1、LOGO药物毒理学药物毒理学杨杨 芳芳 LOGO第二讲第二讲 吸收、分布、生物转化与排泄吸收、分布、生物转化与排泄毒代动力学研究实验设计毒代动力学研究实验设计毒代动力学研究的特殊问题毒代动力学研究的特殊问题LOGO毒物分子的跨膜转运毒物分子的跨膜转运FreeBound组织器官组织器官体循环体循环吸收吸收生物转化生物转化排泄排泄游离型游离型结合型结合型代谢物代谢物LOGO LOGOLOGO主要影响毒物通过细胞膜的因素主要影响毒物通过细胞膜的因素LOGO LOGO（二）（二）经肺吸收经肺吸收 气体、挥发性溶剂或颗粒可经由肺部吸收，气体、挥发性溶剂或颗粒可经由肺部吸收，如吸入给药如吸入给药(吸入麻醉
2、吸入麻醉)、喷雾给药、喷雾给药 (喷雾剂喷雾剂)，因，因此药物可通过肺泡壁吸收产生毒性作用。呼吸道此药物可通过肺泡壁吸收产生毒性作用。呼吸道表面积表面积3030100M100M2 2，毛细血管网的总长度约，毛细血管网的总长度约2000km2000kmLOGO肺泡肺泡毒物毒物LOGOLOGO 体内毒物总量和血浆药物浓度之体内毒物总量和血浆药物浓度之比，比，VdVd非体内生理空间，因此也非体内生理空间，因此也叫表观分布容积叫表观分布容积(Apparent volume of distribution)/()(LmgCmgAVdA：体内药物总量：体内药物总量 C：平衡时血药浓度：平衡时血药浓度LOG
3、O1.1.药物与血浆蛋白结合（药物与血浆蛋白结合（Protein binding）LOGO肝脏细胞内的蛋白肝脏细胞内的蛋白谷胱甘肽谷胱甘肽S-S-转移酶转移酶药物、毒物药物、毒物有机酸有机酸肝脏、肾脏中的肝脏、肾脏中的金属硫蛋白金属硫蛋白金属金属离子离子 LOGOLOGO Blood Brain Barriers 胎盘屏障胎盘屏障 Placental barriersLOGOLOGOv2LOGOLOGO 四、排泄四、排泄 excretion药物和毒物以原形或代谢产物形式通过排泄或分泌药物和毒物以原形或代谢产物形式通过排泄或分泌器官排出体外的过程器官排出体外的过程排泄途径排泄途径尿液尿液粪便粪便
4、肺脏肺脏汗腺汗腺乳汁乳汁LOGO化学物质化学物质血液血液吸收吸收非毒性代谢物非毒性代谢物排泄排泄生物转化生物转化解毒解毒活化活化毒性代谢物毒性代谢物解毒解毒活化活化药理效应药理效应病理效应病理效应修复修复DNADNA损伤损伤修复修复复复制制DNADNA改变改变图图2-4 2-4 药物的体内过程与毒性效应药物的体内过程与毒性效应LOGO LOGO LOGOLOGO二、毒代二、毒代动力学研究内容和相关参数动力学研究内容和相关参数动力学模型动力学模型经典动力学模型经典动力学模型Classical toxicokinetics生理动力学模型生理动力学模型Physiological toxicokine
5、ticsLOGO药物药物吸收吸收消除消除LOGO一级消除动力学特点：一级消除动力学特点：消除速率与血药浓度有关，属恒比消除消除速率与血药浓度有关，属恒比消除 有固定半衰期有固定半衰期 如浓度用对数表示则时量曲线为直线如浓度用对数表示则时量曲线为直线LOGO 血浆清除率（血浆清除率（plasma clearance,CL）是肝肾等的药物清除率总和，即单位时间内是肝肾等的药物清除率总和，即单位时间内多少容积血浆中的药物被清除干净，单位用多少容积血浆中的药物被清除干净，单位用L.h-1表示。表示。LOGO2 2、生理毒代动力学、生理毒代动力学 生理毒代动力学房室模型与经典毒代动力学房生理毒代动力学房
6、室模型与经典毒代动力学房室模型的基本差别，在于描述药物室模型的基本差别，在于描述药物(毒物毒物)转运进出转运进出房室的速率常数不同，可用以表示组织中药物的浓房室的速率常数不同，可用以表示组织中药物的浓度。经典毒代动力学由数据定义速率常数，因此这度。经典毒代动力学由数据定义速率常数，因此这些模型通常些模型通常基于数据基于数据进行论述；而生理毒代动力学进行论述；而生理毒代动力学则能体现已知的或假设的生理过程，因此这些模型则能体现已知的或假设的生理过程，因此这些模型通常通常基于生理特征基于生理特征进行论述。进行论述。LOGO生理毒代动力学的优点：生理毒代动力学的优点：1.1.这些模型能提供药物分布于
7、任何组织器官的时程。这些模型能提供药物分布于任何组织器官的时程。2.2.能预测改变生理参数对药物组织浓度的影响。能预测改变生理参数对药物组织浓度的影响。3.3.通过体表面积换算，相同模型能反映药物通过不通过体表面积换算，相同模型能反映药物通过不 同物种的毒代动力学。同物种的毒代动力学。4.4.能使复杂的治疗方案容易调节。能使复杂的治疗方案容易调节。LOGOv生理毒代动力学的缺点：生理毒代动力学的缺点：1.1.需要较多的信息需要较多的信息2.2.许多数学方程较难掌握许多数学方程较难掌握3.3.许多参数在不同物种、品系或病理情况下很难定义。许多参数在不同物种、品系或病理情况下很难定义。尽管如此，生
8、理毒代动力学无论在理论上还是应用尽管如此，生理毒代动力学无论在理论上还是应用上，都比经典毒代动力学在毒理学领域有应用前景。上，都比经典毒代动力学在毒理学领域有应用前景。LOGO三、毒代动力学研究实验设计三、毒代动力学研究实验设计 1 1、药物毒性效应的量化、药物毒性效应的量化 全身中毒的定量可为评估受试种属负荷剂量提供全身中毒的定量可为评估受试种属负荷剂量提供依据，并有助于明确种属间、剂量组间和性别间依据，并有助于明确种属间、剂量组间和性别间的毒性相似性和差异性。中毒程度可用原形药物的毒性相似性和差异性。中毒程度可用原形药物或其特定代谢产物的血浆或其特定代谢产物的血浆(血清或全血血清或全血)浓
9、度或浓度或AUCAUC表示。表示。LOGO2 2、采样时间点的调整、采样时间点的调整 在毒代动力学研究中，采集体液的时间点应在毒代动力学研究中，采集体液的时间点应达到所需的频度，但不可太频繁以免干扰正常的达到所需的频度，但不可太频繁以免干扰正常的研究，并引起动物过度的生理应激反应。每项研研究，并引起动物过度的生理应激反应。每项研究的测试时间点应满足药物中毒评估的要求。时究的测试时间点应满足药物中毒评估的要求。时间点的确定应以早期毒性研究的动力学数据为基间点的确定应以早期毒性研究的动力学数据为基础，也可根据预试验或剂量础，也可根据预试验或剂量-毒性效应研究，以毒性效应研究，以及在相同动物模型或可
10、以合理外推的其它动物模及在相同动物模型或可以合理外推的其它动物模型另行研究。型另行研究。三、毒代动力学研究实验设计三、毒代动力学研究实验设计LOGO3 3、确定合适的中毒量水平、确定合适的中毒量水平 毒性研究中剂量水平的设置主要由受试种属的毒性和药理毒性研究中剂量水平的设置主要由受试种属的毒性和药理学效应所决定。以下列举的毒代动力学原理有助于剂量水平学效应所决定。以下列举的毒代动力学原理有助于剂量水平的设置。的设置。(1)(1)低剂量低剂量:即无毒性反应的剂量。任何毒性研究的动物最即无毒性反应的剂量。任何毒性研究的动物最小中毒量在理论上应等同于或刚刚超过推荐病人小中毒量在理论上应等同于或刚刚超
11、过推荐病人(或已知的或已知的)的最高用量。的最高用量。(2)(2)中等剂量：根据毒性研究的目的，中等中毒剂量应该能中等剂量：根据毒性研究的目的，中等中毒剂量应该能正常反映较低正常反映较低(或较高或较高)中毒剂量的适当倍数中毒剂量的适当倍数(或分数或分数)，以体，以体现剂量现剂量-毒性效应关系。毒性效应关系。(3)(3)高剂量：在毒性研究中，高剂量水平通常由毒理学的需高剂量：在毒性研究中，高剂量水平通常由毒理学的需要而定。一般要有少数动物中毒死亡，或体重明显减轻。要而定。一般要有少数动物中毒死亡，或体重明显减轻。三、毒代动力学研究实验设计三、毒代动力学研究实验设计LOGO4 4、中毒程度的评估、
12、中毒程度的评估 在药物毒性研究中，全身毒性效应必须通过适在药物毒性研究中，全身毒性效应必须通过适当数量的动物和剂量组进行测定，以能获得适用的当数量的动物和剂量组进行测定，以能获得适用的毒代动力学数据，为风险评估提供依据。毒代动力学数据，为风险评估提供依据。毒代动力学可用在主体药物毒性研究或其它相毒代动力学可用在主体药物毒性研究或其它相关研究的动物，或有代表性的部分动物身上进行。关研究的动物，或有代表性的部分动物身上进行。毒代动力学数据的样本，通常采用主体研究所用的毒代动力学数据的样本，通常采用主体研究所用的动物，因为主体动物包括了大动物如犬，而其它的动物，因为主体动物包括了大动物如犬，而其它的
13、相关研究常用较小的种属如啮齿类动物。同时应该相关研究常用较小的种属如啮齿类动物。同时应该采用雌雄两种动物。采用雌雄两种动物。三、毒代动力学研究实验设计三、毒代动力学研究实验设计LOGO三、毒代动力学研究实验设计三、毒代动力学研究实验设计5 5、毒性作用复杂因素探索、毒性作用复杂因素探索 应考虑药物与蛋白结合、组织摄取、受体性质应考虑药物与蛋白结合、组织摄取、受体性质和代谢途径上的种属差异。例如，对于蛋白结合率和代谢途径上的种属差异。例如，对于蛋白结合率高的药物，用游离高的药物，用游离(未结合未结合)型药物浓度来表示中毒型药物浓度来表示中毒量更为合适。此外，代谢产物的药理活性和毒理作量更为合适。
14、此外，代谢产物的药理活性和毒理作用以及生物药品的抗原性。血浆浓度相对较低时，用以及生物药品的抗原性。血浆浓度相对较低时，特定的组织或器官中也可有药物和特定的组织或器官中也可有药物和(或或)其代谢产物其代谢产物的存在。这些均为药物毒性作用的复杂因素。的存在。这些均为药物毒性作用的复杂因素。LOGO四四 、毒代动力学研究的特殊问题、毒代动力学研究的特殊问题1 1、单剂量毒性研究、单剂量毒性研究 通常在药品开发的早期进行，这些研究一般早于通常在药品开发的早期进行，这些研究一般早于生物分析方法建立之前，因此无法进行毒代动力学生物分析方法建立之前，因此无法进行毒代动力学监测。如果需要对其进行研究，可在研
15、究中采集血监测。如果需要对其进行研究，可在研究中采集血浆样本，储存以备后期分析，但要求待分析物在样浆样本，储存以备后期分析，但要求待分析物在样木基质中稳定性数据合乎要求。为解决在单剂量毒木基质中稳定性数据合乎要求。为解决在单剂量毒性研究中出现的问题，在此项研究完成后可另进行性研究中出现的问题，在此项研究完成后可另进行毒代动力学研究。毒代动力学研究。单剂量动力学研究结果有助于剂量方案的选择，单剂量动力学研究结果有助于剂量方案的选择，并有助于预测给药期间药物毒性效应的速率和持续并有助于预测给药期间药物毒性效应的速率和持续时间，这可为后期研究选择合适的剂量水平。时间，这可为后期研究选择合适的剂量水平
16、。LOGO2 2、重复剂量毒性研究、重复剂量毒性研究 方案设计和种属选择要尽可能与药效学和药方案设计和种属选择要尽可能与药效学和药代动力学原则相符合。毒代动力学可纳入毒性研究代动力学原则相符合。毒代动力学可纳入毒性研究设计中，包括最初重复剂量研究过程中，对合适的设计中，包括最初重复剂量研究过程中，对合适的剂量水平中毒过程进行监测。后期研究采用的步骤剂量水平中毒过程进行监测。后期研究采用的步骤将依据前期研究的结果和试验设计方案中出现的变将依据前期研究的结果和试验设计方案中出现的变化。早期毒性研究结果出现问题时，对特定药物的化。早期毒性研究结果出现问题时，对特定药物的监测或特征描述可以扩大、缩小或
17、修改。监测或特征描述可以扩大、缩小或修改。四四 、毒代动力学研究的特殊问题、毒代动力学研究的特殊问题LOGO3 3、遗传毒性研究、遗传毒性研究 当体内遗传毒性研究出现阴性结果时，毒代动力当体内遗传毒性研究出现阴性结果时，毒代动力学可以较好地描述所用种属的全身中毒情况或对特学可以较好地描述所用种属的全身中毒情况或对特定组织的毒性效应。定组织的毒性效应。4 4、致癌研究、致癌研究 为获得有助于主体研究设计的毒代动力学资料，为获得有助于主体研究设计的毒代动力学资料，应特别对早期毒性研究未包括的种属和品系，以及应特别对早期毒性研究未包括的种属和品系，以及首次使用的给药途径和方法进行整体观察。毒代动首次
18、使用的给药途径和方法进行整体观察。毒代动力学数据有助于临床给药资料缺乏时选择剂量水平，力学数据有助于临床给药资料缺乏时选择剂量水平，并有助于理解非线性动力学所导致研究过程的复杂并有助于理解非线性动力学所导致研究过程的复杂性。性。四四 、毒代动力学研究的特殊问题、毒代动力学研究的特殊问题LOGOv5 5、生殖毒性研究、生殖毒性研究 生殖毒性研究时，中毒剂量的极限通常由母生殖毒性研究时，中毒剂量的极限通常由母体毒性所决定。毒代动力学数据并非对所有药物体毒性所决定。毒代动力学数据并非对所有药物生殖毒性试验都是需要的，但在某些情况下，毒生殖毒性试验都是需要的，但在某些情况下，毒代动力学监测是有价值的，尤其是对母体毒性低代动力学监测是有价值的，尤其是对母体毒性低的药物。的药物。在缺乏药理或毒理资料而难以断定全身中毒在缺乏药理或毒理资料而难以断定全身中毒量是否足够时，毒代动力学原理有助于确定在生量是否足够时，毒代动力学原理有助于确定在生殖过程不同阶段给药以达到的中毒量。殖过程不同阶段给药以达到的中毒量。雌性动物的下述试验组可用于收集毒代动力雌性动物的下述试验组可用于收集毒代动力学数据。学数据。四四 、毒代动力学研究的特殊问题、毒代动力学研究的特殊问题LOGO 四四 、毒代动力学研究的特殊问题、毒代动力学研究的特殊问题LOGO
