1、1药物毒理学药物毒理学毒物代谢动力学毒物代谢动力学.2第一节第一节 毒物的吸收、分布、生物转化与排泄毒物的吸收、分布、生物转化与排泄 FreeBound组织器官组织器官体循环体循环吸收吸收生物转化生物转化排泄排泄游离型游离型结合型结合型代谢物代谢物.3.4Ka=H+A HA pKa=pH-log A HA A HA 10pH-pKa=酸性 碱性pKa-pH.5例：某弱酸性毒物例：某弱酸性毒物 pKa=5.4分子型分子型 离子型离子型 毒毒物总量物总量 （分子型分子型+离子型）离子型）.6主动转运主动转运(active transport)易化扩散易化扩散(facilited diffusion
2、).7特殊转运特殊转运(specialized transport)内摄作用（内摄作用（endocytosis）液体毒物：吞饮作用（液体毒物：吞饮作用（pinocytosis）颗粒毒物：吞噬作用（颗粒毒物：吞噬作用（phagocytosis）.8主要影响毒物通过细胞膜的因素主要影响毒物通过细胞膜的因素.9（一）经胃肠道吸收（一）经胃肠道吸收是药物和毒物吸收最重要的部位之一，治疗服用、误用或者自杀。是药物和毒物吸收最重要的部位之一，治疗服用、误用或者自杀。如安眠药、有机磷等。如安眠药、有机磷等。影响消化道对毒物吸收速度的因素：影响消化道对毒物吸收速度的因素：1.1.毒物的理化性质毒物的理化性质2
3、.2.胃肠道存留食物的多少胃肠道存留食物的多少3.毒物在胃肠道各部位的停留时间毒物在胃肠道各部位的停留时间4.胃肠道的吸收面积和吸收能力胃肠道的吸收面积和吸收能力5.胃肠道局部的胃肠道局部的胃肠道的分泌能力胃肠道的分泌能力7.肠道的微生物菌丛（约有肠道的微生物菌丛（约有60种细菌对毒物有转化作用）种细菌对毒物有转化作用）一、吸收一、吸收（）.10胃肠道血液（二）（二）经肺吸收经肺吸收 气体、挥发性溶剂或颗粒可经由肺部吸收，如吸人给药气体、挥发性溶剂或颗粒可经由肺部吸收，如吸人给药(吸入麻醉吸入麻醉)、喷雾给、喷雾给药药(喷雾剂喷雾剂)，因此药物可通过肺泡壁吸收产生毒性作用。呼吸道表面积，因此药
4、物可通过肺泡壁吸收产生毒性作用。呼吸道表面积30 100M2，毛细血管网的总长度约，毛细血管网的总长度约2000km鼻鼻咽咽支支气气管管肺泡肺泡毒物毒物.11（三）（三）经皮肤吸收经皮肤吸收成人的体表面积约成人的体表面积约1.81.8平方米平方米毒物通过皮肤吸收的途径毒物通过皮肤吸收的途径1.1.单纯扩散单纯扩散 （大部分亲脂性毒物）（大部分亲脂性毒物）2.2.毛发区的毛囊吸收毛发区的毛囊吸收3.3.汗腺管吸收汗腺管吸收4.4.经破损皮肤部位吸收经破损皮肤部位吸收影响毒物通过皮肤吸收的因素影响毒物通过皮肤吸收的因素1.1.毒物的性质和浓度毒物的性质和浓度2.2.皮肤的酸碱度、水分含量、面积和皮
5、肤的酸碱度、水分含量、面积和 厚度。厚度。3.3.皮肤的解剖和生理特性（与年龄、皮肤的解剖和生理特性（与年龄、种族和种属有关）种族和种属有关）.12毒物从血液向组织、细胞间液或细胞内液转运的过程称毒物从血液向组织、细胞间液或细胞内液转运的过程称为分布。为分布。二、分布二、分布 distribution（一）分布容积（一）分布容积 distribution volume体内毒物总量和血浆药物浓度之体内毒物总量和血浆药物浓度之比，比，Vd非体内生理空间，因此非体内生理空间，因此也叫表观分布容积也叫表观分布容积(Apparent volume of distribution)/()(LmgCmgAV
6、dA：体内药物总量：体内药物总量 C：平衡时血药浓度：平衡时血药浓度.13药物（毒物）在人体内的分布情况药物（毒物）在人体内的分布情况区域 总量的%70kg人的体液（L）给1g化合物后血浆浓度（mg/L）血浆 4.5 3 333总细胞外液 20 14 71总体液 55 38 26组织结合 -025.141.药物与血浆蛋白结合（药物与血浆蛋白结合（Protein binding）可逆可逆影响转运、无药理活性影响转运、无药理活性 不同药物与血浆蛋白结合率不同不同药物与血浆蛋白结合率不同药物之间有竞争性药物之间有竞争性（二）药物（毒物在组织中的储存）（二）药物（毒物在组织中的储存）.15unboun
7、d90mg10mg boundunbound90mg+5mg10mg-5mg bound95mg bound5mg unbound95mg 5mg bound5mg+5mg unboundsignificantnegligible.16与血浆蛋白结合率比较高的药物与血浆蛋白结合率比较高的药物.172.药物在肝脏和肾脏的储存药物在肝脏和肾脏的储存肝脏细胞内的蛋白肝脏细胞内的蛋白谷胱甘肽谷胱甘肽S-S-转移酶转移酶药物、毒物药物、毒物有机酸有机酸肝脏、肾脏中的肝脏、肾脏中的金属硫蛋白金属硫蛋白金属金属离子离子.183.药物在脂肪组织中的储存药物在脂肪组织中的储存高脂溶性的有机化合物，如硫喷妥。高脂
8、溶性的有机化合物，如硫喷妥。4.药物在骨骼组织的储存药物在骨骼组织的储存含有氟、铅等金属的化合物含有氟、铅等金属的化合物.19血脑屏障血脑屏障 Blood Brain Barrier胎盘屏障胎盘屏障 Placental barriers.20 药物在机体内发生化学结构的改变过程，是药物药物在机体内发生化学结构的改变过程，是药物在体内消除的重要途径在体内消除的重要途径三、生物转化三、生物转化 Biotransformation 1.药物代谢的部位药物代谢的部位 肝脏：肝脏：肝外部位：肝外部位：肠、肾、脑肠、肾、脑 等等.21.223.生物转化酶的特点及种类：生物转化酶的特点及种类：.23CYP2
9、D6家族家族亚家族亚家族酶酶是是相反应中促进药物生物转化的主要酶系统，有许多种同工酶。相反应中促进药物生物转化的主要酶系统，有许多种同工酶。.24Fe3+-O DP-450HOH P-450P-450P-450P-450P-450Fe2+-O2-HFe2+-O2 DDDDFe2+Fe3+Fe3+DHHHHO2 e e 2H+H2O(1)(2)(3)(4)D（结合结合）（活化活化）（加氧加氧）（药物氧化药物氧化）.25药物（毒物）药物（毒物）RH在在RH+O2 ROH+H2ONADPH+H+NADP+.26.27.28 四、排泄四、排泄 excretion药物和毒物以原形或代谢产物形式通过排泄或
10、分泌药物和毒物以原形或代谢产物形式通过排泄或分泌器官排出体外的过程器官排出体外的过程排泄途径排泄途径尿液尿液粪便粪便肺脏肺脏汗腺汗腺乳汁乳汁.29 1.1.经尿液排泄经尿液排泄 绝大部分药物经肾脏排出体外绝大部分药物经肾脏排出体外只有非与血浆蛋白结合的药物（分子只有非与血浆蛋白结合的药物（分子量小于量小于6000的化合物）可被肾小球滤的化合物）可被肾小球滤过过肾小管分泌：肾小管分泌：主动分泌主动分泌 如丙磺舒，同类药物之间如丙磺舒，同类药物之间有竞争性有竞争性肾小管的重吸收：肾小管的重吸收：脂溶性药物在排泄过程中可被肾小管脂溶性药物在排泄过程中可被肾小管再吸收（与药物本身的再吸收（与药物本身的pKapKa、血和尿、血和尿的的pHpH有关）有关）.30肝肠循环肝肠循环.31LiverDrug指自胆汁排进十二指肠的结合型药物在肠中经水解后被指自胆汁排进十二指肠的结合型药物在肠中经水解后被再吸收的过程。再吸收的过程。.32挥发性高的有机溶剂如乙醇等挥发性高的有机溶剂如乙醇等铅、砷等重金属和某些生物碱等铅、砷等重金属和某些生物碱等许多金属、毒品、有机氯农药等可从乳汁排泄而影响婴儿。某些重许多金属、毒品、有机氯农药等可从乳汁排泄而影响婴儿。某些重金属可排泄到头发中。金属可排泄到头发中。.
