1、1概念 是指在正常条件下，机体免疫系统对自身抗原所产生的特异性无应答状态。机制 中枢免疫耐受 外周免疫耐受：自身免疫潜能细胞（PAL）活性封闭 Th细胞控制的耐受 活动范围的限制 膜型抑制分子的表达 调节性T细胞 2 总之，体内的PAL大多处于未活化或者活性封闭状态。它们在一定条件下被激活，成为自身反应性淋巴细胞是引发自身免疫性疾病的基本条件。3 健康人及动物血清中含有对多种自身抗原有一定亲和力的抗体，称之为天然自身抗体。这些抗体的产生并不依赖外源性抗原刺激，通常为IgM型，它们具有广泛的交叉反应性，但与抗原的亲和力相对较低。有一定的生理功能。识别对象主要包括DNA、核蛋白、胞膜和IgG等。几
2、种假说：胃肠道内的常驻菌丛诱导。来自死亡的自身反应性B细胞。CD5+B1细胞是主要来源。存在自身反应性B、T淋巴细胞4自身免疫自身免疫生理性生理性病理性病理性清除衰老和损伤细胞、平衡清除衰老和损伤细胞、平衡应答水平、维持自身稳定应答水平、维持自身稳定生理状态已知可测出的一些自身抗体生理状态已知可测出的一些自身抗体：抗抗DNADNA抗体，抗抗体，抗IgGIgG抗体，抗线粒抗体，抗线粒体抗体等体抗体等自身免疫病自身免疫病自身抗体与年龄、性别的关系自身抗体与年龄、性别的关系50 010102020 3030 4040 5050 6060 7070 808090905050100100女性女性男性男性
3、自身抗体检出率自身抗体检出率生理性自身抗体生理性自身抗体6正常人血清中存在有多种微量的自身抗体，如ANA、类风湿因子、抗平滑肌抗体、抗微粒体抗体等，它们能清除体内衰老细胞、变性细胞而起到免疫稳定作用。随着年龄的增长，正常人血清中自身抗体阳性率增加。当自身抗体效价持续在高滴度，易发生AID。有自身抗体的存在，不一定导致AID；AID时，一般可检测到自身抗体的存在。v生理性自身抗体的意义：7自身免疫自身免疫：机体免疫系统对自身成分发生免疫应答：机体免疫系统对自身成分发生免疫应答的现象。的现象。自身免疫病（自身免疫病（AIDAID）：）：机体免疫系统对自身成分发机体免疫系统对自身成分发生免疫应答，造
4、成自身组织或器官的炎症性损伤并生免疫应答，造成自身组织或器官的炎症性损伤并影响其生理功能所导致的疾病。影响其生理功能所导致的疾病。8能导致自身免疫病发生的抗体称：病理性自身抗体。其特点是：受抗原刺激而产生；多为IgG类；特异性强；与自身抗原亲和力高。引起自身免疫病的自身反应性T细胞称自身攻击性T细胞。9自身免疫病分类：自身免疫病分类：1.按自身抗原的分布范围分：器官特异性病：毒性弥漫性甲状腺肿（Graves病）、原发性肾上腺皮质萎缩（Addison病）、多发性硬化症、桥本甲状腺炎、慢性溃疡性结肠炎、胰岛素依赖性糖尿病、重症肌无力非器官特异性病：类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、皮肌炎、硬皮病、自身
5、免疫性溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜10医学免疫学上海第二医科大学免疫教研室112.原发性或继发性自身免疫病由特定的外因所致称为继发性自身免疫病，如慢性活动性肝炎、眼外伤后交感性眼炎。大多数与外因无明显关系，称原发性自身免疫病。3.按病程分类急性局限性：如自身免疫性溶血性贫血、特发性血小板 减少性紫癜急性全身性：如EB病毒感染后出现的多种自身抗体慢性局限性：如重症肌无力、自身免疫性甲状腺炎慢性全身性：如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮12 常见的几种人类自身免疫性疾病常见的几种人类自身免疫性疾病自身免疫病自身免疫病 自身抗原自身抗原 免疫应答免疫应答 HashimotoHashimoto 氏甲
6、状腺炎氏甲状腺炎 甲状腺素及细胞甲状腺素及细胞 自身抗体自身抗体 AddisonAddison 氏病氏病 肾上腺细胞肾上腺细胞 自身抗体自身抗体 I I 型糖尿病（型糖尿病（IDDMIDDM）胰岛胰岛b b细胞细胞 T TDTHDTH，自身抗体，自身抗体 多发性硬化症多发性硬化症 (MS)(MS)神经髓鞘蛋白神经髓鞘蛋白 T TDTHDTH，CTLCTL 及自身抗体及自身抗体 自身免疫性贫血自身免疫性贫血 红细胞膜表面蛋白红细胞膜表面蛋白 自身抗体自身抗体 GoodpastureGoodpasture s s 综合症综合症 肾及肺部基底膜肾及肺部基底膜 自身抗体自身抗体 重症肌无力（重症肌无力
7、（MGMG）乙酰胆碱受体乙酰胆碱受体 自身抗体（阻断）自身抗体（阻断）GraveGrave 氏病氏病 甲状腺素受体甲状腺素受体 自身抗体（自身抗体（刺激）刺激）自发性不育症自发性不育症 精子精子 自身抗体自身抗体 强直性脊椎炎（强直性脊椎炎（ASAS）脊椎关节脊椎关节 CTLCTL？硬皮病（硬皮病（SclerodermaScleroderma）胞核，心，肺，胃肠道，胞核，心，肺，胃肠道，肾肾 自身抗体自身抗体 类风湿性关节炎类风湿性关节炎 (RA)(RA)结缔组织，结缔组织，IgGIgG 自身抗体，免疫复合物自身抗体，免疫复合物 系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮 DNADNA，核蛋白，红细胞，核蛋
8、白，红细胞，血小板血小板 自身抗体，免疫复合物自身抗体，免疫复合物 131.1.患者血液中高效价自身抗体和（或）自身反应的患者血液中高效价自身抗体和（或）自身反应的T T淋巴细淋巴细胞。胞。2.2.自身抗体和（或）自身致敏淋巴细胞作用于靶抗原所在组自身抗体和（或）自身致敏淋巴细胞作用于靶抗原所在组织、细胞，造成相应组织器官的病理性损伤和功能障碍。织、细胞，造成相应组织器官的病理性损伤和功能障碍。3.3.在动物实验中可复制出相似的病理模型，并能通过患者的在动物实验中可复制出相似的病理模型，并能通过患者的血清或淋巴细胞使疾病被动转移。血清或淋巴细胞使疾病被动转移。4.4.病情转归与自身免疫反应强度
9、密切相关。病情转归与自身免疫反应强度密切相关。5.5.常常呈反复发作和慢性迁延。呈反复发作和慢性迁延。6.6.有一定的遗传倾向。有一定的遗传倾向。7.7.女性倾向女性倾向8.8.虽然老年人中自身免疫病较为普遍，但自身免疫病多初虽然老年人中自身免疫病较为普遍，但自身免疫病多初发于育龄阶段。发于育龄阶段。9.9.疾病的重叠现象疾病的重叠现象10.10.免疫抑制剂治疗可取得一定疗效。免疫抑制剂治疗可取得一定疗效。14将一种不明原因的疾病定义为自身免疫病至少应满足如下几项条件：1.证实自身抗体或自身反应性T细胞的存在；2.找到自身抗原；3.用该自身抗原免疫动物能够诱发同样的自身免疫病；4.通过被动转移
10、实验证实抗体或者T细胞的致病能力。15（一）自身抗原方面的因素1.隐蔽抗原的释放2.自身抗原的改变3.针对外来抗原的抗体与自身抗原发生交叉免疫发应4.表位扩展16隐蔽抗原的释放隐蔽抗原的释放精子、眼内容物、神经髓鞘磷脂碱性蛋白精子、眼内容物、神经髓鞘磷脂碱性蛋白手术、外伤、感染手术、外伤、感染T T17肺炎支原体感染肺炎支原体感染红细胞抗原改变红细胞抗原改变变性变性IgGIgG抗自身抗自身IgGIgG抗体（类风湿因子）抗体（类风湿因子）多种药物多种药物 如如 甲基多巴甲基多巴血细胞抗原改变血细胞抗原改变如如 青霉素、头孢菌素等青霉素、头孢菌素等+组织蛋白组织蛋白完全抗原完全抗原如如 普鲁卡因酰
11、普鲁卡因酰胺胺自身抗核抗体自身抗核抗体自身抗原发生改变：自身抗原发生改变：生物、物理、化学（包括药物）等因素生物、物理、化学（包括药物）等因素18自身抗原发生改变自身抗原发生改变物理、化学物理、化学生物、药物生物、药物新抗原新抗原抗体、抗体、T T细胞细胞攻击攻击19分子模拟分子模拟(molecular mimicry)(molecular mimicry)或交叉抗原或交叉抗原正常细胞正常细胞效应效应T T细胞细胞或抗体或抗体病原体病原体 共 同 抗 原共 同 抗 原引 起 的 交引 起 的 交叉反应叉反应20溶血性链球菌溶血性链球菌肾小球基低膜、心肌内膜肾小球基低膜、心肌内膜急性肾小球肾炎、
12、急性肾小球肾炎、风湿性心脏病风湿性心脏病柯萨奇病毒柯萨奇病毒胰岛胰岛b b细胞细胞糖尿病糖尿病热休克蛋白热休克蛋白肾炎、慢活肝、肾炎、慢活肝、SLESLE、心肌炎、心肌炎21表位扩展表位扩展(epitope spreading)(epitope spreading)抗原表位抗原表位优势表位优势表位(dominent epitopedominent epitope)隐蔽表位隐蔽表位(cryptic epitopecryptic epitope)初始接触时初始接触时激活免疫应答激活免疫应答后续免疫应答中后续免疫应答中免疫系统对自身抗原或病原体的持续应答过程免疫系统对自身抗原或病原体的持续应答过程中
13、，会相继识别隐蔽决定基，使诱发应答的抗中，会相继识别隐蔽决定基，使诱发应答的抗原表位数目不断增加。原表位数目不断增加。是自身免疫病迁延并不断加重的原因，如在是自身免疫病迁延并不断加重的原因，如在SLESLE、类风关、多发性硬化症、胰岛素依赖型糖尿病类风关、多发性硬化症、胰岛素依赖型糖尿病22初次应答初次应答(膜膜Ag)Ag)再次再次(组蛋白组蛋白)三次三次(DNA)(DNA)抗核抗体抗核抗体（ANAANA）SLESLE发生中的表位扩展示意图发生中的表位扩展示意图231.自身反应性淋巴细胞逃避“克隆丢失”2.淋巴细胞突变3.淋巴细胞旁路活化（1）Th细胞旁路（2）多克隆激活（3）独特型旁路4.辅
14、助分子表达异常24多克隆刺激剂的旁路活化多克隆刺激剂的旁路活化佐剂、超抗原、丝裂原等佐剂、超抗原、丝裂原等非特异性激活耐受状态的非特异性激活耐受状态的T T细胞细胞提供辅助信号提供辅助信号活化因缺乏辅助信号而处于耐受状态的活化因缺乏辅助信号而处于耐受状态的 B B细胞细胞25超抗原超抗原bbAPCAPCAPCAPC非自身反应非自身反应T T细胞克隆细胞克隆自身反应自身反应T T细胞克隆细胞克隆超抗原激活作用超抗原激活作用261.MHC-类抗原表达异常2.细胞因子产生失调3.抑制性免疫调节作用减弱4.Th1和Th2功能失衡271.年龄2.性激素性别性别女：女：男男SLE10:110:1Grave
15、s 7:1281.AID发病的家族性倾向2.MHC与AID易感性关联3.自身免疫病的其他易感基因 补体基因、补体基因、Fas/FasLIgFas/FasLIg基因基因缺陷缺陷型糖尿病：单卵双生子型糖尿病：单卵双生子50%50%双卵双生子双卵双生子10%10%SLESLE：单卵双生子：单卵双生子50%-60%50%-60%双卵双生子双卵双生子5%5%29HLA-X阳性人数HLA-X阴性人数患者组ab健康对照组cd相关系数（RR）adcb如果RR1，该基因与自身免疫病呈正相关，且RR值越大相关性越紧密；RR1意味着负相关（即保护作用）；RR1为无相关。30HLAHLA与疾病关联的原因与疾病关联的原
16、因 HLAHLA等位基因编码的等位基因编码的HLAHLA分子能更好地提呈和分子能更好地提呈和 自身相似的病原体多肽，以分子模拟引发自身相似的病原体多肽，以分子模拟引发 自身免疫病。自身免疫病。末梢器官细胞表达的抗原不表达在胸腺基质末梢器官细胞表达的抗原不表达在胸腺基质 细胞，不能使细胞，不能使T T细胞克隆经历有效的阴性选细胞克隆经历有效的阴性选 择，在一定的条件下对自身抗原发动免疫择，在一定的条件下对自身抗原发动免疫 攻击。攻击。31自身免疫病与自身免疫病与MHCMHC的相关性的相关性疾病疾病 HLAHLA型别型别 相对相对危险率危险率强直性脊柱炎强直性脊柱炎 B27 B27 87.487.
17、4急性前葡萄膜炎急性前葡萄膜炎 B27 B27 10.0410.04肺肾综合征肺肾综合征 DR2 DR2 15.915.9多发性硬化症多发性硬化症 DR2 DR2 4.84.8GravesGraves病病 DR3 DR3 3.73.7重症肌无力重症肌无力 DR3 DR3 2.52.5SLE DR3 SLE DR3 5.85.8I I 型糖尿病型糖尿病 DR3/DR4 DR3/DR4 3.23.2类风关类风关 DR4 DR4 4.24.232（一）.自身抗体的作用 II II 型超敏反应所致的自身免疫性疾病型超敏反应所致的自身免疫性疾病1.细胞膜或细胞膜吸附成分自身抗体引起 如：自身免疫性溶血性
18、贫血、药物诱导的溶血性贫如：自身免疫性溶血性贫血、药物诱导的溶血性贫血、血小板减少性紫癜、新生儿溶血症、恶性贫血、血、血小板减少性紫癜、新生儿溶血症、恶性贫血、自身免疫性中性粒细胞减少症等自身免疫性中性粒细胞减少症等33Blood cell antigenAdsorbed drug orDrug metaboliteAntibody to drugcomplementLysis药物过敏性血药物过敏性血细胞减少细胞减少34353637一一.自身抗体引起的自身抗体引起的AIDAID机制机制38AID自身自身AgAg机制机制新生儿溶血症新生儿溶血症RhRh血型抗原血型抗原型型超敏超敏反应反应药物性溶
19、血药物性溶血半抗原半抗原+红细胞红细胞血小板减血小板减少性紫癜少性紫癜血小板表面抗原血小板表面抗原中性粒细中性粒细胞减少症胞减少症中性粒细胞中性粒细胞表面抗原表面抗原自身自身AbAb引起的细胞破坏性引起的细胞破坏性AIDAID392.膜受体自身抗体引起AID 自身受体抗体与相应受体结合导致细胞功能紊乱a.激动型：甲状腺功能亢进甲状腺刺激素（TSH）受体的抗体 某些低血糖患者胰岛素受体激动剂样自身抗体40免疫学异常免疫学异常LATS LATS 针对甲状腺上皮细胞表面针对甲状腺上皮细胞表面TSHRTSHR的抗体的抗体;IgG.;IgG.4142b.阻断型：阻断细胞受体的功能 如重症肌无力-由乙酰胆
20、碱受体的抗体引起的以骨骼肌进行性无力为特征的AIDc.胰岛素抗性糖尿病-(抗胰岛素抗体)43免疫学异常免疫学异常抗抗AchRAchR抗体抗体 与与N-MN-M接头处接头处AchRAchR结合，对此受体结合，对此受体起封闭和破坏作起封闭和破坏作用用,引起神经冲动引起神经冲动不能传至肌肉不能传至肌肉重症肌无力重症肌无力(MG)(MG)44453.细胞外抗原自身抗体引起细胞损伤肺肾炎综合征 肺出血肾炎综合征是由抗基底膜型胶原自身抗体引起。型胶原广泛分布在肾脏、肺和内耳的基底膜。在肺和肾脏,抗肾小球基底膜抗体的主要靶位是基底膜胶原。正常情况下，肺基底膜位于血管内皮细胞和肺泡上皮细胞之间，血管内皮细胞间
21、形成的紧密连接使血液中的抗基底膜型胶原抗体不能到达基底膜。46血管血管C3a C5aC3a C5a中性粒细胞中性粒细胞肺泡肺泡酶酶肺出血肾炎综合症发病机制肺出血肾炎综合症发病机制47感染,吸烟和吸入损伤被认为是通过这些抗体造成毛细血管损伤。遗传也起一定作用，HLA-DRW2与抗肾小球基底膜疾病相关。Goodpasture综合征不常见.病人常为青年男性,典型的表现为严重咯血,呼吸困难和急进性肾功能衰竭.部分病例,肺出血可先于肾脏疾病数周至数月出现.血中出现循环抗肾小球基膜抗体.多有血尿和蛋白尿,尿沉渣中常含细胞及颗粒管形.胸部X线检查可显示进行性,游走性,不对称的双侧性绒毛状致密影.常有缺铁性贫
22、血。48医学免疫学上海第二医科大学免疫教研室 肺肺肾综合症肾综合症*抗基底膜（肾、肺）抗基底膜（肾、肺）IV IV 型胶原型胶原抗体抗体49(二).免疫复合物的作用III型超敏反应型超敏反应 AID自身自身AgAg损伤损伤系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮(SLE)(SLE)DNA,DNA,核蛋白，核蛋白，RBC,RBC,血小板血小板型型类风湿关节炎类风湿关节炎(RA)(RA)结缔组织，结缔组织，IgGIgG型型50系统性红斑狼疮（SLE）1.诱因和机制（1）遗传（2）性激素（3）药物（4）病毒感染51系统性红斑狼疮（系统性红斑狼疮（SLESLE）自身细胞核抗原自身细胞核抗原IgGIgG型自身抗体型
23、自身抗体复合物沉积于复合物沉积于 肾小球、关节肾小球、关节和其它器官的细胞壁和其它器官的细胞壁细胞损伤细胞损伤释放更多的核抗原释放更多的核抗原52医学免疫学上海第二医科大学免疫教研室53医学免疫学上海第二医科大学免疫教研室54免疫学异常免疫学异常抗核抗体抗核抗体(ANA)(ANA)抗各种核酸和核蛋白抗体的总称抗各种核酸和核蛋白抗体的总称,是是SLESLE诊断指标之一诊断指标之一;还有其他的自身抗体还有其他的自身抗体(红细胞红细胞抗体、血小板抗体）及自身反应性抗体、血小板抗体）及自身反应性T.T.抗原凋亡细胞的崩解物抗原凋亡细胞的崩解物 SLE(SLE(系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮)5556系统
24、性红斑狼疮（甲周、指尖红斑瘀点）systemic lupus erythematosus57系统性红斑狼疮systemic lupus erythematosus（坏死性血管炎）58免疫复合物在免疫复合物在 SLE SLE 患者皮下沉积患者皮下沉积591.病因：可能与病毒或支原体的持续感染有关。2.损伤机制：型超敏反应；体内IgG变性，刺激机体产生抗变性IgG的自身抗体，称类风湿因子。3.免疫病理因素 TH1和M及所分泌的细胞因子是最关键的因素.60类风湿性关节损伤类风湿性关节损伤关节软骨关节软骨滑液与滑液与滑膜腔滑膜腔滑膜滑膜滑膜增厚滑膜增厚骨质损伤骨质损伤炎性滑液炎性滑液关节软骨关节软骨受
25、损变薄受损变薄(a)健康关节健康关节(b)类风湿性关节炎类风湿性关节炎 61 RARA患者膝关节滑膜皱折患者膝关节滑膜皱折62 RA 患者手指关节实质性损伤63（三）.T细胞的作用胰岛素依赖性糖尿病：自身反应性T细胞持续杀伤胰岛细胞，导致胰岛素分泌不足。多发性硬化症：慢性进行性中枢神经系统脱髓鞘疾病。（四）.巨噬细胞、NK细胞的作用64 细胞细胞胰岛素胰岛素减少减少CTLCTL65血清中有高水平的丙种球蛋白（血清中有高水平的丙种球蛋白（15g/L15g/L）血清中有高效价的自身抗体血清中有高效价的自身抗体组织损伤部位有组织损伤部位有IgIg沉积沉积病变部位有明显的淋巴细胞和浆细胞的浸润病变部位
26、有明显的淋巴细胞和浆细胞的浸润对肾上腺皮质激素等免疫抑制剂药物治疗有反对肾上腺皮质激素等免疫抑制剂药物治疗有反应应有其他自身免疫病同时存在有其他自身免疫病同时存在66预防和控制病原体的感染使用免疫抑制剂抗炎疗法细胞因子治疗的调节特异性抗体治疗口服自身抗原环孢菌素环孢菌素A A、FK506FK506：抑制抑制T T细胞功能细胞功能硫唑嘌呤、环磷酰胺、氨甲喋呤：硫唑嘌呤、环磷酰胺、氨甲喋呤：抗有丝分裂抗有丝分裂特异性特异性TCRTCR受体拮抗肽受体拮抗肽抗抗TNF-TNF-抗体抗体 对类风关有效对类风关有效抗抗MHCMHC或或CD4CD4抗体抗体 可减缓可减缓SLESLE和类风关和类风关抗独特型抗体抗独特型抗体676869
