1、急性肿瘤溶解综合征的历史急性肿瘤溶解综合征的历史v19291929年年 Bedrna Bedrna 首次报道肿瘤治疗过程中会出现首次报道肿瘤治疗过程中会出现严重的代谢紊乱严重的代谢紊乱v19771977年年CrittendenCrittenden报道在肿瘤治疗中可出现高尿报道在肿瘤治疗中可出现高尿酸血症伴急性肾功能衰竭酸血症伴急性肾功能衰竭v19801980年年CohenCohen首次提出急性肿瘤溶解综合征的概首次提出急性肿瘤溶解综合征的概念念v19931993年年HandeHande和和GarrowGarrow将其定义、分类将其定义、分类v20042004年年CairoCairo和和Bish
2、opBishop改良分类改良分类v定义定义v病理生理病理生理v临床表现临床表现v诊断诊断v治疗治疗v预防预防急性肿瘤溶解综合征急性肿瘤溶解综合征vacute tumor lysis syndromeacute tumor lysis syndrome，ATLSATLSv急性肿瘤溶解综合征是急性肿瘤溶解综合征是指在白血病或其他肿瘤指在白血病或其他肿瘤的化疗过程中，由于瘤细胞的的化疗过程中，由于瘤细胞的快速快速大量大量崩解，崩解，释放出其细胞内容物和代谢产物而引起的一组释放出其细胞内容物和代谢产物而引起的一组征候群。征候群。v主要主要表现高钾血症、高磷酸血症、高尿酸血症、表现高钾血症、高磷酸血症、
3、高尿酸血症、代谢性酸中毒代谢性酸中毒以及急性肾功能衰竭，部分病人以及急性肾功能衰竭，部分病人可突然可突然死亡。死亡。ATLSATLS发生的前提发生的前提肿瘤细胞负荷大肿瘤细胞对化学药物敏感短时间内肿瘤细胞大量快速死亡病理生理病理生理是杀灭恶性增殖的肿瘤细胞治疗肿瘤治疗肿瘤的策略的策略细胞凋亡和细胞坏死。肿瘤细胞肿瘤细胞的死亡的死亡病理生理病理生理-凋亡凋亡1965年澳大年澳大利亚科学家发利亚科学家发现凋亡现象现凋亡现象。1972年年Kerr等三位等三位科学家首次提科学家首次提出了细胞凋亡出了细胞凋亡的概念。的概念。2002年罗伯年罗伯特特霍维茨、霍维茨、悉尼悉尼布伦纳、布伦纳、约翰约翰E苏尔苏
4、尔斯顿一起获得斯顿一起获得诺贝尔生理学诺贝尔生理学或医学奖或医学奖。1090131=959(cells)病理生理病理生理-凋亡的特点凋亡的特点v凋亡细胞最典型的形态学特征体现在细胞核的凋亡细胞最典型的形态学特征体现在细胞核的变化变化 ,表现为染色质向核周表现为染色质向核周“崩溃崩溃”开始开始 ,进而进而形成一个或多个大的块状结构形成一个或多个大的块状结构 ,此时此时 ,核膜保持核膜保持完整完整 ,染色质进行性固缩。染色质进行性固缩。v凋亡凋亡过程中最富有特征性的生物化学改变是过程中最富有特征性的生物化学改变是DNADNA降解降解。v继继核固缩和核固缩和DNADNA降解后降解后 ,形成凋亡形成凋
5、亡小体而被吞噬小体而被吞噬细胞（主要是巨噬细胞）清除细胞（主要是巨噬细胞）清除,而细胞凋亡过程而细胞凋亡过程中因细胞内含物不释放入细胞外环境而不引起中因细胞内含物不释放入细胞外环境而不引起炎症反应和组织损伤炎症反应和组织损伤。细胞程序性死亡与细胞凋亡细胞程序性死亡与细胞凋亡细胞程序性死亡细胞程序性死亡（programmed cell death，PCD）与与细胞凋亡是有区细胞凋亡是有区别的。别的。PCDPCD是个功能性概念，描述是个功能性概念，描述在一个多细胞生物体中某些在一个多细胞生物体中某些细胞死亡是个体发育中的一细胞死亡是个体发育中的一个预定并受到严格程序控制个预定并受到严格程序控制的正
6、常组成部分。的正常组成部分。而细胞凋亡则是一个形态学而细胞凋亡则是一个形态学的概念，描述一件有着一整的概念，描述一件有着一整套形态学特征的与坏死完全套形态学特征的与坏死完全不同的细胞死亡形式。不同的细胞死亡形式。PCD的最终结果是细胞凋亡，但细胞凋亡并非都是程序化的。病理生理病理生理短时间大量肿瘤细胞凋亡、死亡电解质紊乱状态：三高一低：高血钾、电解质紊乱状态：三高一低：高血钾、高尿酸、高血磷和继发性低钙高尿酸、高血磷和继发性低钙 代谢性酸中毒代谢性酸中毒AKI、VT、VF低钙：补钙 利：控制低钙症状 弊：增加钙磷的沉积促进尿酸分解的药物尿酸氧化酶肿瘤细胞的溶解,释放出大量磷酸,加之排泄受阻K
7、78mmol/L肿瘤负荷-氧耗增加45 mmol/L(adults)or 25%rise所以在ATLS的治疗过程中，并不建议进行尿液碱化。如单独静脉利尿剂不能保证足够尿量，可以考虑静脉使用甘露醇（200500mg/kg，q6h）5 upper limit of normal(age 12 or age adjusted)Goldman SC，Holcenberg JS，Finklestein JZ，et al.70%19.肿瘤细胞的溶解,释放出大量磷酸,加之排泄受阻ATLS如果没有继发其它的严重合并症如感染、DIC等，代谢紊乱的持续时间常在57天之内，因为细胞溶解的时间是有限的。5 upper
8、 limit of normal(age 12 or age adjusted)肾脏排出磷酸盐、乙酰乙酸等非挥发性酸能力不足而在体内潴留,肾小管分泌H+和合成氨的能力下降,HCO3-重吸收减少。室内传导缓慢，QRS波增宽，R波振幅降低，S波加深，与T波直线相连、融合；5)，特别是在使用别嘌呤醇后更易引起黄嘌呤结晶，引起肾脏损伤。1972年Kerr等三位科学家首次提出了细胞凋亡的概念。另外碱化尿液还会促使钙盐沉积，引起磷酸钙性肾炎。电解质紊乱-高磷、低钙血症病理生理病理生理高钾血症高钾血症化疗化疗-大大量细胞内量细胞内的钾释放的钾释放到细胞外到细胞外代谢性酸中代谢性酸中毒毒 ,未裂解未裂解的细胞
9、中钾的细胞中钾离子大量进离子大量进入细胞外入细胞外 肾脏排钾功肾脏排钾功能减弱能减弱低钙血症增低钙血症增加心肌的应加心肌的应激性激性VTVT、VFVF高钾血症与心律失常高钾血症与心律失常 心电图表现为心电图表现为Q-T间期缩短，间期缩短，T波高尖对称，波高尖对称，基底狭窄而呈帐篷状；基底狭窄而呈帐篷状；K5.5-7mmol/L P波振幅降低，波振幅降低，P-R间期延长，间期延长，P波消失；波消失；K 78mmol/L 室内传导缓慢，室内传导缓慢，QRS波增宽，波增宽，R波振幅降低，波振幅降低，S波加深，与波加深，与T波直线相连、融合；波直线相连、融合；K 910mmol/L QRS波、波、ST
10、段和段和T波融合成双相曲折波形。波融合成双相曲折波形。K 11mmol/L 易引起折返运动而引起室性异位节律，表现易引起折返运动而引起室性异位节律，表现为为VT、VFK 12mmol/L电解质紊乱电解质紊乱-高高磷、低钙血症磷、低钙血症肿瘤细胞溶解肿瘤细胞溶解-大量无机盐释放致高磷血大量无机盐释放致高磷血症症血中钙磷乘积是一个常数血中钙磷乘积是一个常数-低钙血症低钙血症沉积于沉积于肾小管肾小管致急性肾损害致急性肾损害磷酸钙结晶在磷酸钙结晶在肾内的蓄积导肾内的蓄积导致氧化应激和致氧化应激和炎症反应等炎症反应等大量磷酸盐与大量磷酸盐与血钙结合为磷血钙结合为磷酸钙，并在酸钙，并在肾肾脏脏沉积沉积电解
11、质紊乱电解质紊乱-高磷、低钙血症高磷、低钙血症病理生理病理生理-高尿酸血症高尿酸血症核酸次黄嘌呤黄嘌呤尿酸高尿酸血症高尿酸血症肾内结晶肾内结晶肾血管收缩，自肾血管收缩，自身调节受损，肾身调节受损，肾血流减少，氧化血流减少，氧化和炎症。和炎症。急性肾损伤急性肾损伤病理生理病理生理急性肾功能衰竭急性肾功能衰竭消化道症状消化道症状+化疗化疗有效循环血量减少有效循环血量减少尿酸结晶或磷酸钙尿酸结晶或磷酸钙沉积堵塞肾小管沉积堵塞肾小管急性肾功能衰竭急性肾功能衰竭病理生理病理生理-代谢性酸中毒代谢性酸中毒v肿瘤负荷肿瘤负荷-氧耗增加氧耗增加 肿瘤患者血黏稠度增高肿瘤患者血黏稠度增高 ,微循环障碍微循环障碍
12、 ,组织灌流不畅组织灌流不畅 ,而形成而形成低氧血症低氧血症 ,使糖代谢中间产物不能进入三羧循环被氧化使糖代谢中间产物不能进入三羧循环被氧化 ,而而停滞在丙酮酸阶段并转化为乳酸。停滞在丙酮酸阶段并转化为乳酸。v分解代谢亢进分解代谢亢进 高热、严重感染高热、严重感染v机体内非挥发性酸增多机体内非挥发性酸增多 肿瘤细胞的溶解肿瘤细胞的溶解 ,释放出大量磷酸释放出大量磷酸 ,加之排泄受阻加之排泄受阻 v肾功能不全肾功能不全 肾脏排出磷酸盐肾脏排出磷酸盐 、乙酰乙酸等非挥发性酸能力不足而在、乙酰乙酸等非挥发性酸能力不足而在体内潴留体内潴留 ,肾小管分泌肾小管分泌H+H+和合成氨的能力下降和合成氨的能力
13、下降,HCO3-,HCO3-重吸重吸收减少收减少 。临床表现临床表现高尿高尿酸血酸血症症高钾高钾血症血症高磷高磷血症血症低钙低钙血症血症AKIAKI、VTVT、VFVF临床临床表现（表现（1 1）多以发高热起病3940 轻症者可无明显不适感，临床症状与代谢异轻症者可无明显不适感，临床症状与代谢异常程度有关：常程度有关：1、急性发、急性发病病恶心、呕吐、嗜睡、血尿、肾功能不全、偶有痛风发作 2、高尿酸血、高尿酸血症症疲乏无力，肌肉酸痛、心律失常、甚至心脏骤停 3、高钾血症高钾血症临床表现（临床表现（2 2）神经肌肉兴奋性增高、手足抽搐、神经肌肉兴奋性增高、手足抽搐、皮肤瘙痒、眼和关节炎症、肾功能
14、皮肤瘙痒、眼和关节炎症、肾功能损害损害 4、高磷血症、高磷血症及低钙血症及低钙血症 疲乏、呼吸增快、严重者可出现恶疲乏、呼吸增快、严重者可出现恶心呕吐、嗜睡、昏迷心呕吐、嗜睡、昏迷 5、代谢性酸、代谢性酸中毒中毒 尿少、无尿，血肌酐和尿素氮迅速尿少、无尿，血肌酐和尿素氮迅速增高增高 6、氮质血症、氮质血症和肾功能不全和肾功能不全抗肿瘤治疗前至少48h应给予水化，但由于拉布立酶其可迅速降解尿酸，若病情需要可提前给予化疗。如果使用尿液碱化法，则应在发生高磷酸盐血症时停止碱化；1929年 Bedrna 首次报道肿瘤治疗过程中会出现严重的代谢紊乱患有血液系统恶性肿瘤(新诊断的急性淋巴细胞白血病或III
15、/IV的NHL)的儿童随机分组，分别接受拉布立酶和别嘌呤醇治疗，结果显示用药后0-96h，27名接受拉布立酶治疗的患者得到了显著较低的尿酸水平和显著较低的曲线下面积(12870mg/dl/h vs 392129mg/dl/h；肿瘤细胞的溶解,释放出大量磷酸,加之排泄受阻1977年Crittenden报道在肿瘤治疗中可出现高尿酸血症伴急性肾功能衰竭如果使用尿液碱化法，则应在发生高磷酸盐血症时停止碱化；是杀灭恶性增殖的肿瘤细胞1980年Cohen首次提出急性肿瘤溶解综合征的概念 476 mol/L or 25%rise 1.代谢性酸中毒,未裂解的细胞中钾离子大量进入细胞外抗肿瘤治疗前至少48h应给
16、予水化，但由于拉布立酶其可迅速降解尿酸，若病情需要可提前给予化疗。促尿酸肠道排泄药：活性炭类的吸附剂Ringt or Wrong?磷酸钙结晶在肾内的蓄积导致氧化应激和炎症反应等肿瘤细胞溶解-大量无机盐释放致高磷血症促进尿酸分解的药物尿酸氧化酶嘌 呤 类：别嘌醇Goldman SC，Holcenberg JS，Finklestein JZ，et al.诊断标准诊断标准vCairo和和Bishop于于2004年对年对TLS的诊断进行的诊断进行修正，仍然将其分为实验室指标和临床型。修正，仍然将其分为实验室指标和临床型。v实验室指标型定义为：实验室指标型定义为：开始化疗前开始化疗前3天天或或7天后，天
17、后，出现表中的出现表中的2项或以上表现。项或以上表现。v临床型定义为表现为实验室指标型，并且存在临床型定义为表现为实验室指标型，并且存在1项或以上靶器官损害项或以上靶器官损害。v排除药物或者其他方面引起排除药物或者其他方面引起的损害。的损害。代谢异常代谢异常尿酸 476 mol/L or 25%rise钾 6 mmol/L or 25%rise磷 2.1 mmol/L(children)or 25%rise 1.45 mmol/L(adults)or 25%rise钙 1.75 mmol/L or 25%decline实验型诊断标准实验型诊断标准临床型诊断标准临床型诊断标准靶器官损害靶器官损害
18、肾脏 1.5 upper limit of normal(age 12 or age adjusted)心脏Cardiac arrhythmia or sudden death中枢神经系统Seizure分级分级v 评估评估病情的分级系统病情的分级系统。0级级1级级2级级3级级4级级5级级LTLS-+肌酐1.5倍1.5倍1.5-3倍3-6倍6倍死亡心律失常无无需任何介入不需紧急的介入无法完全由药物或仪器控制威胁生命死亡癫痫无-出现一次短暂的全身性发作，由药物控制良好伴有意识改变且控制不良，虽有药物治疗仍出现全身性发作任一种癫痫持续性、反复性发作且不易控制死亡v实验室指标型定义为：实验室指标型定义
19、为：开始化疗开始化疗3天前天前或或7天后，天后，出现表中的出现表中的2项或以上表项或以上表现。现。自发性自发性肿瘤溶解肿瘤溶解综合征综合征v在接受化疗前出现；在接受化疗前出现；v易出现急性肾功能衰竭；易出现急性肾功能衰竭；v其多见于高度恶性淋巴瘤和急性白血病；其多见于高度恶性淋巴瘤和急性白血病；v特点：特点：多不伴发高磷血症多不伴发高磷血症；v原因：肿瘤细胞的高代谢率虽然导致了血尿酸水原因：肿瘤细胞的高代谢率虽然导致了血尿酸水平的增高，但同期释放的磷酸盐被重新摄取用于平的增高，但同期释放的磷酸盐被重新摄取用于新的肿瘤细胞生长所必须的遗传物质合成过程。新的肿瘤细胞生长所必须的遗传物质合成过程。（
20、化疗后由于没有新的肿瘤细胞生长，磷酸盐不（化疗后由于没有新的肿瘤细胞生长，磷酸盐不被重新利用，被重新利用，故故ATLS多伴发高磷血症。）多伴发高磷血症。）ATLSATLS的持续时间的持续时间vATLS如果没有如果没有继发其它的严重合并症如感染、继发其它的严重合并症如感染、DIC等，代谢紊乱的持续时间常在等，代谢紊乱的持续时间常在57天之内，天之内，因为细胞溶解的时间是有限的因为细胞溶解的时间是有限的。诊断中存在的问题：诊断中存在的问题：首先是生化改变出现时间的一致性，首先是生化改变出现时间的一致性，因为像低钙血症这样的生理紊乱也可因为像低钙血症这样的生理紊乱也可以出现在与以出现在与ATLS无关
21、的败血症当中；无关的败血症当中；其次，相对于患者自身的基础值而言，其次，相对于患者自身的基础值而言，这些生化指标超过正常高值具有更高这些生化指标超过正常高值具有更高的临床意义；的临床意义；最后，任何一种低钙血症的临床表现最后，任何一种低钙血症的临床表现都应该被归为都应该被归为ATLS的临床症状当中。的临床症状当中。治疗治疗v监测监测v水化水化v纠正电解质紊乱纠正电解质紊乱v降低尿酸降低尿酸v急性肾功能衰竭急性肾功能衰竭v碱化尿液？碱化尿液？监测监测v监测生命体征、出入量、肾功能、电解质、监测生命体征、出入量、肾功能、电解质、LDH、尿、尿PH值等值等 v在有肿瘤溶解综合征发生危险的病人中，以及
22、在有肿瘤溶解综合征发生危险的病人中，以及在已发生该综合征的病人中，在已发生该综合征的病人中，尿排出量是监测尿排出量是监测的关键因素的关键因素水化水化v开始开始治疗前治疗前2448小时至治疗完成后小时至治疗完成后4872小时输液小时输液25003000ml/m2/天天(低渗或等低渗或等渗盐液渗盐液）v必要时予利尿剂，必要时予利尿剂，保持尿量保持尿量3000ml/d以以上上v如单独静脉利尿剂不能保证足够尿量，可以考如单独静脉利尿剂不能保证足够尿量，可以考虑静脉使用甘露醇（虑静脉使用甘露醇（200500mg/kg，q6h）v抗肿瘤治疗前至少抗肿瘤治疗前至少48h应给予水化，但由于拉应给予水化，但由于
23、拉布立酶其可迅速降解尿酸，若病情需要可提前布立酶其可迅速降解尿酸，若病情需要可提前给予化疗。给予化疗。纠正电解质紊乱纠正电解质紊乱 高高磷：补液，利尿，口服氢氧化铝凝胶磷：补液，利尿，口服氢氧化铝凝胶（50mg/kg.次，次，q8h）低钙：补钙低钙：补钙 利：控制低钙症状利：控制低钙症状 弊：增加钙磷的沉积弊：增加钙磷的沉积 高钾：补碱，补葡萄糖酸钙高钾：补碱，补葡萄糖酸钙（100200mg/kg），），GS+胰岛素胰岛素（4g GS：1IU RI），降钾树脂，），降钾树脂，血透血透 低镁：硫酸镁低镁：硫酸镁25100mg/kg 降低尿酸降低尿酸别嘌呤醇别嘌呤醇拉布立酶拉布立酶(Rasburi
24、case，重组尿酸氧化酶重组尿酸氧化酶)降尿酸药物分类降尿酸药物分类抑制尿酸生成黄嘌呤氧化酶抑制剂嘌 呤 类：别嘌醇非嘌呤类：Febuxostat促进尿酸排泄促尿酸肾脏排泄药：苯溴马隆、丙磺舒、苯磺唑酮促尿酸肠道排泄药：活性炭类的吸附剂促进尿酸分解的药物尿酸氧化酶2012美国痛风指南建议首选45 mmol/L(adults)or 25%rise对于临床肿瘤溶解综合征高危病人，建议将拉布立酶作为一线治疗；Cairo和Bishop于2004年对TLS的诊断进行修正，仍然将其分为实验室指标和临床型。Ringt or Wrong?必要时予利尿剂，保持尿量3000ml/d以上0，一旦高尿酸血症纠正，应停
25、止碱化尿液电解质紊乱-高磷、低钙血症70%19.代谢性酸中毒,未裂解的细胞中钾离子大量进入细胞外病理生理-凋亡的特点Goldman SC，Holcenberg JS，Finklestein JZ，et al.连续静脉-静脉血液透析（CVVHD）70%19.开始治疗前2448小时至治疗完成后4872小时输液25003000ml/m2/天(低渗或等渗盐液）2002年罗伯特霍维茨、悉尼布伦纳、约翰E苏尔斯顿一起获得诺贝尔生理学或医学奖。其多见于高度恶性淋巴瘤和急性白血病；临床型定义为表现为实验室指标型，并且存在1项或以上靶器官损害。排除药物或者其他方面引起的损害。电解质紊乱状态：三高一低：高血钾、高
26、尿酸、高血磷和继发性低钙肿瘤细胞的溶解,释放出大量磷酸,加之排泄受阻腺嘌呤核苷酸腺嘌呤核苷酸次黄嘌呤核苷酸次黄嘌呤核苷酸黄嘌呤核苷酸黄嘌呤核苷酸 鸟嘌呤核苷酸鸟嘌呤核苷酸 腺嘌呤核苷腺嘌呤核苷腺嘌呤脱氨酶腺嘌呤脱氨酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤核苷黄嘌呤核苷鸟嘌呤核苷鸟嘌呤核苷次黄嘌呤次黄嘌呤嘌呤腺苷磷酸嘌呤腺苷磷酸化酶化酶黄嘌呤黄嘌呤鸟嘌呤鸟嘌呤腺嘌呤脱氨酶腺嘌呤脱氨酶次黄嘌呤核苷次黄嘌呤核苷核苷酸酶核苷酸酶核苷酸酶核苷酸酶核苷酸酶核苷酸酶核苷酸酶核苷酸酶嘌呤腺苷磷嘌呤腺苷磷酸化酶酸化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶尿酸尿酸鸟嘌呤脱氨酶鸟嘌呤脱氨酶嘌呤腺苷磷酸嘌呤腺苷磷酸化酶化酶别嘌呤醇拉布立酶
27、-尿酸氧化酶其可抑制黄嘌呤转化为尿酸，其可抑制黄嘌呤转化为尿酸，可造成黄嘌呤的堆积，形成嘌可造成黄嘌呤的堆积，形成嘌呤结晶沉积于肾脏，堵塞肾小呤结晶沉积于肾脏，堵塞肾小管，引起肾功能损伤。管，引起肾功能损伤。别嘌呤醇别嘌呤醇是黄嘌呤是黄嘌呤酶抑制剂酶抑制剂尿囊素尿囊素(Allantoin)可溶性高，可溶性高，随尿液排出体外，预防和治疗随尿液排出体外，预防和治疗尿酸性尿酸性肾病肾病。拉布立酶拉布立酶是尿酸氧是尿酸氧化酶化酶治疗治疗拉布立酶拉布立酶v患有患有血液系统恶性肿瘤血液系统恶性肿瘤(新诊断的急性淋巴细胞白血新诊断的急性淋巴细胞白血病或病或III/IV的的NHL)的儿童随机分组，分别接受拉的
28、儿童随机分组，分别接受拉布立酶和别嘌呤醇治疗，结果显示用药后布立酶和别嘌呤醇治疗，结果显示用药后0-96h，27名接受拉布立酶治疗的患者得到了显著较低的尿名接受拉布立酶治疗的患者得到了显著较低的尿酸水平和显著较低的曲线下面积酸水平和显著较低的曲线下面积(12870mg/dl/h vs 392129mg/dl/h；P7.0，一旦高尿酸血症纠正，应停止碱化尿液，一旦高尿酸血症纠正，应停止碱化尿液 利：可减少尿酸沉积 弊：PH值过高会引起继发性黄嘌岭和磷酸钙在肾内的结晶，加重低钙症状 碱化尿液碱化尿液以往认为使用碳酸氢钠碱化尿液可增加尿酸的溶解度。但同时会明显降低黄嘌呤及次黄嘌呤的溶解度(最适pH
29、值为6.5)，特别是在使用别嘌呤醇后更易引起黄嘌呤结晶，引起肾脏损伤。另外碱化尿液还会促使钙盐沉积，引起磷酸钙性肾炎。碱化尿液正逐渐被废止，特别是在应用尿酸氧化酶后，更不建议碱化尿液。碱化？碱化？尿液碱化虽然可以减尿液碱化虽然可以减少尿酸的沉积，但却少尿酸的沉积，但却会使磷酸钙大量的析会使磷酸钙大量的析出；出；高磷酸血症是更难被纠正高磷酸血症是更难被纠正的。析出的磷酸钙又会进的。析出的磷酸钙又会进一步促进尿酸盐的沉积。一步促进尿酸盐的沉积。所以在ATLS的治疗过程中，并不建议进行尿液碱化。代谢性酸中毒,未裂解的细胞中钾离子大量进入细胞外肿瘤细胞的溶解,释放出大量磷酸,加之排泄受阻电解质紊乱-高
30、磷、低钙血症急性肾功能衰竭出现在化疗前电解质紊乱状态：三高一低：高血钾、高尿酸、高血磷和继发性低钙必要时予利尿剂，保持尿量3000ml/d以上K 78mmol/L主要表现高钾血症、高磷酸血症、高尿酸血症、代谢性酸中毒以及急性肾功能衰竭，部分病人可突然死亡。室内传导缓慢，QRS波增宽，R波振幅降低，S波加深，与T波直线相连、融合；6 mmol/L or 25%riseWBC 50,000-100,000WBC 10,000电解质紊乱-高磷、低钙血症但同时会明显降低黄嘌呤及次黄嘌呤的溶解度(最适pH 值为6.析出的磷酸钙又会进一步促进尿酸盐的沉积。Blood，2001，97（10）：2998-30
31、03另外碱化尿液还会促使钙盐沉积，引起磷酸钙性肾炎。促尿酸肠道排泄药：活性炭类的吸附剂5 upper limit of normal(age 12 or age adjusted)应用袢利尿剂（速尿）洗出过多的尿酸结晶。有些人主张在此类病人中使用小剂量拉布立酶；肿瘤负荷与ATLS的相关性v如果使用尿液碱化如果使用尿液碱化法，则应在发生高磷酸盐血法，则应在发生高磷酸盐血症时停止症时停止碱化碱化；v对于对于临床肿瘤溶解综合征高危病人，建议将拉临床肿瘤溶解综合征高危病人，建议将拉布立酶作为一线布立酶作为一线治疗治疗；v有关有关在肿瘤溶解综合征中度危险的病人中是否在肿瘤溶解综合征中度危险的病人中是否使
32、用拉布立酶的问题上，尚未达成共识。有些使用拉布立酶的问题上，尚未达成共识。有些人主张在此类病人中使用小剂量拉布立人主张在此类病人中使用小剂量拉布立酶；酶；v低低危病人通常可用静脉液体加或不加别嘌醇治危病人通常可用静脉液体加或不加别嘌醇治疗，但他们应每日接受肿瘤溶解综合征的体征疗，但他们应每日接受肿瘤溶解综合征的体征监测；监测；预防预防v对对ATLS处理的首要关键在于预防处理的首要关键在于预防。v对对ATLS危险因素病人，即危险因素病人，即肿瘤负荷大、增值肿瘤负荷大、增值比率高而对化疗药敏感比率高而对化疗药敏感的病人，将进行放化疗的病人，将进行放化疗前即采取充分水化、利尿前即采取充分水化、利尿及
33、及碱化尿液碱化尿液等等措施，措施，以防止或减少以防止或减少ATLS发病的可能性发病的可能性。v同时同时定期监测定期监测出入量出入量、电解质、电解质、BUN、Cr、UA、钙、磷及、钙、磷及ECG等等。溶瘤综合征的危险因素溶瘤综合征的危险因素疾病疾病风险高风险高中中低低NHLBurkitts淋巴瘤弥漫大B细胞淋巴瘤NHLALL(急淋)WBC 100,000WBC 50,000-100,000WBC 50,000AML（急非淋）WBC 50,000WBC 10,000-50,000WBC 10,000CLL（慢淋）WBC 10,000-100,000以氟达拉滨治疗WBC 10,000其它血液系统恶性
34、肿瘤(包括CML和多发性骨髓瘤)和实体瘤生长速度快，对化疗敏感其它v血清血清LDH 可作为肿瘤细胞增殖快、肿瘤负荷大、可作为肿瘤细胞增殖快、肿瘤负荷大、对治疗敏感的一项重要对治疗敏感的一项重要指标；指标；v血清血清LDH 的下降也是肿瘤溶解发生率下降和好的下降也是肿瘤溶解发生率下降和好转的一个明显标志。转的一个明显标志。肿瘤负荷肿瘤负荷与与ATLSATLS的相关性的相关性0.00%2.00%4.00%6.00%8.00%10.00%12.00%14.00%16.00%18.00%20.00%发生率1000U/L1.20%12.70%19.10%Goldman SC，Holcenberg JS，
35、Finklestein JZ，et al.A randomized comparison between rasburicase and allopurinol in children with lymphoma or leukemia at high risk for tumor lysisJ.Blood，2001，97（10）：2998-3003总结总结急性肿瘤溶解综合征的历史急性肿瘤溶解综合征的历史v19291929年年 Bedrna Bedrna 首次报道肿瘤治疗过程中会出现首次报道肿瘤治疗过程中会出现严重的代谢紊乱严重的代谢紊乱v19771977年年CrittendenCritten
36、den报道在肿瘤治疗中可出现高尿报道在肿瘤治疗中可出现高尿酸血症伴急性肾功能衰竭酸血症伴急性肾功能衰竭v19801980年年CohenCohen首次提出急性肿瘤溶解综合征的概首次提出急性肿瘤溶解综合征的概念念v19931993年年HandeHande和和GarrowGarrow将其定义、分类将其定义、分类v20042004年年CairoCairo和和BishopBishop改良分类改良分类病理生理病理生理短时间大量肿瘤细胞凋亡、死亡电解质紊乱状态：三高一低：高血钾、电解质紊乱状态：三高一低：高血钾、高尿酸、高血磷和继发性低钙高尿酸、高血磷和继发性低钙 代谢性酸中毒代谢性酸中毒AKI、VT、VF
37、临床表现临床表现高尿高尿酸血酸血症症高钾高钾血症血症高磷高磷血症血症低钙低钙血症血症AKIAKI、VTVT、VFVF应用袢利尿剂（速尿）洗出过多的尿酸结晶。2004年Cairo和Bishop改良分类非嘌呤类：Febuxostat对于临床肿瘤溶解综合征高危病人，建议将拉布立酶作为一线治疗；K 78mmol/L肿瘤细胞的溶解,释放出大量磷酸,加之排泄受阻 1.心电图表现为Q-T间期缩短，T波高尖对称，基底狭窄而呈帐篷状；心电图表现为Q-T间期缩短，T波高尖对称，基底狭窄而呈帐篷状；肿瘤细胞溶解-大量无机盐释放致高磷血症应用袢利尿剂（速尿）洗出过多的尿酸结晶。另外碱化尿液还会促使钙盐沉积，引起磷酸钙
38、性肾炎。1993年Hande和Garrow将其定义、分类其多见于高度恶性淋巴瘤和急性白血病；利：可减少尿酸沉积肿瘤负荷与ATLS的相关性连续静脉-静脉血液滤过（CVVH）技术WBC 10,000-100,000以氟达拉滨治疗必要时予利尿剂，保持尿量3000ml/d以上5 upper limit of normal(age 12 or age adjusted)促进尿酸分解的药物尿酸氧化酶电解质紊乱状态：三高一低：高血钾、高尿酸、高血磷和继发性低钙治疗治疗v监测监测v水化水化v纠正电解质紊乱纠正电解质紊乱v降低尿酸降低尿酸v急性肾功能衰竭急性肾功能衰竭v碱化尿液？碱化尿液？水化水化v开始开始治疗
39、前治疗前2448小时至治疗完成后小时至治疗完成后4872小时输液小时输液25003000ml/m2/天天(低渗或等低渗或等渗盐液渗盐液）v必要时予利尿剂，必要时予利尿剂，保持尿量保持尿量3000ml/d以以上上v如单独静脉利尿剂不能保证足够尿量，可以考如单独静脉利尿剂不能保证足够尿量，可以考虑静脉使用甘露醇（虑静脉使用甘露醇（200500mg/kg，q6h）v抗肿瘤治疗前至少抗肿瘤治疗前至少48h应给予水化，但由于拉应给予水化，但由于拉布立酶其可迅速降解尿酸，若病情需要可提前布立酶其可迅速降解尿酸，若病情需要可提前给予化疗。给予化疗。降尿酸药物分类降尿酸药物分类抑制尿酸生成黄嘌呤氧化酶抑制剂嘌
40、 呤 类：别嘌醇非嘌呤类：Febuxostat促进尿酸排泄促尿酸肾脏排泄药：苯溴马隆、丙磺舒、苯磺唑酮促尿酸肠道排泄药：活性炭类的吸附剂促进尿酸分解的药物尿酸氧化酶2012美国痛风指南建议首选急性急性肾功能衰竭肾功能衰竭 v急性肾功能衰竭出现在化疗前急性肾功能衰竭出现在化疗前 病因尿酸积聚 治疗：给予大量输液；应用袢利尿剂（速尿）洗出过多的尿酸结晶。此时不适宜应用碳酸氢钠；如治疗无效，建议采用血液透析可以有效地去除尿酸，并保持血尿酸水平在治疗后每6个小时下降50。在拉布立酶治疗结束后患者应口服别嘌呤醇治疗，不建议二者同时使用，除非患者存在其他需要碱化尿液的并发症，否则在使用布拉立酶的同时不推荐
41、碱化尿液。此时不适宜应用碳酸氢钠；5 upper limit of normal(age 12 or age adjusted)WBC 50,000-100,000连续静脉-静脉血液滤过（CVVH）技术析出的磷酸钙又会进一步促进尿酸盐的沉积。电解质紊乱-高磷、低钙血症连续静脉-静脉血液透析（CVVHD）肿瘤细胞的溶解,释放出大量磷酸,加之排泄受阻对于临床肿瘤溶解综合征高危病人，建议将拉布立酶作为一线治疗；促进尿酸分解的药物尿酸氧化酶Blood，2001，97（10）：2998-3003必要时予利尿剂，保持尿量3000ml/d以上短时间大量肿瘤细胞凋亡、死亡 1.（化疗后由于没有新的肿瘤细胞生长
42、，磷酸盐不被重新利用，故ATLS多伴发高磷血症。必要时予利尿剂，保持尿量3000ml/d以上肿瘤细胞溶解-大量无机盐释放致高磷血症70%19.高钾：补碱，补葡萄糖酸钙（100200mg/kg），GS+胰岛素（4g GS：1IU RI），降钾树脂，血透短时间大量肿瘤细胞凋亡、死亡另外碱化尿液还会促使钙盐沉积，引起磷酸钙性肾炎。促尿酸肾脏排泄药：苯溴马隆、丙磺舒、苯磺唑酮WBC 50,000-100,000特点：多不伴发高磷血症；P波振幅降低，P-R间期延长，P波消失；CML和多发性骨髓瘤)和实体瘤拉布立酶(Rasburicase，重组尿酸氧化酶)尿囊素(Allantoin)可溶性高，随尿液排出体
43、外，预防和治疗尿酸性肾病。临床型定义为表现为实验室指标型，并且存在1项或以上靶器官损害。肿瘤细胞的溶解,释放出大量磷酸,加之排泄受阻肾血管收缩，自身调节受损，肾血流减少，氧化和炎症。如单独静脉利尿剂不能保证足够尿量，可以考虑静脉使用甘露醇（200500mg/kg，q6h）连续静脉-静脉血液透析（CVVHD）肿瘤细胞的溶解,释放出大量磷酸,加之排泄受阻所以在ATLS的治疗过程中，并不建议进行尿液碱化。非嘌呤类：Febuxostat如单独静脉利尿剂不能保证足够尿量，可以考虑静脉使用甘露醇（200500mg/kg，q6h）析出的磷酸钙又会进一步促进尿酸盐的沉积。v如果使用尿液碱化如果使用尿液碱化法，
44、则应在发生高磷酸盐血法，则应在发生高磷酸盐血症时停止症时停止碱化碱化；v对于对于临床肿瘤溶解综合征高危病人，建议将拉临床肿瘤溶解综合征高危病人，建议将拉布立酶作为一线布立酶作为一线治疗治疗；v有关有关在肿瘤溶解综合征中度危险的病人中是否在肿瘤溶解综合征中度危险的病人中是否使用拉布立酶的问题上，尚未达成共识。有些使用拉布立酶的问题上，尚未达成共识。有些人主张在此类病人中使用小剂量拉布立人主张在此类病人中使用小剂量拉布立酶；酶；v低低危病人通常可用静脉液体加或不加别嘌醇治危病人通常可用静脉液体加或不加别嘌醇治疗，但他们应每日接受肿瘤溶解综合征的体征疗，但他们应每日接受肿瘤溶解综合征的体征监测；监测；
