药物化学人卫版第九章抗结核药物课件.ppt

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1、第二节第二节 抗结核药物抗结核药物 Tuberculostatics2分类分类-来源来源l 合成抗结核药合成抗结核药 异烟肼异烟肼 对氨基水杨酸对氨基水杨酸 乙胺丁醇乙胺丁醇l 抗结核抗生素抗结核抗生素3抗结核抗生素抗结核抗生素l 氨基糖苷类氨基糖苷类 链霉素、卡那霉素链霉素、卡那霉素l 利福霉素利福霉素l 环丝氨酸环丝氨酸l 紫霉素紫霉素l 卷曲(卷须)霉素卷曲(卷须)霉素4isoniazid19521952年研究的重点为合成具有年研究的重点为合成具有NHNHCHCHS S基团的化合物。首先得到基团的化合物。首先得到具有抗结核活性的药物为氨硫脲具有抗结核活性的药物为氨硫脲由于对肝脏有一定毒性

2、,将其氮原子从苯核外移到苯核上,得到了异由于对肝脏有一定毒性,将其氮原子从苯核外移到苯核上,得到了异烟醛缩氨硫脲烟醛缩氨硫脲,出乎意料地是其出乎意料地是其中间体中间体isoniazidisoniazid对结核杆菌显示出强对结核杆菌显示出强大的抑制和杀灭作用,并且为对细胞内外的结核杆菌均显效的抗菌药大的抑制和杀灭作用,并且为对细胞内外的结核杆菌均显效的抗菌药物物,这使异烟肼成为抗结核的首选药物之一。这使异烟肼成为抗结核的首选药物之一。56 789异烟肼异烟肼IsoniazidNNHNH2Ol雷米封(雷米封(Rimifon)101、结构和化学名、结构和化学名l4-吡啶甲酰肼吡啶甲酰肼l4-Pyri

3、dinecarboxylic acid hydrazideNNHNH2O112、作用机制、作用机制l Isoniazid被转换为异烟酸,异烟酸作为烟酸的被转换为异烟酸,异烟酸作为烟酸的抗代谢物。抗代谢物。异烟酸代替烟酸被结合到异烟酸代替烟酸被结合到NAD烟酰胺腺嘌呤二核苷酸烟酰胺腺嘌呤二核苷酸中,受到欺骗的中,受到欺骗的NAD则不能催化正常的氧化还原反应。则不能催化正常的氧化还原反应。12作用机制作用机制l 通过阻断去饱和酶的作用,通过阻断去饱和酶的作用,Isoniazid抑制抑制C24和和C26饱和饱和脂肪酸转换到脂肪酸转换到C24和和C26不饱和不饱和脂肪酸,不饱和脂肪酸极有可能是霉菌酸脂

4、肪酸,不饱和脂肪酸极有可能是霉菌酸的前体,霉菌酸则是结核杆菌细胞壁的一的前体,霉菌酸则是结核杆菌细胞壁的一种关键成分,抑制霉菌酸的生物合成,使种关键成分,抑制霉菌酸的生物合成,使细菌的耐酸性丧失细菌的耐酸性丧失。l 说明了说明了Isoniazid对结核杆菌的细胞壁作用对结核杆菌的细胞壁作用的选择性的选择性133 3、理化性质、理化性质l(1 1)与金属离子络合)与金属离子络合l(2 2)稳定性)稳定性l(3 3)碱性液中分解)碱性液中分解l(4 4)还原性)还原性14(1)与金属离子络合)与金属离子络合l 与铜离子、铁离子、锌离子等金属离子络合与铜离子、铁离子、锌离子等金属离子络合l 如与铜离

5、子在酸性条件下生成一分子螯合如与铜离子在酸性条件下生成一分子螯合物,呈红色;物,呈红色;pH7.5时,成两分子螯合物时,成两分子螯合物15(2)稳定性)稳定性l 本品受光、重金属、温度、本品受光、重金属、温度、pH等因素影响等因素影响变质后,分解出变质后,分解出游离肼游离肼,毒性增大,变质,毒性增大,变质后不可药用后不可药用NNHNH2ONH2NH216(3)碱性液中分解)碱性液中分解NNH2ONOMONHNONHNHNHNO17()还原性()还原性l 含有肼的结构,具有还原性。弱氧化剂如溴、含有肼的结构,具有还原性。弱氧化剂如溴、碘、溴酸钾等氧化其生成异烟酸,放出氮气碘、溴酸钾等氧化其生成异

6、烟酸,放出氮气l 与硝酸银作用,被氧化为异烟酸,析出金属银与硝酸银作用,被氧化为异烟酸,析出金属银184、吸收、吸收l口服迅速被吸收口服迅速被吸收l应空腹使用应空腹使用 食物和各种耐酸药物,特别是含有铝的食物和各种耐酸药物,特别是含有铝的耐酸药物,可以干扰或延误吸收,耐酸药物,可以干扰或延误吸收,例如氢氧例如氢氧化铝凝胶化铝凝胶l包括病灶在内的各种组织均能很好吸收包括病灶在内的各种组织均能很好吸收195、Isoniazid的合成的合成20 21O HO HN HOC H3OOC H3OCH3OCH3CH3H3COOCC H3C H3C H3O HO HO HNNNC H312345678910

7、111213141920212425262714又名甲哌利福霉素又名甲哌利福霉素22O HO HN HOC H3OOC H3OCH3OCH3CH3H3COOCC H3C H3C H3O HO HO HNNNC H312345678910111213141920212425262714、结构和化学名、结构和化学名l 8-(4-甲基甲基-1-哌嗪基)亚氨基哌嗪基)亚氨基甲基甲基 利福霉素利福霉素l 8-4-Methyl-1-piperazinyl)iminomethyl rifamycin23、来源、来源l由链丝菌发酵液中分离出的由链丝菌发酵液中分离出的RifamycinsA、B、C、D、E等物质

8、等物质l碱性,性质不稳定碱性,性质不稳定lB分离得到纯品分离得到纯品 抗菌作用很弱抗菌作用很弱HOHOHNHOCH3OOCH3OCH3OCH3CH3H3COOCCH3CH3CH3OHOHOCH2COOHH12345678910111213141920212425262724 OOOHOHOHOOO*为手性碳萘环上都有取代醛环合时成烯醇醚四个甲基共轭双键环合后成酰胺四个羟基,其中乙酰化、甲醚化各一个ONHOOHOHOOHOHHHHOHHHOOHOHOHR利福霉素的结构剖析利福霉素的结构剖析 2727个原子的大个原子的大环内酰胺环内酰胺25结构改造结构改造-利福霉素利福霉素SVSVl经氧化、水解、

9、还原得利福霉素经氧化、水解、还原得利福霉素SVSVHO HO HN HOC H3OOC H3OCH3OCH3CH3H3COOCC H3C H3C H3O HO HO HH12345678910111213141920212425262726半合成半合成-Rifampin-RifampinlSVSV与与1-1-甲基甲基-4-4-氨基哌嗪形成腙氨基哌嗪形成腙l半合成抗生素半合成抗生素 抗结核活性比抗结核活性比RifamycinsRifamycins高高3232倍倍 细菌的耐药性出现较快细菌的耐药性出现较快OHOHNHOCH3OOCH3OCH3OCH3CH3H3COOCCH3CH3CH3OHOHOH

10、NNNCH312345678910111213141920212425262727利福平衍生物利福平衍生物l利福定(利福定(Rifandin)和利福喷丁)和利福喷丁(Rifapentine)28、理化性质、理化性质l1、性状、性状l2、还原性、还原性l3、酸性分解、酸性分解OHOHNHOCH3OOCH3OCH3OCH3CH3H3COOCCH3CH3CH3OHOHOHNNNCH312345678910111213141920212425262729(1 1)性状)性状l鲜红或暗红色鲜红或暗红色结晶性粉末结晶性粉末l两种晶型两种晶型 1-1-型结晶稳定性较好,抗结核活性也高型结晶稳定性较好,抗结核

11、活性也高OHOHNHOCH3OOCH3OCH3OCH3CH3H3COOCCH3CH3CH3OHOHOHNNNCH312345678910111213141920212425262730OHOHNHOCH3OOCH3OCH3OCH3CH3H3COOCCH3CH3CH3OHOHOHNNNCH3123456789101112131419202124252627(2)还原性)还原性l1 1,4-4-萘二酚结构萘二酚结构 在碱性条件下易氧化成醌在碱性条件下易氧化成醌31OHOHNHOCH3OOCH3OCH3OCH3CH3H3COOCCH3CH3CH3OHOHOHNNNCH3123456789101112

12、131419202124252627(3 3)酸性分解)酸性分解l 醛缩氨基哌嗪醛缩氨基哌嗪 在强酸中易分解在强酸中易分解l 酸度应在酸度应在pH46.5范围内范围内32、作用机理、作用机理l 抑制细菌抑制细菌DNA依赖性依赖性RNA聚合酶(聚合酶(DDRP)对细胞内外的结核杆菌均显较高的活性对细胞内外的结核杆菌均显较高的活性 对对G+和和G-的的DDRP 有较强的抑制作用有较强的抑制作用l DDRP的抑制导致在的抑制导致在RNA起始链的阻断起始链的阻断33与酶的结合与酶的结合l DDRP酶含有两个锌原子酶含有两个锌原子 C5和和C6上氧原子与锌原子螯合上氧原子与锌原子螯合l 萘核萘核-键合到

13、键合到DDRP的芳香氨基酸的芳核上的芳香氨基酸的芳核上l C17和和C19上的氧和上的氧和DDRP形成较强的氢键结合形成较强的氢键结合l 导致对导致对RNA合成的抑制合成的抑制OHOHNHOCH3OOCH3OCH3OCH3CH3H3COOCCH3CH3CH3OHOHOHNNNCH31234567891011121314192021242526271734OHOHNHOCH3OOCH3OCH3OCH3CH3H3COOCCH3CH3CH3OHOHOHNNNCH312345678910111213141920212425262717、构效关系研究、构效关系研究l(1)6,5,17和和19位应位应存在

14、自由羟基存在自由羟基l(2)这些基团在一个平这些基团在一个平面上,对与面上,对与DDRP结合结合有十分重要的作用有十分重要的作用l(3)C-17和和C-19乙酰物乙酰物无活性无活性35OHOHNHOCH3OOCH3OCH3OCH3CH3H3COOCCH3CH3CH3OHOHOHNNNCH312345678910111213141920212425262717构效关系研究构效关系研究l(4)大环的大环的双键双键被还原后,被还原后,活性降低活性降低l(5)将大环打开失去抗菌活将大环打开失去抗菌活性性l(6)在在C-8上引进不同取代上引进不同取代基往往使抗菌活性增加基往往使抗菌活性增加;亚亚胺基、肟

15、、腙等取代基的胺基、肟、腙等取代基的引入使抗菌活性显著提高。引入使抗菌活性显著提高。36小结l 掌握掌握异烟肼结构、名称、理化性质异烟肼结构、名称、理化性质利福平结构特点、性状、理化性质利福平结构特点、性状、理化性质OHOHNHOCH3OOCH3OCH3OCH3CH3H3COOCCH3CH3CH3OHOHOHNNNCH312345678910111213141920212425262717NNHNH2O37思考题n1 1、磺胺类抗菌药物的作用机理的研究为、磺胺类抗菌药物的作用机理的研究为药物化学的发展起到何种贡献?药物化学的发展起到何种贡献?n2 2、从抗代谢角度叙述磺胺类药物的结构、从抗代谢角度叙述磺胺类药物的结构与活性的关系?与活性的关系?

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