计数，胎心电子监护，脐血流测定，羊膜腔穿刺药物治疗1.消胆胺作用机制：a.为不吸收碱性聚苯乙烯，作为阴离子交换树脂在肠道内与胆酸紧密结合，形成不被吸收的复合体随粪便排出；b.阻断胆汁酸的肝肠循环，降低血中胆酸浓度。用量：4g Bid or Tid能减轻瘙痒 降低胆红素，但对生化指标改善不大，停药后易复发付作用：影响脂肪和脂溶性维生素吸收，增加脂肪痢的发生率并导致凝血酶原时间延长。2.苯巴比妥作用机制：a.作为酶诱导剂，促使肝细胞微粒体与葡萄糖醛酸结合，增强肝脏清除胆红素的能力;b.加快胆小管排泄胆酸的速度;c.通过改变胆固醇7-水解酶
7、的活性以影响胆酸生成d.镇静作用，减轻瘙痒用法：小剂量（100mg-150mg/d）连用2-3周，能减轻瘙痒和降低血中胆红素。但有报道认为该药对生化异常改善不大，只是通过镇静作用减轻瘙痒。付作用：有引起新生儿呼吸抑制的危险，近分娩期应慎用。3.熊去氧胆酸（UDCA）作用机制：a.UDCA是一种亲水性较强的二羟胆酸，能拮抗疏水性胆酸的细胞毒作用，保护细胞膜。这是由于UDCA能减少毒性胆酸产生的自由基并能防止毒性疏水性胆酸进入肝细胞导致肝细胞膜损伤。b.抑制肠道其它胆酸的吸收，有利于纠正内源性胆盐的肠肝循环紊乱，降低血胆酸水平c.利胆作用，UDCA可通过肠肝循环引起大量富含碳酸氢盐的胆汁分泌，起利
8、胆作用，防止胆汁在毛细胆管内淤积，并促使肝细胞排泄胆红素等有机阴离子，从而降低血清胆红素。d.直接细胞保护作用e.免疫调节作用f.其它：抗氧化作用，使氧自由基转化为无毒分子；恢复胎盘转运胆酸的能力毒付作用UDCA是安全药物，即使很大剂量，对大鼠的生殖细胞及胚胎的发育均无不良影响。用UDCA治疗其它慢性肝病时最常见的是腹泻、过敏、头晕、头痛等，但在治疗ICP时未见报道。用量：1000mg/d 10-14天为一疗程。4.地塞米松：作用机制a.可能是减少DHEAS的分泌以降低雌激素水平，b.非特异性的降胆红素作用c.减轻胆汁淤积所致的炎性反应，使肝细胞免受损伤d.免疫抑制作用。毒付作用：未发现不良影
9、响，但我们担心长时间 大剂量用药可能对患者的糖代谢、免疫力及胎儿的发育产生影响。用法与用量：912mg/d，连用710天，继后逐渐停药5.S-腺苷甲硫氨酸（SAME）作用机制：a.对细胞膜磷脂的甲基化作用：有利于恢复膜的流动性，还能灭活儿茶酚雌激素，阻止雌激素对胆汁流、胆盐成分的不良影响，恢复Na+-K+-ATP酶的活性；b.参与转巯基作用，加速巯基的合成。巯基是体内重要的解毒物质，可减轻雌激素的致胆淤作用；c.促使胆汁酸经硫酸化途径转化，从而改善胆汁酸代谢系统的解毒功能；d.建立新的氧化-抗氧化平衡系统，以防止或减轻毒物和胆酸引起的氧自由基对肝细胞的损伤用量：800mg/d，共20天，可减轻瘙痒、降低血清结合胆红素、胆酸及转氨酶，用200mg/d则无效。毒付作用：尚未见对母儿有不良反应的报道
