1、 第十七章第十七章药物在体内的转运和代谢转化药物在体内的转运和代谢转化第三篇第三篇 药学生化药学生化第一节第一节 药物代谢转化的类型和酶系药物代谢转化的类型和酶系 一、药物体内过程一、药物体内过程 药物在体内的药物在体内的吸收、分布、代谢吸收、分布、代谢及及排泄排泄过程的过程的动态变化，称为药物的体内过程动态变化，称为药物的体内过程 药物转运药物转运 药物在体内药物在体内吸收、分布吸收、分布及及排泄排泄过程称为过程称为药物转药物转运运（trans-portation of drugtrans-portation of drug）生物转化生物转化 药物在体内代谢变化过程称为生物转化药物在体内代谢
2、变化过程称为生物转化（biotransformationbiotransformation）药物消除药物消除 药物的代谢和排泄合称为消除（药物的代谢和排泄合称为消除（eliminationelimination）二、药物代谢转化概述二、药物代谢转化概述 1 1、药物代谢转化的概念、药物代谢转化的概念 药物的代谢转化又名药物的生物转化，药物及药物的代谢转化又名药物的生物转化，药物及其他非营养物质在体内代谢转化的过程其他非营养物质在体内代谢转化的过程,多数药物多数药物经转化成为毒性或药理活性较小、水溶性较大而易经转化成为毒性或药理活性较小、水溶性较大而易于排泄的物质于排泄的物质 2 2、药物代谢转
3、化的部位、药物代谢转化的部位 药物代谢转化主要是在肝进行的药物代谢转化主要是在肝进行的,有些药物在肾有些药物在肾脏、肺脏或小肠粘膜上皮细胞等肝外组织进行脏、肺脏或小肠粘膜上皮细胞等肝外组织进行 3 3、药物代谢酶、药物代谢酶 催化药物在体内的代谢转化的酶系称为药催化药物在体内的代谢转化的酶系称为药物代谢酶物代谢酶4 4、药物代谢的研究方法、药物代谢的研究方法 临床观察、动物整体实验、离体实临床观察、动物整体实验、离体实验等验等 三、药物代谢转化的类型和酶系三、药物代谢转化的类型和酶系药物代谢转化的特点药物代谢转化的特点(1)解毒（失活）与致毒（激活）二重性解毒（失活）与致毒（激活）二重性 有的
4、药物经生物转化活性、毒性降低，有的药物经生物转有的药物经生物转化活性、毒性降低，有的药物经生物转化活性、毒性反而增强，如多芳香烃类：化活性、毒性反而增强，如多芳香烃类：3、4-苯并吡、苯并吡、甲基胆蒽、黄曲霉毒素等经加单氧氧化反应生成甲基胆蒽、黄曲霉毒素等经加单氧氧化反应生成环氧化物环氧化物，具有具有强烈的致癌作用强烈的致癌作用 (2)(2)反应的多样性：反应的多样性：氧化、还原、水解、结合氧化、还原、水解、结合 (3)(3)反应的连续性：反应的连续性：两相反应两相反应 生物转化的主要目的生物转化的主要目的是增加极性，以便增加水溶性，减少是增加极性，以便增加水溶性，减少其重吸收，有利于从肾脏或
5、肝脏排出，但也有个别物质经其重吸收，有利于从肾脏或肝脏排出，但也有个别物质经生物转化后水溶性反而降低，脂溶性增强生物转化后水溶性反而降低，脂溶性增强 如如磺胺类药物经乙酰化反应后水溶性降低，在酸性环境中磺胺类药物经乙酰化反应后水溶性降低，在酸性环境中易结晶易结晶，因此在给病人磺胺类药物时给一定量的，因此在给病人磺胺类药物时给一定量的碳酸氢钠碳酸氢钠（小苏打）（小苏打）酸化尿液，防止磺胺结晶酸化尿液，防止磺胺结晶类型：类型：u第一相反应：第一相反应：氧化、还原、水解反应氧化、还原、水解反应u第二相反应：第二相反应：结合反应结合反应有些物质经过第一相反应即可顺利排出有些物质经过第一相反应即可顺利排
6、出体外。体外。物质即使经过第一相反应后，极性改变物质即使经过第一相反应后，极性改变仍不大，必须与某些极性更强的物质结仍不大，必须与某些极性更强的物质结合合,即第二相反应，才最终排出即第二相反应，才最终排出 （一）（一）药物代谢第一相反应药物代谢第一相反应 包括氧化、还原、水解反应，属于非结合反应包括氧化、还原、水解反应，属于非结合反应 1氧化反应氧化反应 （1）微粒体药物氧化酶系微粒体药物氧化酶系 微粒体氧化酶系催化的药物氧化反应主要包括羟化、脱烃微粒体氧化酶系催化的药物氧化反应主要包括羟化、脱烃基、脱氨基、基、脱氨基、S氧化、氧化、N-氧化和羟化、脱硫代氧等反应氧化和羟化、脱硫代氧等反应 1
7、23445678NADPHNADPH细胞色素细胞色素P P450450还原酶还原酶2e2eeCytb5 FP2 NADH+H+NADH-Cytb5还原酶系还原酶系2H2H+1）羟化）羟化 包括芳香环的羟化、芳香环侧链的羟化、脂肪烃链的羟化包括芳香环的羟化、芳香环侧链的羟化、脂肪烃链的羟化 羟化羟化是加单氧反应，是加单氧反应，加单氧酶（羟化酶）催化将加单氧酶（羟化酶）催化将氧分子的一个氧加到底物上一般形成羟基，另一氧分子的一个氧加到底物上一般形成羟基，另一个氧个氧与与还原性辅酶还原性辅酶（NADPH+H+）提供的氢结）提供的氢结合生成水合生成水。RH+NADPH+H+O2 ROH+NADP+H2
8、O 加单氧酶（羟化酶）加单氧酶（羟化酶）A A、芳香环的羟化、芳香环的羟化 苯苯羟化生成苯酚羟化生成苯酚 乙酰苯胺乙酰苯胺羟化生成乙酰氨基酚或邻羟基乙酰苯胺羟化生成乙酰氨基酚或邻羟基乙酰苯胺 水杨酸胺水杨酸胺羟化生成龙胆酰胺羟化生成龙胆酰胺 有许多有许多化学致癌物质化学致癌物质在进入体内生物转化以前没有致癌作在进入体内生物转化以前没有致癌作用，但经生物转化后有了很强的致癌作用用，但经生物转化后有了很强的致癌作用 多芳香烃：多芳香烃：3 3、4-4-苯并吡、甲基胆蒽、黄曲霉毒素等加单苯并吡、甲基胆蒽、黄曲霉毒素等加单氧形成氧形成环氧化物环氧化物有很强的致癌作用有很强的致癌作用邻羟基乙酰苯胺邻羟基
9、乙酰苯胺多芳香烃加单氧酶系加氧O 环氧化物（致癌物）水化酶水化谷胱甘肽-S-环氧化物 转移酶GSH非酶促反应 分子重排OH葡糖醛酸或硫酸结合物二氢二醇衍生物OHHOHH谷胱甘肽结合物OHSG多环芳烃的生物转化过程 巴比妥酸衍生物巴比妥酸衍生物5 5位碳上的侧链烃基的羟化位碳上的侧链烃基的羟化 大黄酚和甲苯磺丁脲的甲基羟化生成羟甲基大黄酚和甲苯磺丁脲的甲基羟化生成羟甲基,羟甲羟甲基进一步氧化成醛基，后者进一步氧化成羧基基进一步氧化成醛基，后者进一步氧化成羧基,中间产中间产物醛不已分离物醛不已分离 醇氧化成醛和醛进一步氧化成羧酸在胞液由一般的醇氧化成醛和醛进一步氧化成羧酸在胞液由一般的醇脱氢酶和醛
10、脱氢酶催化下进行，脱下的氢由醇脱氢酶和醛脱氢酶催化下进行，脱下的氢由NADNAD+接受接受 B B、侧链的羟化或脂肪烃的羟化、侧链的羟化或脂肪烃的羟化 芳香环侧链或者脂肪烃羟化生成醇，醇进一步氧化成芳香环侧链或者脂肪烃羟化生成醇，醇进一步氧化成醛，醛进一步氧化成羧酸，一般是在胞液中醇脱氢酶和醛醛，醛进一步氧化成羧酸，一般是在胞液中醇脱氢酶和醛脱氢酶催化下进行，以脱氢酶催化下进行，以NADNAD+为辅酶为辅酶 醇脱氢酶醇脱氢酶 醛脱氢酶醛脱氢酶 R-CH3 R-CH2OH R-CHO R-COOH 羟化酶羟化酶2)2)脱烃基脱烃基 包括包括N-N-脱烃基、脱烃基、O-O-脱烃基、脱烃基、S-S-
11、脱烃基脱烃基 A A、N-N-脱烃基脱烃基 仲胺或者叔胺脱去烃基生成伯胺仲胺或者叔胺脱去烃基生成伯胺和醛和醛3 3）脱氨基）脱氨基4 4）S-S-氧化氧化5 5）N-N-氧化和羟化氧化和羟化6 6）脱硫代氧）脱硫代氧（2）微粒体药物氧化酶作用机制：）微粒体药物氧化酶作用机制：催化上述药物氧化反应的酶系存在于肝细胞光滑催化上述药物氧化反应的酶系存在于肝细胞光滑型内质网（微粒体），称为药物氧化酶系，它与型内质网（微粒体），称为药物氧化酶系，它与正常代谢物在细胞线粒体进行的生物氧化不同，正常代谢物在细胞线粒体进行的生物氧化不同，需要还原剂需要还原剂NADPH和分子氧。反应中的一个氧原和分子氧。反应中
12、的一个氧原子被还原为水。另一个氧原子加入到底物分子中，子被还原为水。另一个氧原子加入到底物分子中，所以也所以也称为混合功能氧化酶称为混合功能氧化酶。存在部位：存在部位：微粒体内微粒体内(光面内质网光面内质网)组成：组成：Cyt P450，NADPH+H+，NADPH-细胞色细胞色素素 P450还原酶还原酶催化的基本反应催化的基本反应RH+O2+NADPH+H+ROH+NADP+H2O基本特点基本特点能直接激活氧分子，其中一个氧原子加入底物分能直接激活氧分子，其中一个氧原子加入底物分子中，另一氧原子被还原为水，故又称为混合子中，另一氧原子被还原为水，故又称为混合功能氧化酶。功能氧化酶。细胞色素P
13、450 （3）其他氧化酶系）其他氧化酶系1）线粒体单胺氧化酶系统）线粒体单胺氧化酶系统（monoamine oxidase,MAO）：）：存在部位：线粒体内 催化的反应：催化胺类氧化脱氨基生成相应的醛RCH2NH2+O2+H2O2RCHO+NH3+H2O2 2）醇脱氢酶及醛脱氢酶系醇脱氢酶及醛脱氢酶系 存在部位：胞液中 催化的反应：醇脱氢酶(alcohol dehydrogenase,ADH)催化醇类氧化成醛。醛脱氢酶(aldehyde dehydrogenase,ALDH)催化醛类生成酸。OHCH 2CHOCOOH苯甲醇氧化苯甲酸（溶解度低）结合甘氨酸形成马尿酸随尿排出。醇脱氢酶醛脱氢酶 酒
14、精氧化酒精氧化ADH：乙醇乙醇 乙醛乙醛 乙酸乙酸 微粒体乙醇氧化系统（微粒体乙醇氧化系统（microsonal ethanol oxidizing system,MEOS）：乙醇）：乙醇-P450加单加单氧酶，需氧酶，需NADPH，乙醇持续摄入诱导增加，乙醇持续摄入诱导增加50%-100%。乙醇乙醇 乙醛乙醛 （不产生（不产生ATP，消耗，消耗NADPH）ADHADHALDHALDHMEOS 吸收的乙醇吸收的乙醇9098在肝代谢，大在肝代谢，大量饮酒加重肝脏负担。量饮酒加重肝脏负担。长期饮酒，长期饮酒，乙醇诱导乙醇诱导MEOS，造成肝内，造成肝内能量、能量、NADPH的耗竭，肝损伤。的耗竭，
15、肝损伤。硝基还原酶类(nitroreductase)偶氮还原酶类(azoreductase)还原产物：相应胺类2、还原反应、还原反应（1）醛酮还原酶）醛酮还原酶能催化酮基或醛基还原为醇。能催化酮基或醛基还原为醇。例：三氯乙酸还原为三氯例：三氯乙酸还原为三氯 乙醇，需要乙醇，需要NADPH或或NADH（2 2）偶氮或硝基化合物还原酶）偶氮或硝基化合物还原酶需要NADH或NADPH,属黄素蛋白酶NO2NONHOHNH2硝基苯硝基苯 亚硝基苯亚硝基苯 羟氨基苯羟氨基苯 苯胺苯胺+NADPHNADPH -H2O+2H-2H+2H-H2O（苯胲）-N=N-NH2偶氮苯苯胺-N-N-NH2苯胺+3.3.水
16、解反应水解反应位置位置：肝细胞微粒体肝细胞微粒体及胞液及胞液酶类酶类：酯酶、酰胺酶：酯酶、酰胺酶反应结果：反应结果：脂类、酰胺类及糖苷类化合物脂类、酰胺类及糖苷类化合物 水解反应水解反应 水解产物（生物活性丧失或减弱）水解产物（生物活性丧失或减弱）结合反应结合反应 结合产物结合产物排出体外排出体外H3COCOCOOHOHCOOH水解酯酶+CH3COOH乙酰水杨酸 水杨酸 乙酸 药物、毒物或激素药物、毒物或激素（含羟基、羧基、氨基等功能基团）（含羟基、羧基、氨基等功能基团）肝细胞肝细胞 结合某种物质结合某种物质 结合物结合物（功能基团遮盖，增强其极性，生物学活（功能基团遮盖，增强其极性，生物学活
17、性丧失，溶解度增强）性丧失，溶解度增强）（二）药物代谢第二相反应（结合反应）（二）药物代谢第二相反应（结合反应）结合的物质结合的物质 催化酶催化酶 供体供体 葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸 葡糖醛酸基转移酶葡糖醛酸基转移酶 UDPGAUDPGA 硫酸硫酸 硫酸转移酶硫酸转移酶 PAPSPAPS 谷谷胱胱甘肽甘肽 谷胱甘肽谷胱甘肽S-S-转移酶转移酶 谷谷胱胱甘肽甘肽 甘氨酸甘氨酸 酰基转移酶酰基转移酶 甘氨酸甘氨酸 乙酰基乙酰基 乙酰转移酶乙酰转移酶 乙酰辅酶乙酰辅酶A A 甲基甲基 转甲基酶转甲基酶 SAM,SAM,甲硫氨酸甲硫氨酸等等1 1、葡萄糖醛酸结合反应：、葡萄糖醛酸结合反应：最多见的结合反应
18、 葡糖醛酸基转移酶葡糖醛酸基转移酶催化；催化；利用利用UDPGAUDPGA提供提供葡糖醛酸基葡糖醛酸基；含醇、酚、硫酚、胺及羧基等的化合含醇、酚、硫酚、胺及羧基等的化合物形成葡糖醛酸结合物。物形成葡糖醛酸结合物。葡萄糖醛酸基的直接供体葡萄糖醛酸基的直接供体 尿苷二磷酸葡萄糖醛酸尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(UDPGA)2NAD+2NADH+2H+UDPG脱氢酶脱氢酶尿苷二磷酸葡萄糖醛酸尿苷二磷酸葡萄糖醛酸2、硫酸结合反应 硫酸供体3磷酸腺苷5磷酸硫酸(PAPS)催化酶硫酸转移酶(sulfate transferase)OHO PAPSOHO3SO PAP雌酮雌酮 雌酮硫酸酯雌酮硫酸酯 3、酰基化反应、
19、酰基化反应NOCNHNH2+CH3COCoANOCNHNHCOCH3+HS-CoA异烟肼异烟肼 乙酰辅酶乙酰辅酶A 乙酰异烟肼乙酰异烟肼 辅酶辅酶ASO2NH2氨氨苯苯磺磺胺胺H2NSO2NH2乙乙酰酰氨氨苯苯磺磺胺胺HNCH3COSCoAH3COC CoASH4、甲基化反应、甲基化反应NCONH2甲基转移酶NCONH2CH3 S-腺苷同型半胱氨酸+SAM尼克酰胺尼克酰胺 N-甲基尼克酰胺甲基尼克酰胺4、与氨基酸结合反应、与氨基酸结合反应HHOHHOH+GSH谷胱甘肽S-转移酶SG甘氨酸结合反应甘氨酸结合反应胆酸胆酸 甘氨酸甘氨酸 甘氨胆酸甘氨胆酸环氧萘环氧萘 S-二氢萘醇谷胱甘肽二氢萘醇谷胱
20、甘肽与谷胱甘肽结合与谷胱甘肽结合与甘氨酸结合与甘氨酸结合6.6.硫氰化物的生成硫氰化物的生成CN-在体内接受含硫氨基酸代谢产物S2O3的硫转化为CNS-。第二节影响药物代谢转化的因素第二节影响药物代谢转化的因素一、药物相互作用（一）药物加速另外药物的代谢转化（一）药物加速另外药物的代谢转化药药物代谢的诱导剂物代谢的诱导剂 药物代谢诱导剂多数是脂溶性化合物，并且是非药物代谢诱导剂多数是脂溶性化合物，并且是非专一性的。如巴比妥，专一性的。如巴比妥，3-甲基胆蒽甲基胆蒽 促使药物代谢增强，不是激活药物代谢酶的活性，促使药物代谢增强，不是激活药物代谢酶的活性，而是诱导酶的生成。而是诱导酶的生成。药物代
21、谢酶诱导作用具有重要的药理意义，它可药物代谢酶诱导作用具有重要的药理意义，它可以增强药物的代谢转化。以增强药物的代谢转化。（二）药物代谢抑制剂（二）药物代谢抑制剂1.药物抑制另外药物的代谢转化 氨霉素或异烟肼可通过抑制肝药酶，而使同时使用的巴比妥类、苯妥英钠、甲苯磺丁脲或双香豆素类的药物作用和毒性增加。2.非药用化合物抑制药物的代谢药物代谢抑制剂具有重要的药理意义，它可以增强药物的药理作用。非竟争性抑制剂，作用微粒体药物代谢酶系二、其他因素对药物代谢的影响 影响因素：物种、年龄、性别、疾病、营养状况、诱导物、抑制物等 新生儿易发生氯霉素中毒（葡萄糖醛酸转移酶少）；老年人的药物代谢转化能力下降，
22、用药需要谨慎。女性的转化能力一般高于男性。长期服用某一药物会出现耐药性。第三节药物代谢转化的意义第三节药物代谢转化的意义一、清除外来异物一、清除外来异物二、改变药物活性或毒性二、改变药物活性或毒性三、对体内活性物质的灭活三、对体内活性物质的灭活四、阐明药物不良反应的原因四、阐明药物不良反应的原因1.1.药物吸收药物吸收2.2.药物分布药物分布3.3.药物消除药物消除五、对寻找新药的意义五、对寻找新药的意义1.1.低效转化为高效低效转化为高效2.2.短效转化为长效短效转化为长效3.3.合成生理活性前体物合成生理活性前体物4.4.其他其他六、对某些发病机制的解释六、对某些发病机制的解释-乙酰氨基芴的致癌原理也有类似作用乙酰氨基芴的致癌原理也有类似作用七、为合理用药提供依据七、为合理用药提供依据
