1、第四十五章 抗结核病药 第一节 抗结核病药?结核病 结核杆菌感染所致?发病率近年有所回升，发展中国家危害更严重，与人口贫困、艾滋病的流行、医疗卫生条件未得到根本改善有关。?全球结核病例约为2000万人，每年新发超过800万人；我国现有结核病例为600万人。抗结核药分类抗结核药分类?第一线：异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、链霉素?疗效高、不良反应少、患者依从性好?第二线：对氨基水杨酸、氨硫脲、卡那霉素、乙硫异烟胺?抗菌作用弱，毒性较大，仅用于细菌对“一线药”耐药时 一、第一线抗结核病药一、第一线抗结核病药?异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、链霉素 异烟肼异烟肼?又名雷米封，性质稳定，易溶于
2、水。?1952年进入临床，目前仍是最有效的抗结核病药。?疗效高、毒性小、口服方便、给药途径广泛、价格低廉等优点 抗菌作用抗菌作用?对结核杆菌有高度选择性，而非典型分枝杆菌和其它细菌不敏感。?对生长旺盛的活动期结核杆菌有杀菌作用，是治疗活动性结核的首选药；对静止期结核杆菌仅有抑菌作用。?作用强度与渗入到病灶部位的浓度有关。作用机制作用机制?抑制分枝菌酸的合成，使细菌细胞壁丧失其完整性、抗酸性和增殖力而死亡。?此酸是结核杆菌细胞所特有的重要成分，因此异烟肼对其他细菌无作用?抑制结核杆菌脱氧核糖核酸的合成；?与一种酶结合，引起结核杆菌代谢紊乱；耐药性耐药性?异烟肼单用时易产生耐药性，停用一段时间后可
3、恢复对药物的敏感性。?异烟肼与其他抗结核药无交叉耐药性，联合用药以增加疗效和延缓耐药性的发生。体内过程体内过程?口服或注射均易吸收，分布于全身体液和组织。?穿透力强，可渗入关节腔，胸、腹水以及纤维化或干酪化的结核病灶中，也易透入细胞内，作用于已被吞噬的结核杆菌。?大部分在肝中被代谢为乙酰异烟肼、异烟酸等，最后与少量原形药一起由肾排出。体内过程体内过程?异烟肼乙酰化的速度有明显的人种和个体差异。分为快代谢和慢代谢型，?快代谢型:t1/2为70，间歇给药疗效相对较差，中国人中约占50%，?慢代谢型:t1/2为3h，每日给药不良反应重而多，在白种人中占50%60%，在中国人中约占24%。?根据不同患
4、者的低谢类型确定给药方案。临床应用临床应用?各种类型的结核病患者均为首选药，?单独使用：早期轻症肺结核、预防应用?联合应用：规范化治疗时?急性粟粒性结核和结核性脑膜炎，应增大剂量，延长疗程，必要时注射给药。不良反应不良反应?发生率与严重程度取决于剂量和疗程，一般剂量时不良反应少而轻。?1、神经系统?2、肝脏毒性?3、其它 1.神经系统神经系统?周围神经炎：常见反应，表现为手脚震颤、麻木、共济失调，慢代谢型多见。?6缺乏有关，异烟肼与6结构相似，相互竞争同一酶系，使6排泄增加而致体内缺乏。?易感因素:如营养不良、妊娠、糖尿病、等。?中枢神经系统毒性：用药过量所致，出中枢神经系统毒性：用药过量所致
5、，出现昏迷、惊厥、神经错乱，偶见中毒性脑病或中毒性精神病。?6缺乏引起抑制性递质生成减少。?癫痫、嗜酒、精神病史者慎用。2.肝脏毒性肝脏毒性?暂时性转氨酶升高，黄疸，严重可致死。?50岁以上、嗜酒者及快代谢型患者易发生，?应定期检查肝功，与利福平、吡嗪酰胺等有肝毒性药物联用应警惕。3.其它其它?过敏反应、发烧、胃肠道反应、粒细胞减少、血小板减少、溶血性贫血等。利福平利福平?又名甲哌力复霉素，人工半合成的利福霉素衍生物，为橘红色结晶性粉末。?1965年用于临床，是目前最有效的抗结核药之一。抗菌作用抗菌作用?广谱抗菌作用：对结核杆菌和麻风杆菌作用强；和球菌如金葡菌；杆菌、某些病毒和沙眼衣原体有抑制
6、作用。?抗结核作用强：对静止期和繁殖期细菌均有作用，增加链霉素和异烟肼的抗菌活性。低浓度抑菌，高浓度杀菌，疗效与异烟肼相近。作用机制作用机制?特异性地与细菌依赖于的多聚酶的?亚单位结合，抑制该酶的活性，阻碍合成，对动物细胞的多聚酶则无影响。?利福平单用易产生耐药性，这与细菌的多聚酶基因突变有关，与其它抗生素无交叉耐药性。体内过程体内过程?口服易吸收，t1/2为1.55 h，食物及对氨基水杨酸可减少吸收，应空腹服药或间隔 812h。?穿透力强，分布广，能进入细胞、结核空洞、痰液及胎儿体内。?肝内代谢为去乙酰基利福平，其抑菌作用弱。?利福平从胆汁排泄，形成肝肠循环，经粪与尿排泄，患者的尿、粪、泪液
7、、痰等均可染成桔红色。?肝药酶诱导剂，加快自身及其他药物的代谢。临床应用临床应用?与其他结核病药合用，治疗肺内外各种结核病，包括初治、复治及重症患者。?与异烟肼合用治闻初发患者可降低结核性脑膜炎的病死率和后遣症。?治疗麻风病和耐药金葡菌及其他细菌所致的感染。不良反应不良反应?胃肠道反应 恶心、呕吐、腹痛、腹泻，一般不影响治疗。?肝脏毒性 黄疸、肝肿大、肝功减退，慢性肝病、嗜酒、老年患者或与异烟肼合用时较易发生，定期检查肝功能。不良反应不良反应?“流感综合征”大剂量间隔应用诱发乏力、寒战、高热、头痛、肢体疼痛等类似感冒的症状。?其它 皮疹、药热、嗜睡、头昏和共济失调。肝药酶强诱导剂，使肾上腺皮质
8、激素、口服避孕药、双香豆素和甲苯磺丁脲等代谢加快。有致畸胎作用；妊娠早期的妇女和肝功能不良者慎用 乙胺丁醇乙胺丁醇?人工合成的抗结核药，现作为一线药应用。用。抗菌作用抗菌作用?对繁殖期结核杆菌有较强的抑制作用，对其它细菌无效。?抗菌机制：与二价金属离子（如2+）结合，阻止菌体内亚精胺与2+结合，干扰菌体的合成。?单用可产生耐药性，与利福平或异烟肼等合用，无交叉耐药性。?对链霉素或异烟肼等有耐药性的结核杆菌，本药仍有效。体内过程体内过程?口服吸收良好，食物不影响其吸收。?广泛分布于全身组织与体液，脑脊液浓度低。?大部分以原形经肾排泄缓慢，其余经肝代谢灭活随粪便排出，肾功不全时可致蓄积中毒。临床应
9、用临床应用?各型肺结核和肺外结核。?与异烟肼和利福平合用治疗初治患者，与利福平和卷曲霉素合用治疗复治患者。?特别适用于经链霉素和异烟肼治疗无效的病人。?安全有效、不良反应发生率低，耐药性产生缓慢，取代对氨水杨酸钠成为一线抗结核药。不良反应不良反应?治疗剂量下较为安全，连续大量使用26月产生?球后视神经炎 最主要的毒性反应，眼痛、弱视、分辨能力减退及红绿色肓。发生率与剂量、疗程相关，早日发现及时停药，给予大剂量6，定期视力检查。?偶见胃肠道不适，过敏反应，高尿酸血症及肝功能损害等。链霉素链霉素?抗结核杆菌活性仅次于异烟肼和利福平。?穿透力弱，不易渗入细胞内，为细胞外抑菌药。?难渗入纤维化、干酪化
10、及厚壁空洞病灶。?合用治疗浸润性肺结核、粟粒性肺结核。吡嗪酰胺吡嗪酰胺?口服易吸收，t1/2为6h，分布广泛。经肝代谢，经尿排泄。?酸性环境中对结核杆菌有杀灭作用。?单用易产生耐药性，与其他抗结核药无交叉耐药。与异烟肼、利福平合用有协同作用。?高剂量、长疗程应用常见肝毒性与关节痛等。二、第二线抗结核病药二、第二线抗结核病药?对氨基水杨酸、氨硫脲、卡那霉素、乙硫异烟胺、卷曲霉素和环丝霉素。对氨基水杨酸钠对氨基水杨酸钠?口服吸收良好，广泛分布于全身组织、体液，不易透入脑脊液及细胞内。?抗结核杆菌作用弱，抗菌谱窄，疗效差。?作用机制：竞争抑制二氢蝶酸合酶，阻止二氢叶酸合成，核酸、蛋白质合成受阻。对氨
11、基水杨酸钠对氨基水杨酸钠?与异烟肼和链霉素合用，延缓耐药性的发生，增加疗效。不宜与利福平合用，影响利福平的吸收。?不良反应：胃肠道反应及过敏反应，肝功能损害。?水溶液不稳定，见光分解失效，临用现配，避光使用。乙硫异烟胺乙硫异烟胺?单用易产生耐药性。用于一线抗结核药治疗无效的患者，需联合使用其它抗结核药。核药。?不良反应为消化道反应、肝功能异常及神经系统症状。?孕妇和12岁以下儿童不宜使用。卷曲霉素和环丝霉素卷曲霉素和环丝霉素?卷曲霉素 用于复治的结核病人?环丝霉素 用于复治的耐药结核菌患者，与其它抗结核药联合使用。不易产生耐药性和交叉耐药性。三、新一代抗结核病药三、新一代抗结核病药?利福定?利
12、福喷汀?司帕沙星 利福定利福定?抗菌作用强大，抗菌谱广。?抗结核杆菌能力强于利福平，抗菌机制、耐药机制及不良反应与利福平相同。?与利福平有交叉耐药现象，不用于其治疗无效者。?与异烟肼、乙胺丁醇合用，延缓耐药性。?稳定性差，易失效，复发率高，已少用。利福喷汀利福喷汀?抗菌强度为利福平的7倍。?t1/2长为26h，每周用药2次。?有一定的抗艾滋病能力。?临床使用时间不长，疗效和不良反应尚需进一步认识。司帕沙星司帕沙星?第三代氟喹诺酮类，抗菌谱广，对、厌氧菌、支原体、衣原体、分枝杆菌有较强杀菌作用。?作用机制：抑制回旋酶。?对多种耐药性菌株均有效，有发展前景的新型抗结核病药。?光敏反应，宜慎用。四、
13、抗结核药的应用原则四、抗结核药的应用原则?抗结核化学药物的治疗是治疗结核病的主要手段。?群体：化疗缩短感染期，降低感染率、患病率和死亡率。?个体：达到临床和生物学治愈的目的。?合理化疗：早期、适量、联合、规律及全程用药。1.早期用药早期用药?早期病灶内结核菌生长旺盛，对药物敏感，同时病灶部位血液供应丰富，药物易于渗入病灶内；?早期机体防御功能较强，组织修复功能好。?纤维干酪性病灶及厚壁空洞，药物疗效差。2.联合用药联合用药?目的是提高疗效、降低毒性、延缓耐药性，并可交叉消灭其他药物的耐药菌株。?以异烟肼为基础，根据疾病的严重程度加上一种或一种以上的其它药物合用。3.适量适量?用药剂量要适当。?药量不足：达不到疗效，诱发细菌产生耐药性；?药量过大：造成各种不良反应甚至严重的毒性反应。4.坚持全程规律用药?坚持全程化疗，严格遵守化疗方案中的给药次数和间隔时间，降低复发率和耐药率。?短期疗法是目前治疗结核病广泛采用的有效治疗方案，是异烟肼、利福平、吡嗪酰胺组合进行强化联合化疗，疗程为 6个月。?最初两个月采用三药联合，若病灶广泛，病情严重则应采用四联（加用乙胺丁醇或链霉素）后四个月使用异烟肼和利福平进行巩固治疗。
