1、溶血尿毒综合症溶血尿毒综合症3溶血尿毒综合征溶血尿毒综合征Hemolytic Uremic Syndrome 4定义及特点定义及特点p各种病因所致的血管内溶血的微血管病各种病因所致的血管内溶血的微血管病p以溶血性贫血、血小板减少和急性肾衰竭以溶血性贫血、血小板减少和急性肾衰竭三大症状为临床特点三大症状为临床特点p好发于婴幼儿和学龄儿童，是小儿急性肾好发于婴幼儿和学龄儿童，是小儿急性肾衰竭的常见的原因之一衰竭的常见的原因之一5临床分型临床分型典型典型HUS非典型非典型HUSp又称腹泻后又称腹泻后HUS（post-diarrhea HUS,D+HUS）p占全部病例的占全部病例的90%左右左右p继发
2、于产志贺样毒素继发于产志贺样毒素（Shiga-like toxin,Stx）的致的致病性大肠杆菌感染病性大肠杆菌感染p75%的病例与大肠杆菌的病例与大肠杆菌O157：H7感染有关感染有关p该病菌寄生于家畜的肠道，常通过污染的食物或饮该病菌寄生于家畜的肠道，常通过污染的食物或饮水播散水播散p又称无腹泻又称无腹泻HUS（non-diarrhea HUS,D-HUS）p约占约占10%的病例的病例p病因不明，可散发、部分有家族史病因不明，可散发、部分有家族史p该型预后较差，病死率高达该型预后较差，病死率高达25%，约约50%的病人进的病人进展至终末期肾病展至终末期肾病6非典型非典型HUS进展进展p 非
3、典型非典型HUS为补体调节异常性疾病为补体调节异常性疾病p 编码补体调节相关蛋白基因的突变，导致编码补体调节相关蛋白基因的突变，导致补体旁路途径过度激活，增加非典型补体旁路途径过度激活，增加非典型HUS的易感性的易感性p H因子、因子、I因子、膜辅助蛋白（因子、膜辅助蛋白（MCP）等）等参见：参见：Noris M,Remuzzi G.N Engl J Med 2009;361:16761678 7非典型非典型HUS的诱因的诱因p感染：包括细菌感染（如肺炎球菌）和病感染：包括细菌感染（如肺炎球菌）和病毒感染（如人类免疫缺陷病毒）毒感染（如人类免疫缺陷病毒）p药物：如环孢菌素、他克莫司、丝裂菌素药
4、物：如环孢菌素、他克莫司、丝裂菌素C、顺铂、吉西他滨、氯吡格雷、噻氯匹、顺铂、吉西他滨、氯吡格雷、噻氯匹定、奎宁等定、奎宁等p其他：系统性红斑狼疮、肿瘤、恶性高血其他：系统性红斑狼疮、肿瘤、恶性高血压、器官移植等压、器官移植等8发病机制发病机制血管内皮血管内皮细胞损伤细胞损伤志贺样毒素、神经志贺样毒素、神经氨酸酶、内毒素等氨酸酶、内毒素等补体旁路途径补体旁路途径过度激活过度激活前列环素（前列环素（PGI2）合成减少合成减少释放的释放的von Wilebrand因子因子释放血栓素引起释放血栓素引起血管收缩血管收缩血管内微血栓形成血管内微血栓形成血小板聚集血小板聚集血小板消血小板消耗减少耗减少红细
5、胞机红细胞机械性溶血械性溶血肾小球血管血栓、内皮肾小球血管血栓、内皮肿胀、肿胀、GFR下降下降9病理病理p以多脏器微血管病变，微血栓形成为特点以多脏器微血管病变，微血栓形成为特点p肾脏是主要的受累器官肾脏是主要的受累器官p急性期肾小球内皮细胞肿胀，内皮下纤维急性期肾小球内皮细胞肿胀，内皮下纤维素沉积，毛细血管壁增厚；肿胀的内皮细素沉积，毛细血管壁增厚；肿胀的内皮细胞与基膜分离可呈双轨样改变胞与基膜分离可呈双轨样改变10病理病理p系膜细胞无明显增生，系膜区纤维蛋白沉系膜细胞无明显增生，系膜区纤维蛋白沉积，系膜区扩大积，系膜区扩大p毛细血管腔狭窄，可见红细胞碎片、血小毛细血管腔狭窄，可见红细胞碎片
6、、血小板及微血栓形成板及微血栓形成p可见入球或出球动脉血栓形成，严重者可可见入球或出球动脉血栓形成，严重者可见小动脉血栓形成、肾皮质坏死、系膜溶见小动脉血栓形成、肾皮质坏死、系膜溶解、肾小球缺血样改变解、肾小球缺血样改变11病理病理p偶有新月体形成偶有新月体形成p肾小管腔内常见透明管型和红细胞管型，肾小管腔内常见透明管型和红细胞管型，可出现小管上皮坏死、萎缩可出现小管上皮坏死、萎缩p免疫荧光检查可见纤维蛋白原沿肾小球毛免疫荧光检查可见纤维蛋白原沿肾小球毛细血管壁及系膜区沉积，也可见细血管壁及系膜区沉积，也可见IgM、补体、补体C3、C1q备解素沉积备解素沉积12无特殊治疗，主要是抗感染、补充营
7、养、控制高血压、维持水电解质平衡有助于明确诊断并可估计预后与新鲜冰冻血浆联合使用，疗效较好无特殊治疗，主要是抗感染、补充营养、控制高血压、维持水电解质平衡可见入球或出球动脉血栓形成，严重者可见小动脉血栓形成、肾皮质坏死、系膜溶解、肾小球缺血样改变其他：系统性红斑狼疮、肿瘤、恶性高血压、器官移植等肾小管腔内常见透明管型和红细胞管型，可出现小管上皮坏死、萎缩腹泻可为严重血便，极似溃疡性结肠炎急性期有血小板减少和出血倾向，宜在急性期过后病情缓解时进行尽早进行血浆置换和透析是治疗的关键又称腹泻后HUS（post-diarrhea HUS,D+HUS）各种病因所致的血管内溶血的微血管病55ml/(kg次
8、)，于24小时内缓慢输入肾活检病理表现为肾脏微血管病变、微血管栓塞还可有不同程度的蛋白尿、白细胞及管型前驱期约持续数天至2周，其后常有一无症状间歇期用于严重病例，特别有神经系统症状的病人肿胀的内皮细胞与基膜分离可呈双轨样改变少部分病人可因中枢神经系统微血栓、缺血而出现抽搐、昏迷等症状数周）突然发病，以溶血性贫血和出血为病理病理p电镜下可见内皮细胞肿胀，内皮和基膜之电镜下可见内皮细胞肿胀，内皮和基膜之间分离形成内皮下间隙，其间充以细微纤间分离形成内皮下间隙，其间充以细微纤维、脂质红细胞碎片、血小板，沿内皮细维、脂质红细胞碎片、血小板，沿内皮细胞侧可见新形成的薄层基膜，上皮细胞足胞侧可见新形成的薄
9、层基膜，上皮细胞足突融合突融合13病理病理示肾小球内血栓形成示肾小球内血栓形成14病理病理血管内皮细胞增血管内皮细胞增生、肿胀，生、肿胀，GBM增厚、分层增厚、分层15临床表现临床表现p主要发生于婴幼儿和儿童，男性多见主要发生于婴幼儿和儿童，男性多见p散发多见，少数地区呈暴发流行散发多见，少数地区呈暴发流行p国内以晚春及初夏为高峰国内以晚春及初夏为高峰16p腹泻型腹泻型HUS患者有胃肠炎的前驱症状（如腹患者有胃肠炎的前驱症状（如腹痛、腹泻、呕吐及食欲不振），伴中度发热痛、腹泻、呕吐及食欲不振），伴中度发热p腹泻可为严重血便，极似溃疡性结肠炎腹泻可为严重血便，极似溃疡性结肠炎p前驱期约持续数天至
10、前驱期约持续数天至2周，其后常有一无症周，其后常有一无症状间歇期状间歇期p少数非腹泻型病例可有呼吸道感染的前驱症少数非腹泻型病例可有呼吸道感染的前驱症状状前驱症状前驱症状17p溶血性贫血溶血性贫血 在前驱期后在前驱期后510天（可迟至天（可迟至 数周）突然发病，以溶血性贫血和出血为数周）突然发病，以溶血性贫血和出血为 突出表现突出表现p血小板减少血小板减少 见于见于90的病人，可低至的病人，可低至10109L，持续，持续l2周后逐渐升高周后逐渐升高p急性肾衰竭急性肾衰竭 与贫血几乎同时发生，少尿或与贫血几乎同时发生，少尿或无尿，水肿，血压增高，出现尿毒症症状、无尿，水肿，血压增高，出现尿毒症症
11、状、水电解质紊乱和酸中毒水电解质紊乱和酸中毒三大特征症状三大特征症状18p大部分病人可出现头痛、嗜睡、烦躁等非大部分病人可出现头痛、嗜睡、烦躁等非特异性中枢神经系统症状特异性中枢神经系统症状p少部分病人可因中枢神经系统微血栓、缺少部分病人可因中枢神经系统微血栓、缺血而出现抽搐、昏迷等症状血而出现抽搐、昏迷等症状其它症状其它症状19实验室检查实验室检查p血液检查血液检查p尿常规尿常规p大便常规大便常规p肾活检病理检查肾活检病理检查20p血红蛋白下降、血涂片见形态异常红细胞血红蛋白下降、血涂片见形态异常红细胞（三角形、芒刺形、盔甲形及红细胞碎片（三角形、芒刺形、盔甲形及红细胞碎片等）等）p血小板明
12、显下降，血小板抗体阴性，骨髓血小板明显下降，血小板抗体阴性，骨髓检查巨核细胞正常可与特发性血小板减少检查巨核细胞正常可与特发性血小板减少性紫癜区别性紫癜区别pCoomb试验阴性，但肺炎链球菌感染引起试验阴性，但肺炎链球菌感染引起者者Coomb试验常呈阳性试验常呈阳性血液检查血液检查21p可见不同程度的血尿、红细胞碎片可见不同程度的血尿、红细胞碎片p严重溶血者可有血红蛋白尿严重溶血者可有血红蛋白尿p还可有不同程度的蛋白尿、白细胞及管型还可有不同程度的蛋白尿、白细胞及管型尿常规尿常规22p典型典型HUS虽有致病性大肠杆菌引起腹泻的虽有致病性大肠杆菌引起腹泻的前驱病史，但因病原在体内可能很快被清前驱
13、病史，但因病原在体内可能很快被清除，大便培养常阴性除，大便培养常阴性p无腹泻前驱史或肺炎链球菌感染的患儿，无腹泻前驱史或肺炎链球菌感染的患儿，应尽早进行非典型应尽早进行非典型HUS的评估，这些病人的评估，这些病人有复发的风险、预后较差且治疗措施也有有复发的风险、预后较差且治疗措施也有所不同所不同病原学检查病原学检查23急性期有血小板减少和出血倾向，宜在急性期过后病情缓解时进行肾小管腔内常见透明管型和红细胞管型，可出现小管上皮坏死、萎缩占全部病例的90%左右肾活检病理表现为肾脏微血管病变、微血管栓塞非典型HUS为补体调节异常性疾病急性期有血小板减少和出血倾向，宜在急性期过后病情缓解时进行又称腹泻
14、后HUS（post-diarrhea HUS,D+HUS）溶血性贫血 在前驱期后510天（可迟至病因不明，可散发、部分有家族史与新鲜冰冻血浆联合使用，疗效较好系膜细胞无明显增生，系膜区纤维蛋白沉积，系膜区扩大尽可能少输血，以免加重微血管内凝血前驱期约持续数天至2周，其后常有一无症状间歇期有助于明确诊断并可估计预后血小板减少 见于90的病人，可低至10109L，持续l2周后逐渐升高前驱期约持续数天至2周，其后常有一无症状间歇期该型预后较差，病死率高达25%，约50%的病人进展至终末期肾病继发于产志贺样毒素（Shiga-like toxin,Stx）的致病性大肠杆菌感染血小板减少 见于90的病人，
15、可低至10109L，持续l2周后逐渐升高肾小球血管血栓、内皮肿胀、GFR下降p有助于明确诊断并可估计预后有助于明确诊断并可估计预后p急性期有血小板减少和出血倾向，宜在急急性期有血小板减少和出血倾向，宜在急性期过后病情缓解时进行性期过后病情缓解时进行p肾活检病理表现为肾脏微血管病变、微血肾活检病理表现为肾脏微血管病变、微血管栓塞管栓塞肾活检病理检查肾活检病理检查24诊断诊断p有前驱症状后突然出现溶血性贫血、血小有前驱症状后突然出现溶血性贫血、血小板减少及急性肾衰竭三大特征者应考虑本板减少及急性肾衰竭三大特征者应考虑本病的诊断病的诊断p症状不典型者可做肾活检，如发现显著的症状不典型者可做肾活检，如
16、发现显著的小血管病变和血栓形成有助诊断小血管病变和血栓形成有助诊断25治疗治疗p无特殊治疗，主要是抗感染、补充营养、无特殊治疗，主要是抗感染、补充营养、控制高血压、维持水电解质平衡控制高血压、维持水电解质平衡p尽早进行血浆置换和透析是治疗的关键尽早进行血浆置换和透析是治疗的关键26p治疗原则与方法与一般急性肾衰竭治疗相似治疗原则与方法与一般急性肾衰竭治疗相似p强调严格控制入水量、积极治疗高血压及补强调严格控制入水量、积极治疗高血压及补充营养、维持水电解质平衡充营养、维持水电解质平衡p提倡尽早进行透析治疗提倡尽早进行透析治疗急性肾衰竭的治疗急性肾衰竭的治疗27p尽可能少输血，以免加重微血管内凝血
17、尽可能少输血，以免加重微血管内凝血p当血红蛋白低于当血红蛋白低于60g/L时，应输新鲜洗涤时，应输新鲜洗涤红细胞红细胞2.55ml/(kg次次)，于，于24小时内缓小时内缓慢输入慢输入p必要时可隔必要时可隔612小时重复输入小时重复输入纠正贫血纠正贫血28p用以恢复前列环素用以恢复前列环素（PGI2）活性活性p因正常成人血浆中含有抗因正常成人血浆中含有抗T-F的抗体，肺炎的抗体，肺炎链球菌产生的神经氨酸酶可使红细胞膜、链球菌产生的神经氨酸酶可使红细胞膜、血小板膜和肾小球内皮细胞膜上的血小板膜和肾小球内皮细胞膜上的T T-F F抗抗原暴露，因此肺炎链球菌所致的原暴露，因此肺炎链球菌所致的HUS患
18、者患者禁输血浆，以免加重病情禁输血浆，以免加重病情输注新鲜冰冻血浆输注新鲜冰冻血浆29治疗原则与方法与一般急性肾衰竭治疗相似溶血尿毒综合征Hemolytic Uremic Syndrome占全部病例的90%左右无腹泻前驱史或肺炎链球菌感染的患儿，应尽早进行非典型HUS的评估，这些病人有复发的风险、预后较差且治疗措施也有所不同可见入球或出球动脉血栓形成，严重者可见小动脉血栓形成、肾皮质坏死、系膜溶解、肾小球缺血样改变感染：包括细菌感染（如肺炎球菌）和病毒感染（如人类免疫缺陷病毒）散发多见，少数地区呈暴发流行非典型HUS为补体调节异常性疾病溶血尿毒综合征Hemolytic Uremic Syndr
19、ome溶血性贫血 在前驱期后510天（可迟至散发多见，少数地区呈暴发流行以溶血性贫血、血小板减少和急性肾衰竭三大症状为临床特点溶血性贫血 在前驱期后510天（可迟至肾小管腔内常见透明管型和红细胞管型，可出现小管上皮坏死、萎缩有前驱症状后突然出现溶血性贫血、血小板减少及急性肾衰竭三大特征者应考虑本病的诊断各种病因所致的血管内溶血的微血管病症状不典型者可做肾活检，如发现显著的小血管病变和血栓形成有助诊断必要时可隔612小时重复输入毛细血管腔狭窄，可见红细胞碎片、血小板及微血栓形成可见入球或出球动脉血栓形成，严重者可见小动脉血栓形成、肾皮质坏死、系膜溶解、肾小球缺血样改变有前驱症状后突然出现溶血性贫
20、血、血小板减少及急性肾衰竭三大特征者应考虑本病的诊断有助于明确诊断并可估计预后肿胀的内皮细胞与基膜分离可呈双轨样改变又称腹泻后HUS（post-diarrhea HUS,D+HUS）血红蛋白下降、血涂片见形态异常红细胞（三角形、芒刺形、盔甲形及红细胞碎片等）血红蛋白下降、血涂片见形态异常红细胞（三角形、芒刺形、盔甲形及红细胞碎片等）又称腹泻后HUS（post-diarrhea HUS,D+HUS）非典型HUS为补体调节异常性疾病少部分病人可因中枢神经系统微血栓、缺血而出现抽搐、昏迷等症状腹泻型HUS患者有胃肠炎的前驱症状（如腹痛、腹泻、呕吐及食欲不振），伴中度发热血红蛋白下降、血涂片见形态异常
21、红细胞（三角形、芒刺形、盔甲形及红细胞碎片等）数周）突然发病，以溶血性贫血和出血为国内以晚春及初夏为高峰尽可能少输血，以免加重微血管内凝血血小板减少 见于90的病人，可低至10109L，持续l2周后逐渐升高肾小球血管血栓、内皮肿胀、GFR下降血小板减少 见于90的病人，可低至10109L，持续l2周后逐渐升高占全部病例的90%左右非典型HUS为补体调节异常性疾病无腹泻前驱史或肺炎链球菌感染的患儿，应尽早进行非典型HUS的评估，这些病人有复发的风险、预后较差且治疗措施也有所不同系膜细胞无明显增生，系膜区纤维蛋白沉积，系膜区扩大各种病因所致的血管内溶血的微血管病散发多见，少数地区呈暴发流行前列环素
22、（PGI2）合成减少N Engl J Med 2009;361:16761678参见：Noris M,Remuzzi G.可见不同程度的血尿、红细胞碎片散发多见，少数地区呈暴发流行溶血尿毒综合征Hemolytic Uremic Syndrome前驱期约持续数天至2周，其后常有一无症状间歇期毛细血管腔狭窄，可见红细胞碎片、血小板及微血栓形成肾小管腔内常见透明管型和红细胞管型，可出现小管上皮坏死、萎缩必要时可隔612小时重复输入55ml/(kg次)，于24小时内缓慢输入肿胀的内皮细胞与基膜分离可呈双轨样改变血红蛋白下降、血涂片见形态异常红细胞（三角形、芒刺形、盔甲形及红细胞碎片等）继发于产志贺样毒
23、素（Shiga-like toxin,Stx）的致病性大肠杆菌感染治疗原则与方法与一般急性肾衰竭治疗相似肾活检病理表现为肾脏微血管病变、微血管栓塞血小板减少 见于90的病人，可低至10109L，持续l2周后逐渐升高还可有不同程度的蛋白尿、白细胞及管型有前驱症状后突然出现溶血性贫血、血小板减少及急性肾衰竭三大特征者应考虑本病的诊断又称无腹泻HUS（non-diarrhea HUS,D-HUS）参见：Noris M,Remuzzi G.因正常成人血浆中含有抗T-F的抗体，肺炎链球菌产生的神经氨酸酶可使红细胞膜、血小板膜和肾小球内皮细胞膜上的T-F抗原暴露，因此肺炎链球菌所致的HUS患者禁输血浆，以
24、免加重病情肿胀的内皮细胞与基膜分离可呈双轨样改变当血红蛋白低于60g/L时，应输新鲜洗涤红细胞2.各种病因所致的血管内溶血的微血管病继发于产志贺样毒素（Shiga-like toxin,Stx）的致病性大肠杆菌感染前驱期约持续数天至2周，其后常有一无症状间歇期治疗原则与方法与一般急性肾衰竭治疗相似无特殊治疗，主要是抗感染、补充营养、控制高血压、维持水电解质平衡继发于产志贺样毒素（Shiga-like toxin,Stx）的致病性大肠杆菌感染肾活检病理表现为肾脏微血管病变、微血管栓塞血管内皮细胞增生、肿胀，GBM增厚、分层75%的病例与大肠杆菌O157：H7感染有关血小板减少 见于90的病人，可
25、低至10109L，持续l2周后逐渐升高志贺样毒素、神经氨酸酶、内毒素等感染：包括细菌感染（如肺炎球菌）和病毒感染（如人类免疫缺陷病毒）释放的von Wilebrand因子志贺样毒素、神经氨酸酶、内毒素等腹泻型HUS患者有胃肠炎的前驱症状（如腹痛、腹泻、呕吐及食欲不振），伴中度发热少数非腹泻型病例可有呼吸道感染的前驱症状用以恢复前列环素（PGI2）活性继发于产志贺样毒素（Shiga-like toxin,Stx）的致病性大肠杆菌感染用以恢复前列环素（PGI2）活性肾小球血管血栓、内皮肿胀、GFR下降好发于婴幼儿和学龄儿童，是小儿急性肾衰竭的常见的原因之一治疗原则与方法与一般急性肾衰竭治疗相似散发
26、多见，少数地区呈暴发流行腹泻型HUS患者有胃肠炎的前驱症状（如腹痛、腹泻、呕吐及食欲不振），伴中度发热用以恢复前列环素（PGI2）活性用于严重病例，特别有神经系统症状的病人腹泻型HUS患者有胃肠炎的前驱症状（如腹痛、腹泻、呕吐及食欲不振），伴中度发热少部分病人可因中枢神经系统微血栓、缺血而出现抽搐、昏迷等症状与新鲜冰冻血浆联合使用，疗效较好还可有不同程度的蛋白尿、白细胞及管型各种病因所致的血管内溶血的微血管病可见不同程度的血尿、红细胞碎片占全部病例的90%左右尽可能少输血，以免加重微血管内凝血前列环素（PGI2）合成减少又称腹泻后HUS（post-diarrhea HUS,D+HUS）p用于严重病例，特别有神经系统症状的病人用于严重病例，特别有神经系统症状的病人p与新鲜冰冻血浆联合使用，疗效较好与新鲜冰冻血浆联合使用，疗效较好p对补体调节异常所致的非典型对补体调节异常所致的非典型HUS病人，更病人，更建议早期应用，以改善预后建议早期应用，以改善预后血浆置换血浆置换
