1、1第十四章第十四章 杂环化合物杂环化合物杂环化合物是一大类有机物，占已知有机物的三分之杂环化合物是一大类有机物，占已知有机物的三分之一。杂环化合物在自然界分布很广、功用很多。例如，一。杂环化合物在自然界分布很广、功用很多。例如，中草药的有效成分生物碱大多是杂环化合物；动植物中草药的有效成分生物碱大多是杂环化合物；动植物体内起重要生理作用的血红素、叶绿素、核酸的碱基体内起重要生理作用的血红素、叶绿素、核酸的碱基都是含氮杂环；部分维生素，抗菌素；一些植物色素、都是含氮杂环；部分维生素，抗菌素；一些植物色素、植物染料、合成染料都含有杂环。植物染料、合成染料都含有杂环。2肿瘤、心脑血管、高血脂和糖尿病
2、等药物 苏州楚凯药业有限公司苏州楚凯药业有限公司 苏州四同医药科技有限公司苏州四同医药科技有限公司 激活肝X受体(LXR)血脂调节一类新药中间体 托品酮类托品酮类3本章重点本章重点:呋喃、吡咯、噻吩和吡啶的结构与化学性质。呋喃、吡咯、噻吩和吡啶的结构与化学性质。教学要求：教学要求：1 1、掌握杂环化合物的、掌握杂环化合物的命名方法。命名方法。2 2、熟悉呋喃、吡咯、噻吩和吡啶等杂环化合物的、熟悉呋喃、吡咯、噻吩和吡啶等杂环化合物的 结构和芳香性。结构和芳香性。3 3、熟练掌握呋喃、吡咯、噻吩和吡啶等常见的五、熟练掌握呋喃、吡咯、噻吩和吡啶等常见的五 元和六元杂环化合物的元和六元杂环化合物的结构
3、和化学性质。结构和化学性质。4杂环化合物的分类杂环化合物的分类杂环化合物的命名杂环化合物的命名结构与芳香性结构与芳香性五元杂环化合物的化学性质五元杂环化合物的化学性质六元杂环化合物的化学性质六元杂环化合物的化学性质含含2 2个杂原子的六元杂环化合物个杂原子的六元杂环化合物5等杂原子的环状化合物，统称为杂环化合物。等杂原子的环状化合物，统称为杂环化合物。杂环化合物非芳香性杂环化合物,如：芳香性杂环化合物ONH、内酯、环状酸酐等。本章讨论的就是那些环为平面型，环内本章讨论的就是那些环为平面型，环内电子数电子数符合符合4n+24n+2规则，具有一定芳香性的芳杂环化合物。规则，具有一定芳香性的芳杂环化
4、合物。一、杂环化合物的分类：一、杂环化合物的分类：成环原子除碳以外，还有其它如成环原子除碳以外，还有其它如O O、N N、S S、P P6杂环化合物单杂环五元杂环,如ONHS六元杂环,如N稠杂环苯环与单杂环稠并,如NHN两个以上单杂环稠并7二、杂环化合物的命名：二、杂环化合物的命名：1.1.音译法：音译法：ONHSNfuranpyrrolethiophenepyridine呋 喃吡 咯噻 吩吡 啶NHNindolequinoline吲 哚喹 啉 2.2.杂环及环上取代基的编号：杂环及环上取代基的编号：在同音汉字左边在同音汉字左边 +口字。口字。(1)(1)母体杂环的编号：母体杂环的编号：杂原子
5、的编号为杂原子的编号为“1 1”。111111杂原子邻杂原子邻位的碳原子也可依次用位的碳原子也可依次用、编号。编号。8 当环上有不同杂原子时，按当环上有不同杂原子时，按OSNOSN的次序编号。若的次序编号。若环上连有不同的取代基，其编号按次序规则和最低系列。环上连有不同的取代基，其编号按次序规则和最低系列。12NHOSCH3CHOCOOH2-甲基吡咯2-呋喃甲醛3-噻吩甲酸NCOOHCOOH2,3-吡啶二甲酸-甲基吡咯-呋喃甲醛-噻吩甲酸,-吡啶二甲酸132NNHNONSimidazoleoxazolethiazole咪 唑f 唑噻 唑332211NNpyrimidine123嘧 啶9132N
6、NHNONS5-甲基咪唑4-硝基f唑4-甲基-5-(2-羟乙基)噻唑332211CH3O2NHOCH2CH25544CH3OSN苯并呋喃苯并噻唑三、结构与芳香性三、结构与芳香性1 1、杂环化合物为什么具有芳香性？、杂环化合物为什么具有芳香性？CCCNCHCCCOCNHO未参与共轭56富电子体系10NCCNCCC66等电子体系 五元杂环化合物具有芳香性的另一个标志就是环上的五元杂环化合物具有芳香性的另一个标志就是环上的氢受离域电子环流的影响，其核磁共振信号都出现在低场氢受离域电子环流的影响，其核磁共振信号都出现在低场区。区。-H-H 由于受杂原子吸电子诱导效应的影响，其由于受杂原子吸电子诱导效应
7、的影响，其值值较大。较大。SNHO6.99 6.22 6.247.18 6.68 7.29未参与共轭11ZZ=O、NH、S呋喃吡咯噻吩ZC0.136(0.143)0.13610.1430234C2C3C3C40.1370(0.147)0.13830.14170.1714(0.182)0.13700.1423CCCC=0.1540.134 1 1）.五元杂环化合物五元杂环化合物2 2、具有芳香性的杂环与苯环的异同点、具有芳香性的杂环与苯环的异同点 (1)(1)由此可见，五元杂环化合物分子中的键长只是有一由此可见，五元杂环化合物分子中的键长只是有一定程度的平均化，而苯分子中的键长完全平均化。因此，
8、定程度的平均化，而苯分子中的键长完全平均化。因此，五元杂环化合物的芳香性比苯差。其芳香性次序是：五元杂环化合物的芳香性比苯差。其芳香性次序是：SNHO 离域能：离域能：150.5 117 88 67 kJ/mol12 (2)(2)五元杂环化合物是富电子体系，而苯环为等电子五元杂环化合物是富电子体系，而苯环为等电子体系，故环上的电子云密度比苯高，其亲电取代反应比苯体系，故环上的电子云密度比苯高，其亲电取代反应比苯容易，尤其易发生在容易，尤其易发生在-位。杂原子的存在相当于在环上位。杂原子的存在相当于在环上引入了引入了 NH NH2 2、OHOH、SH SH 等活化基团而使环活化，等活化基团而使环
9、活化，故进行亲电取代反应的活泼顺序是：故进行亲电取代反应的活泼顺序是：SNHO 2 2）.六元杂环化合物六元杂环化合物N2340.1390.1400.1340.1470.128单双 吡啶环的键长也发生了较大程度吡啶环的键长也发生了较大程度的平均化，的平均化，CCCC键虽与苯相似，但键虽与苯相似，但CNCN键变化很大，因此，其芳香性键变化很大，因此，其芳香性也比苯差。也比苯差。13吡啶和苯虽然都属等电子体系，但因氮原子吡啶和苯虽然都属等电子体系，但因氮原子的电负性较大，从而使环上的电子云密度降的电负性较大，从而使环上的电子云密度降低低 ，故其亲电取代反应性能不但比苯差，故其亲电取代反应性能不但比
10、苯差，且亲电取代反应发生在电子云密度较高的且亲电取代反应发生在电子云密度较高的-位。这一特性类似于硝基苯。位。这一特性类似于硝基苯。N14三、常见的五元杂环化合物三、常见的五元杂环化合物一、亲电取代反一、亲电取代反应应二、五元杂环化合物的亲电取代反应的定位规则二、五元杂环化合物的亲电取代反应的定位规则五元杂环化合物的化学性质五元杂环化合物的化学性质15五元杂环化合物的化学性质五元杂环化合物的化学性质一、亲电取代反应一、亲电取代反应 五元杂环化合物进行亲电取代反应的特点是：使用较为五元杂环化合物进行亲电取代反应的特点是：使用较为温和的试剂或反应条件。五元杂环化合物亲电取代反应温和的试剂或反应条件
11、。五元杂环化合物亲电取代反应发生在发生在位位ZZ=(NH、O、S)X2/低温X2=Cl2、Br2ZXCH3COONO2-5 -30 C。ZNO2N+SO3-ZSO3NH+HClZSO3H(Z=NH、O)噻吩可直接用 H2SO4磺化。ClCH2CH2Cl(CH3CO)2OSnCl4ZCOCH316二、五元杂环化合物亲电取代反应的定位规律二、五元杂环化合物亲电取代反应的定位规律 以噻吩为例：以噻吩为例：(1)-(1)-位上有取代基位上有取代基SX=o、p-定位基Ym-定位基X(主)(次)SY(主)(次)=535417(2)(2)-位上有取代基位上有取代基SX=o、p-定位基Ym-定位基X(主)(次
12、)SY(主)=2555-位被占,则进入4-位,而不进入2-位 这里值得注意的是：吡咯和呋喃也遵循上述规律，但这里值得注意的是：吡咯和呋喃也遵循上述规律，但当当-位上有位上有m m 定位基定位基(如：如：CHOCHO、COOH)COOH)时，新引时，新引18入基团进入的位置与反应试剂有关。如：入基团进入的位置与反应试剂有关。如：OCHO54(CH3)2CHClAlCl3Cl2OCHO5ClOCHO4(CH3)2CH三、常见的五元杂环化合物三、常见的五元杂环化合物 1.1.呋喃和糠醛呋喃和糠醛 呋喃为无色液体，难溶于水而易溶于有机溶剂，呋喃为无色液体，难溶于水而易溶于有机溶剂，b.pb.p为为32
13、32。尽管呋喃在较温和的条件下就可发生亲电取代反应，尽管呋喃在较温和的条件下就可发生亲电取代反应，但因其芳香性较弱，呋喃及其衍生物容易进行但因其芳香性较弱，呋喃及其衍生物容易进行Diels-AlderDiels-Alder19反应和一般的亲电加成反应。如：反应和一般的亲电加成反应。如：OO=OO+30O=OOHHO+Br2CH3COOKCH3OHOHHBrBrCH3OHOHHCH3OOCH3 呋喃在呋喃在NiNi催化下，易于加氢生成四氢呋喃催化下，易于加氢生成四氢呋喃良好的良好的溶剂和重要的有机合成原料。溶剂和重要的有机合成原料。OH2/NiOHCl140Cl(CH2)4ClNaCNNC(CH
14、2)4CNNC(CH2)4CNH2O/H+HOOC(CH2)4COOHH2/NiH2N(CH2)6NH220 呋喃甲醛又称糠醛，是呋喃的重要衍生物。呋喃甲醛又称糠醛，是呋喃的重要衍生物。糠醛的化学性质与苯甲醛类似，可发生糠醛的化学性质与苯甲醛类似，可发生CannizzaroCannizzaro反反应、与含应、与含-H-H的醛或酮的交错缩合反应等。的醛或酮的交错缩合反应等。糠醛是良好的溶剂和重要的有机合成原料。糠醛是良好的溶剂和重要的有机合成原料。2.2.吡咯和吲哚吡咯和吲哚 吡咯为无色油状液体，吡咯为无色油状液体，b.p 131b.p 131，微溶于水，易溶于，微溶于水，易溶于有机溶剂。有机溶
15、剂。吡咯的酸碱性：吡咯的酸碱性：NH 由于氮上的未共用电子对参与了共由于氮上的未共用电子对参与了共轭体系，难以与轭体系，难以与H H+结合，故基本不显碱性结合，故基本不显碱性(pK(pKb b=13.6)=13.6)。21 然而，由于氮原子的吸电子作用，使得吡咯会显示出然而，由于氮原子的吸电子作用，使得吡咯会显示出一定的酸性，但其酸性较弱，需在强碱下方可成盐。一定的酸性，但其酸性较弱，需在强碱下方可成盐。NH+KOH(NaNH2)NK(Na)+H2O(NH3)吡咯环不如苯环稳定，易被氧化。吡咯环不如苯环稳定，易被氧化。吡咯容易发生亲电取代反应，其反应活性与苯胺类似。如：吡咯容易发生亲电取代反应
16、，其反应活性与苯胺类似。如：NHI2+NaOHN2+ClNHIIIINHNN=(卤代)(偶 合)22 吲哚系由苯环和吡咯环稠并而成，故又称苯并吡咯。吲哚系由苯环和吡咯环稠并而成，故又称苯并吡咯。吲哚仍具有芳香性，其亲电取代反应的活性比苯高，吲哚仍具有芳香性，其亲电取代反应的活性比苯高，但比吡咯低。但比吡咯低。吲哚亲电取代反应发生在什么位置？吲哚亲电取代反应发生在什么位置？NH苯 环吡咯环1234567E+NHE+23+NH进攻C2进攻C3HE+NHHE+NHHE+3 只有一个带有完整苯环的共振杂化体。有两个带有完整苯环的共振杂化体。23NHCH2COOH-吲哚乙酸一种植物生长促进剂NHCHNC
17、=OO靛 蓝一种染料24六元杂环化合物的化学性质六元杂环化合物的化学性质 一、吡啶的化学性质一、吡啶的化学性质N碱性与成盐亲电试剂进攻部位亲核试剂进攻部位 1.1.碱性与成盐：碱性与成盐：pKb3.364.758.89.313.6CH3NH2NH3NNH2NH25NNHCH3C NNNHCH3C Nsp3sp2sp 吡啶环上有供电子基时将使碱性增强。如：吡啶环上有供电子基时将使碱性增强。如：N NHNHNHNHCH3CH3CH3a.b.c.d.+酸 性：a c b d pka 5.17 5.79 5.68 6.02碱 性：d b c a26 吡啶既然是一个碱，遇酸便形成稳定的盐。吡啶既然是一个
18、碱，遇酸便形成稳定的盐。如果用非质子的硝化试剂、磺化试剂，或用卤素、卤如果用非质子的硝化试剂、磺化试剂，或用卤素、卤代烷、酰氯与吡啶环进行反应，也将形成相应的吡啶盐：代烷、酰氯与吡啶环进行反应，也将形成相应的吡啶盐：N NNO2+BF4Et2OHClSO3CH2Cl2Br2/CCl4CH3IPhCOCl石油醚N N+HN N+NO2N N+SO3N N+BrN N+CH3N N+PhCOClBF4Br+ICl27 如前所述，吡啶的亲电取代反应比较困难，需在较强如前所述，吡啶的亲电取代反应比较困难，需在较强的条件下方可发生，且发生在的条件下方可发生，且发生在-位。位。NHNO3,H2SO4300
19、NNO2NBrBr2300220NSO3HH2SO4,HgSO4 显然，当吡啶环上连有供电子基团时，将有利于亲电显然，当吡啶环上连有供电子基团时，将有利于亲电取代反应的发生；反之，就更加难以进行亲电取代反应。取代反应的发生；反之，就更加难以进行亲电取代反应。NNO2CH3CH3HNO3,H2SO4100NCH3CH3 2.2.吡啶环上的亲电取代反应吡啶环上的亲电取代反应28吡啶环也象硝基苯一样，不能发生吡啶环也象硝基苯一样，不能发生FCFC烷基化和酰烷基化和酰基化反应。基化反应。吡啶的亲电取代反应所以发生在吡啶的亲电取代反应所以发生在-位，除用电子理位，除用电子理论解释外，还可以用中间体的稳定
20、性加以说明：论解释外，还可以用中间体的稳定性加以说明：NHE+NHE+NHE+N+E+NN+NHE+HE+HE特不稳定NNN+HE+HEHE特不稳定 位 位进攻进攻进攻 位29 3.3.吡啶环上的亲核取代反应吡啶环上的亲核取代反应吡啶环的亲核取代反应主要发生在吡啶环的亲核取代反应主要发生在-位和位和-位，被位，被取代的可以是氢原子，也可以是易于离去的基团。如：取代的可以是氢原子，也可以是易于离去的基团。如：NLiNNaNH2(-H2)NNHNaH2ONNH2NClCH3ONaNaOH,NOCH3NH3,ZnCl2220NNH2NBrBrNH3,H2O160NNH2Br 30 -甲基吡啶和甲基吡
21、啶和-甲基吡啶甲基吡啶 吡啶同系物中以甲基吡啶最为重要，它有三个异构体：吡啶同系物中以甲基吡啶最为重要，它有三个异构体：NNNCH3CH3CH3 甲基吡啶的侧链甲基的活泼性与硝基甲苯中的甲基甲基吡啶的侧链甲基的活泼性与硝基甲苯中的甲基相似，具有一定的酸性。因此，在强碱的催化下可进行相似，具有一定的酸性。因此，在强碱的催化下可进行缩合反应，且主要发生在缩合反应，且主要发生在-位位和和-位。位。如：如：NCH3C=O+NaNH2NCH2C OH二、常见的六元杂环化合物二、常见的六元杂环化合物 1.1.甲基吡啶甲基吡啶31NCH3+CH3CHOZnCl2NCH2CHCH3OHNCH=CHCH3H2/
22、NiNCH2CH2CH3毒 芹 碱4 Cl2(-4 HCl)NCCl3Cl氮肥增效剂NCH3O2.V2O5/硅酸orKMnO4NCOOHNH2NH2 H2ONCONHNH2异 烟 酸异 烟 肼(雷米封)-甲基吡啶甲基吡啶NCH3KMnO4NCOOHNH3NCONH2烟 酸烟 酰 胺NNCH3KMnO4NCOOH烟 酸Nicotine32 2.2.喹啉喹啉 喹啉在常温下为无色油状液体，喹啉在常温下为无色油状液体，b.p 238b.p 238。与吡啶。与吡啶相似，具有弱碱性相似，具有弱碱性(pK(pKb b=9.15)=9.15)。喹啉的许多衍生物在医药。喹啉的许多衍生物在医药上具有重要意义，特别
23、是抗疟类药物。上具有重要意义，特别是抗疟类药物。喹啉及其衍生物通常用喹啉及其衍生物通常用SkraupSkraup合成法来合成。合成法来合成。CH2CHCH2OHOHOHH2SO4(-H2O)CHOCHCH2=H2NNHC=OHNHCHOHH2SO4NHC6H5NO2N若用邻羟基苯胺代替苯胺，则可制备若用邻羟基苯胺代替苯胺，则可制备8-8-羟基喹啉。羟基喹啉。33OHNH2+CH2=CHCHOH2SO4邻硝基苯酚NOHN活化环 有利于亲电取代反应的发生,且主要发生在5,8-位。钝化环 有利于亲核取代反应的发生,且主要发生在2-位。(1)(1)亲电取代反应亲电取代反应NHNO3H2SO4NNNO2
24、NO2+H2SO4220NSO3HNBr2,H2SO4AgSO4,NN+BrBrBr2,CCl4NBr 在酸性条件下,杂环氮可接受质子,使环更加钝化。34 (2)(2)亲核取代反应亲核取代反应NNaNH2NNHNaH2ONNH2NPhNaNH2H2ONPhNH2 (3)(3)氧化反应氧化反应NKMnO4NCOOHCOOHNCOOH35含含2 2个杂原子的杂环化合物个杂原子的杂环化合物NN123456嘧啶NHN13245咪唑SN13245噻唑棱柱状结晶，棱柱状结晶，m.p:90-91oC b.p:257oCpKb:6.8溶于水和有机溶剂溶于水和有机溶剂无无(淡黄淡黄)色臭味液体，色臭味液体，b.
25、p:116.8oCpKb:11.5易溶于水易溶于水青霉素、青霉素、VB1的结构单元的结构单元无色结晶，无色结晶，m.p:22oC易溶于水易溶于水碱性比吡啶弱碱性比吡啶弱VB1的结构单元的结构单元无色结晶，无色结晶，m.p:216217oC易溶于水，中性易溶于水，中性广泛存在于动植物体中广泛存在于动植物体中NNNHN912345678嘌呤*36嘧啶的衍生物嘧啶的衍生物 嘧啶本身不存在于自然界，其衍生物在自然界分布很嘧啶本身不存在于自然界，其衍生物在自然界分布很广，脲嘧啶、胞嘧啶、胸腺嘧啶是遗传物质核酸的重要广，脲嘧啶、胞嘧啶、胸腺嘧啶是遗传物质核酸的重要组成部分，微生素组成部分，微生素B B1
26、1也含有嘧啶环。合成药物的磺胺嘧啶也含有嘧啶环。合成药物的磺胺嘧啶也含这种结构。也含这种结构。NNNNNNOHHOOHHOHOCH3NH2尿嘧啶胸腺嘧啶胞嘧啶(U)(T)(C)37NNNNOONNNNOONNNNHOONNNNOOHNNNNOOCH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3嘌呤的衍生物嘌呤的衍生物咖啡碱咖啡碱 茶碱茶碱 可可碱可可碱 NNNHNHNNNHNH2NONH2腺嘌呤（腺嘌呤（A A）鸟嘌呤（鸟嘌呤（G G）38嘧啶亲电取代和亲核取代嘧啶亲电取代和亲核取代嘧啶加成反应嘧啶加成反应NNBr2130CNNNNNaNH2NH2H2，Pt75C 反应一般发生在反应一般发生在C5-C6双键处双键处NNBrNNNN123456
