1、1病毒性呼吸道感染是引起哮喘急性发作的主要原因病毒性呼吸道感染是引起哮喘急性发作的主要原因病毒感染造成哮喘急性发作的机制病毒感染造成哮喘急性发作的机制2345抵御病毒感染影响的哮喘治疗策略抵御病毒感染影响的哮喘治疗策略ICS/LABA治疗在病毒感染哮喘急性发作中的作用治疗在病毒感染哮喘急性发作中的作用未解决的问题和未来的展望未解决的问题和未来的展望提提 纲纲早在早在1212世纪世纪I conclude that this disorder starts with a common cold,especially in the rainy season,and the patient is fo
2、rced to gasp for breath day and nightMaimonides M.Treatise on asthma.In:Muntner S,editor.Philadelphia:Lippincott;1963著名医生和哲学家著名医生和哲学家Moses Maimonides Moses Maimonides(1135-1204)(1135-1204)在描述哮喘这种疾病时说：在描述哮喘这种疾病时说：我认为这种疾病开始于一次平我认为这种疾病开始于一次平常的感冒，尤其是在雨季，患者开常的感冒，尤其是在雨季，患者开始日夜喘息始日夜喘息1212世纪世纪早在早在12世纪，世纪，临床
3、医师就认识到：临床医师就认识到：上呼吸道感染上呼吸道感染可使哮喘病情恶化可使哮喘病情恶化1985年，年，美国科学家美国科学家Kary Mullis发明了发明了PCR技术技术1985年年1990年以来，年以来，随随PCR等技术等技术的的应用应用，研究者才，研究者才明确病毒性呼吸道明确病毒性呼吸道感染是哮喘急性感染是哮喘急性发作的主要原因发作的主要原因1990年以来年以来病毒感染与哮喘关系的认识过程病毒感染与哮喘关系的认识过程Rosenthal AL.et al.,Viral respiratory tract infections and asthma:The course ahead.J AL
4、LERGY CLIN IMMUNOL 2010;125(6):1212-121780%-85%80%-85%儿童儿童哮喘急性发作哮喘急性发作与病毒性呼吸道感染相关与病毒性呼吸道感染相关发作方式发作方式发作发作次数次数检测到病毒检测到病毒的次数的次数(%)峰流速下降峰流速下降157126(80)喘息喘息8266(80)喘息喘息+峰流速下降峰流速下降5848(83)上呼吸道症状上呼吸道症状+喘息喘息+峰流速下降峰流速下降4841(85)Johnston SL,et al.Community study of role of viral infections in exacerbations of
5、asthma in 9-11 year old children.BMJ 1995;310:1225-9.社区的1年前瞻性研究，9-11岁儿童(N=108)上下呼吸道病毒感染由PCR或传统方法检测44%44%成人成人哮喘急性发作哮喘急性发作与病毒性呼吸道感染相关与病毒性呼吸道感染相关19-46岁成人(N=138)以峰流速下降50L/min作为哮喘急性发作的客观判定标准Nicholson KG.et al.,Respiratory viruses and exacerbations of asthma in adults.BMJ.1993;307(6910):982986引起哮喘急性发作的主要病
6、毒种类引起哮喘急性发作的主要病毒种类 鼻病毒鼻病毒(Rhinovirus)最常见的类型，最常见的类型，约占病毒引起哮喘约占病毒引起哮喘发作的发作的65%65%此外还包括此外还包括:冠状病毒、人偏肺病毒、副流感病毒、腺病毒等冠状病毒、人偏肺病毒、副流感病毒、腺病毒等.呼吸道合胞病毒呼吸道合胞病毒respiratory syncytial virus respiratory syncytial virus 流感病毒流感病毒influenza virusesinfluenza virusesJackson DJ et al.,The role of viruses in acute exacerba
7、tions of asthma.J ALLERGY CLIN IMMUNOL 2010;125(6):1178-1187病毒感染造成哮喘急性发作的机制病毒感染造成哮喘急性发作的机制2345抵御病毒感染影响的哮喘治疗策略抵御病毒感染影响的哮喘治疗策略吸入性吸入性ICS/LABA治疗在病毒感染哮喘急性发作中的作用治疗在病毒感染哮喘急性发作中的作用仍未解决的问题和未来的研究展望仍未解决的问题和未来的研究展望提提 纲纲严重哮喘急性发作发生率44%成人哮喘急性发作与病毒性呼吸道感染相关病毒感染，气道上皮裂解布地奈德/福莫特罗维持缓解治疗显著降低感冒后哮喘急性发作风险CXCL8(pg/mL)2011 Ma
8、r 15.通过对病毒感染导致哮喘急性发作的病理生理机制的研究发现，病毒感染只是始动环节，炎症因子、炎性细胞的参与和相互促进才是导致哮喘加重的主要因素。1993;307(6910):982986Reddel HK et al.仍未解决的问题和未来的研究展望病毒感染与哮喘的关系正越来越受到关注，虽然对其机制有一些认识，但还有许多问题有待我们去解决但是干扰素引起的流感样副作用限制了临床的应用Epub ahead of printJ ALLERGY CLIN IMMUNOL 2010;125(6):1178-1187J Allergy Clin Immunol 2008;121:1238-45.目前正
9、在进行2期临床试验第二代效果更强的RSV单抗Motavizumab正在等待FDA批准鼻病毒感染模型：BEAS-2B气道上皮细胞株和正常人气道上皮布地奈德/福莫特罗维持缓解治疗显著降低感冒后哮喘急性发作风险病毒性呼吸道感染是引起哮喘急性发作的主要原因Thornton DJ,et al.哮喘严重急性发作的定义为：使用口服糖皮质激素或入院治疗,Structure and function of the polymeric mucins in airways mucus.研究对象来自5项多中心随机双盲对照试验(SMART相关研究)CXCL8(pg/mL)上呼吸道症状+喘息+峰流速下降J Allergy
10、 Clin Immunol 2008;121:1238-45.严重急性发作发生率(95%CI)上呼吸道症状+喘息+峰流速下降未解决的问题和未来展望GINA2010:GINA2010:哮喘的急性加重往往哮喘的急性加重往往与上呼吸道的病毒感与上呼吸道的病毒感染有关染有关(尤其是鼻病尤其是鼻病毒毒)。机制主要是增加了下机制主要是增加了下呼吸道的炎症反应呼吸道的炎症反应GINAGINA：病毒与哮喘急性发作的关系：病毒与哮喘急性发作的关系屏障破坏屏障破坏 气道上皮细胞是病毒感染的主要场所，病毒感染后：气道上皮细胞是病毒感染的主要场所，病毒感染后：纤毛倒伏纤毛倒伏纤毛脱落纤毛脱落Thornton DJ,e
11、t al.,Structure and function of the polymeric mucins in airways mucus.Annu Rev Physiol 2008;70:459-86但这种机制还不是造成哮喘加重的首要机制但这种机制还不是造成哮喘加重的首要机制炎性细胞侵润炎性细胞侵润细胞碎片堆积细胞碎片堆积气道上皮受损造成气道上皮受损造成炎性因子释放炎性因子释放Papadopoulos NG,et al.Rhinovirus infection up-regulates eotaxin and eotaxin-2 expression in bronchial epithel
12、ial cells.Clin Exp Allergy 2001;31:1060-6鼻病毒感染支气管上鼻病毒感染支气管上皮细胞的体外试验皮细胞的体外试验支气管细胞系支气管细胞系BEAS-BEAS-2B2B与与2 2种鼻病毒种鼻病毒RV1bRV1b和和RV16RV16共浴后，检测共浴后，检测mRNAmRNA水平水平监测的监测的四种炎性四种炎性因子在感染后均因子在感染后均有大量表达有大量表达601001201401606h24hTime48h白细胞介素白细胞介素-8-8(IL-8)(IL-8)*%actin40606h24hTime48h*%actin803060901201501806h24hTi
13、me48h巨噬细胞炎性蛋白巨噬细胞炎性蛋白11(MIP-1)*%actin0嗜酸粒细胞趋化蛋白嗜酸粒细胞趋化蛋白-2-2(Eotaxin-2)(Eotaxin-2)20040801001201406h24hTime48h调解活化正常调解活化正常T T细胞表达细胞表达和分泌的趋化因子和分泌的趋化因子(RANTES)(RANTES)*%actin602080ControlRV1bRV16ControlRV1bRV16ControlRV1bRV16ControlRV1bRV16*P0.05 vs.P0.05 vs.对照组对照组气道上皮受损还气道上皮受损还直接造成气道高反应直接造成气道高反应病毒感染，
14、气道上皮裂解病毒感染，气道上皮裂解气道上皮裂解，上皮细胞舒气道上皮裂解，上皮细胞舒张因子减少不能对抗气道平张因子减少不能对抗气道平滑肌的收缩，造成气道狭窄滑肌的收缩，造成气道狭窄一氧化氮合酶表达，大量一氧化氮合酶表达，大量NONO产产生细胞毒作用，使血管扩张、生细胞毒作用，使血管扩张、血浆渗出增多血浆渗出增多Jackson DJ et al.,The role of viruses in acute exacerbations of asthma.J ALLERGY CLIN IMMUNOL 2010;125(6):1178-1187炎性细胞浸润炎性细胞浸润-巨噬细胞的作用巨噬细胞的作用巨噬细
15、胞是呼吸道的主要淋巴细胞，分布广泛巨噬细胞是呼吸道的主要淋巴细胞，分布广泛巨噬细胞与鼻病毒相互作用，可以产生巨噬细胞与鼻病毒相互作用，可以产生IL-1,IL-8,IFN-IL-1,IL-8,IFN-和和MIP1a(MIP1a(趋化因子）等炎性因子，加重气道炎症趋化因子）等炎性因子，加重气道炎症其中其中TNF-TNF-格外受人关注格外受人关注Laza-Stanca V,et al.,Rhinovirus replication in human macrophages induces NF-kappaB-dependent tumor necrosis factor alpha producti
16、on.J Virol 2006;80:8248-58TNF-是一种强炎性因子鼻病毒可刺激巨噬细胞产生NF-B，诱导产生TNF-，如红色荧光显示研究表明，TNF-还可促进病毒的复制，造成恶性循环炎性细胞浸润炎性细胞浸润-嗜酸性粒细胞的作用嗜酸性粒细胞的作用病毒加速嗜酸性粒细胞的成熟、活化和侵入气道参与发病释放具有细胞毒性的阳离子蛋白(ECP)BALF中ECP的浓度与哮喘病情恶化相关脱颗粒脱颗粒作用作用Jackson DJ et al.,The role of viruses in acute exacerbations of asthma.J ALLERGY CLIN IMMUNOL 2010;
17、125(6):1178-1187病毒感染使病毒感染使血管通透性增加血管通透性增加病毒感染情况下，血管通透性增加，该病毒感染情况下，血管通透性增加，该区域水肿，体积增加区域水肿，体积增加50%50%此时遇刺激平滑肌收缩，其长度仍缩短此时遇刺激平滑肌收缩，其长度仍缩短30%30%，气道阻力将是原来的，气道阻力将是原来的8080倍倍Hegele RG et al.Mechanisms of airway narrowing and hyperre o ivene in viral reiratory tract infectio.Am J Re ir Crit Care med，1995;151:1
18、659-1664 正常情况下气道平滑肌收缩：正常情况下气道平滑肌收缩：长度缩短长度缩短30%，气道阻力增加，气道阻力增加8倍倍反复反复病毒感染病毒感染加重加重气道重构气道重构 病毒对气道上皮不仅有直接损伤作用，还可致TGF-（转化生长因子）、MMP（金属蛋白酶）等多种细胞因子和炎症介质释放，引发气道重构。气道重构被认气道重构被认为是哮喘反复发作的主要原因为是哮喘反复发作的主要原因。Leigh R,et al.Human rhinovirus infection enhances airway epithelial cell production of growth factors involv
19、ed in airway remodeling.J Allergy Clin Immunol 2008;121:1238-45.TGF-可导致血管平滑肌细胞增生和肥大，促进细胞外基质如氨基聚糖及胶原的形成小小 结结病毒感染造成哮喘急性发作的病理生理机制复杂，病毒诱导的病毒感染造成哮喘急性发作的病理生理机制复杂，病毒诱导的炎性反应是主要因素炎性反应是主要因素气道上皮受损气道上皮受损屏障破坏屏障破坏炎性因子释放炎性因子释放直接造成气道直接造成气道高反应高反应炎性细胞浸润炎性细胞浸润巨噬细胞巨噬细胞嗜酸性粒细胞嗜酸性粒细胞等等血管通透性增加血管通透性增加粘膜水肿粘膜水肿气道阻力增加气道阻力增加显著显
20、著气道重构气道重构造成哮喘反复造成哮喘反复发作发作345抵御病毒感染影响的哮喘治疗策略抵御病毒感染影响的哮喘治疗策略ICS/LABA治疗在病毒感染哮喘急性发作中的作用治疗在病毒感染哮喘急性发作中的作用未解决的问题和未来展望未解决的问题和未来展望提提 纲纲诱发哮喘急性发作的防治策略诱发哮喘急性发作的防治策略无论使用何种药物，都需要强调早期治疗，在炎性反应恶无论使用何种药物，都需要强调早期治疗，在炎性反应恶性循环的起始阶段进行遏制，以求达到最好的疗效。性循环的起始阶段进行遏制，以求达到最好的疗效。1.预防：通过疫苗或单克隆抗体预防鼻病毒、预防：通过疫苗或单克隆抗体预防鼻病毒、RSV等病毒感染等病毒
21、感染2.抗病毒治疗：病毒粘附抑制剂抗病毒治疗：病毒粘附抑制剂3.抗炎治疗：吸入性抗炎治疗：吸入性 ICS/LABA4.免疫调节：如干扰素免疫调节：如干扰素Jackson DJ et al.,The role of viruses in acute exacerbations of asthma.J ALLERGY CLIN IMMUNOL 2010;125(6):1178-1187预预 防防对于与哮喘最相关的鼻病毒，目前仍无有效的疫苗进行预防对于与哮喘最相关的鼻病毒，目前仍无有效的疫苗进行预防原因：鼻病毒有超过原因：鼻病毒有超过100100个血清型，研发针对鼻病毒的疫苗是非常困个血清型，研发针
22、对鼻病毒的疫苗是非常困难的工作难的工作鼻病毒的血清型基因树鼻病毒的血清型基因树Stephen LiggettsStephen Liggetts机机构已经分离出构已经分离出9999种不同种不同 鼻病毒血清型鼻病毒血清型Jackson DJ et al.,The role of viruses in acute exacerbations of asthma.J ALLERGY CLIN IMMUNOL 2010;125(6):1178-1187抗炎治疗：吸入性 ICS/LABAICS/LABA治疗在病毒感染哮喘急性发作中的作用CXCL10(pg/mL）TGF-可导致血管平滑肌细胞增生和肥大，布地
23、奈德/福莫特罗维持缓解治疗具有优势,Rhinovirus replication in human macrophages induces NF-kappaB-dependent tumor necrosis factor alpha production.病毒感染，气道上皮裂解美国FDA批准的唯一的RSV单抗提倡抵御病毒感染影响的哮喘治疗策略，包括预防措施、抗病毒治疗、抗炎治疗等。VEGF(pg/mL)正常情况下气道平滑肌收缩：严重哮喘急性发作发生率Clin Exp Allergy 2009;39:1700-10.嗜酸粒细胞趋化蛋白-2病毒感染与哮喘的关系正越来越受到关注，虽然对其机制有一些
24、认识，但还有许多问题有待我们去解决预预 防防RSVRSV单抗单抗是人源化呼吸道合胞病毒是人源化呼吸道合胞病毒 (RSV)(RSV)单克隆抗体单克隆抗体(palivizumab)(palivizumab)美国美国FDAFDA批准的唯一的批准的唯一的RSVRSV单抗单抗上市资料表明，可降低上市资料表明，可降低55%55%因呼吸道合胞体病毒因呼吸道合胞体病毒(RSV)(RSV)感染而住院的高危儿科病人。感染而住院的高危儿科病人。早产儿早产儿合并慢性肺部疾病合并慢性肺部疾病合并先天性心脏病合并先天性心脏病第二代效果更强的第二代效果更强的RSVRSV单抗单抗MotavizumabMotavizumab正
25、在等待正在等待FDAFDA批准批准Jackson DJ et al.,The role of viruses in acute exacerbations of asthma.J ALLERGY CLIN IMMUNOL 2010;125(6):1178-1187抗病毒治疗抗病毒治疗抗病毒治疗药物的研发进展缓慢，尤其是针对鼻病毒、抗病毒治疗药物的研发进展缓慢，尤其是针对鼻病毒、RSVRSV病毒的药物病毒的药物鼻病毒主要通过鼻病毒主要通过ICAM-1(细胞间粘附分子）细胞间粘附分子）进入细胞进入细胞Boehringer-Ingelheim公司开发了鼻腔公司开发了鼻腔给药的给药的ICAM-1受体受
26、体曲马拉奇曲马拉奇（tremacamra），在活性测试过程中表），在活性测试过程中表现出了较好的抗现出了较好的抗HRVs活性活性但是每天需要给药但是每天需要给药56 次，且只在感染次，且只在感染12小时内给药方才有效，限制了应用小时内给药方才有效，限制了应用时间时间012345601 23456789 10 11 12 13每日症状评分每日症状评分安慰剂（安慰剂（n=96）曲马拉奇（曲马拉奇（n=81）病毒粘附抑制剂病毒粘附抑制剂Jackson DJ et al.,The role of viruses in acute exacerbations of asthma.J ALLERGY CL
27、IN IMMUNOL 2010;125(6):1178-1187Wark等人观察到等人观察到鼻病毒感染后支气管上皮细胞缺乏分泌干扰素的反应鼻病毒感染后支气管上皮细胞缺乏分泌干扰素的反应鼻腔吸入干扰素鼻腔吸入干扰素目前正在进行目前正在进行2期临床试验期临床试验已经观察到的证据表明，对于激素抵抗的哮喘患者，已经观察到的证据表明，对于激素抵抗的哮喘患者，使用使用IFN-后，可能改善肺功能，减少糖皮质激素的使用后，可能改善肺功能，减少糖皮质激素的使用但是干扰素引起的流感样副作用限制了临床的应用但是干扰素引起的流感样副作用限制了临床的应用免疫调节剂免疫调节剂Wark PA,et al.Asthmatic
28、 bronchial epithelial cells have a deficient innate immune response to infection with rhinovirus.J Exp Med 2005;201:937-47.抗炎治疗抗炎治疗David J.Jackson,The role of viruses in acute exacerbations of asthma J ALLERGY CLIN IMMUNOL VOLUME 125,NUMBER 6 通过对病毒感染通过对病毒感染导致哮喘急性发作的导致哮喘急性发作的病理生理机制的研究病理生理机制的研究发现，病毒感染
29、只是发现，病毒感染只是始动环节，炎症因子、始动环节，炎症因子、炎性细胞的参与和相炎性细胞的参与和相互促进才是导致哮喘互促进才是导致哮喘加重的主要因素。抗加重的主要因素。抗炎治疗是预防病毒导炎治疗是预防病毒导致的哮喘急性发作的致的哮喘急性发作的治疗核心。治疗核心。45ICS/LABAICS/LABA治疗在病毒感染哮喘急性发作中的作用治疗在病毒感染哮喘急性发作中的作用未解决的问题和未来展望未解决的问题和未来展望提提 纲纲布地奈德和福莫特罗对鼻病毒呼吸道布地奈德和福莫特罗对鼻病毒呼吸道感染炎症因子的抑制作用感染炎症因子的抑制作用鼻病毒是造成哮喘急性发作的主要原因，鼻病毒是造成哮喘急性发作的主要原因，
30、诱导产生的炎症因子是哮喘急性发作的主要致病因素。诱导产生的炎症因子是哮喘急性发作的主要致病因素。ICS/LABAICS/LABA一线药物布地奈德一线药物布地奈德/福莫特罗能否抑制病毒诱导的炎症福莫特罗能否抑制病毒诱导的炎症反应？反应？布地奈德布地奈德/福莫特罗能否抑制病毒诱导的气道重构因子？福莫特罗能否抑制病毒诱导的气道重构因子？Skevaki CL,Christodoulou I,Spyridaki IS,Tiniakou I,Georgiou V,Xepapadaki P,et al.Budesonide and formoterol inhibit inflammatory mediat
31、or production by bronchial epithelial cells infected with rhinovirus.Clin Exp Allergy 2009;39:1700-10.鼻病毒感染模型：鼻病毒感染模型：BEAS-2B气道上皮细胞株和正常人气道上皮气道上皮细胞株和正常人气道上皮观察指标观察指标炎症因子炎症因子1.CCL5(募集嗜酸粒细胞募集嗜酸粒细胞)2.CXCL8(募集中性粒细胞募集中性粒细胞)3.CXCL10(募集淋巴细胞募集淋巴细胞)4.IL-6(募集单核巨噬细胞募集单核巨噬细胞)重构因子重构因子1.VEGF(血管内皮生长因子血管内皮生长因子)2.bFGF
32、(成纤维细胞生长因子成纤维细胞生长因子)观察指标观察指标分别观察布地奈德、福莫特罗和布地奈德分别观察布地奈德、福莫特罗和布地奈德/福莫特罗的作用福莫特罗的作用25布地奈德可抑制所有观察的炎性因子布地奈德可抑制所有观察的炎性因子和气道重构因子，且呈剂量依赖性和气道重构因子，且呈剂量依赖性Skevaki CL,et al.Budesonide and formoterol inhibit inflammatory mediator production by bronchial epithelial cells infected with rhinovirus.Clin Exp Allergy 2
33、009;39:1700-10.CCL5（pg/mL)CXCL8(pg/mL)IL-6(pg/mL)CXCL10(pg/mL）bFGF(pg/mL)VEGF(pg/mL)0100020003000Medium RVB10 B9 B8 B7 B6*(a)0100030004000Medium RVB9 B8 B7*(b)2000*B10B60100020003000B9 B8 B7*(c)B10B6*0100125Medium RVB9 B8 B7*(f)B10B67550*05060Medium RVB9 B8 B7*(e)B1040301020*B6040005000Medium RVB9 B
34、8 B7*(d)B10300020001000*B6Medium RVCCL5CCL5CXCL8CXCL8IL-6IL-6CXCL10CXCL10bFGFbFGFVEGFVEGF*P0.05P0.05*P0.01P0.01*P0.001P0.001(vs.(vs.阳性对照阳性对照)Medium(HelaMedium(Hela细胞裂细胞裂解物，阴性对照解物，阴性对照););RV(RV(鼻病毒鼻病毒RV1bRV1b，阳，阳性对照性对照)B(B(布地奈德，布地奈德，B10B6:10-1010-6M)福莫特罗单药可抑制福莫特罗单药可抑制CXCL8CXCL8（募集中性粒细胞）和和bFGFbFGF（成纤维
35、细胞生长因子）)CCL5（pg/mL)CXCL8(pg/mL)0100020003000Medium RV F10F9 F8 F7 F6*(a)0100030004000Medium RVF9 F8F7*(b)2000*F10*F6Medium RVF8 F7F10F6IL-6(pg/mL)0100020004000(c)3000*VEGF(pg/mL)0125Medium RVF9 F8 F7*(f)F10F6755025100bFGF(pg/mL)0100Medium RVF9F8F7*(e)F105025*75F6CXCL10(pg/mL）04000Medium RVF9 F8F7*(d
36、)F10300010005000F62000F9CCL5CCL5CXCL8CXCL8IL-6IL-6CXCL10CXCL10bFGFbFGFVEGFVEGF*P0.001P0.001(vs.(vs.阳性对照阳性对照)Medium(HelaMedium(Hela细胞裂细胞裂解物，阴性对照解物，阴性对照););RV(RV(鼻病毒鼻病毒RV1bRV1b，阳性对照阳性对照)F(F(福莫特罗，福莫特罗，F F10F6:10-1010-6M)Skevaki CL,et al.Budesonide and formoterol inhibit inflammatory mediator production
37、 by bronchial epithelial cells infected with rhinovirus.Clin Exp Allergy 2009;39:1700-10.75布地奈德布地奈德/福莫特罗联合使用具有增加作福莫特罗联合使用具有增加作用用布地奈德布地奈德/福莫特罗联合使用可抑制所有观察的炎性因子和气道重构因子福莫特罗联合使用可抑制所有观察的炎性因子和气道重构因子布地奈德布地奈德/福莫特罗联合使用对福莫特罗联合使用对CCL5CCL5、CXCL8CXCL8、CXCL10CXCL10和和VEGFVEGF的抑制具有协同的抑制具有协同作用，更强地抑制这些炎症因子的释放作用，更强地抑制这
38、些炎症因子的释放%CXCL8 release%CXCL10release0100125F8F7B9F7B8F7*755025#B8F8B9F8B80100125*755025#*#%CXCL8 release0100125*5025#*#B9F8F7B9F7B8F7B8F8B9F8B8B9F8F7B9F7B8F7B8F8B9F8B8B9CXCL8CXCL8CXCL10CXCL10VEGFVEGF *P0.05 *P0.01P0.01*P0.001P0.001(vs.(vs.阳性对照阳性对照)P0.01 P0.001P0.0001(vs.(vs.福莫特罗单药福莫特罗单药)#P0.05#P0.01
39、#P0.001#P0.0001(vs.(vs.布地奈德单药布地奈德单药)B(B(布地奈德，布地奈德，B9B8:10-910-6M)F(F(福莫特罗，福莫特罗，F8F8F7:10-810-7M)布地奈德布地奈德/福莫特罗福莫特罗Skevaki CL,et al.Budesonide and formoterol inhibit inflammatory mediator production by bronchial epithelial cells infected with rhinovirus.Clin Exp Allergy 2009;39:1700-10.研究结论研究结论观察因子观察因
40、子布地奈德布地奈德福莫特罗福莫特罗布地奈德布地奈德/福莫特罗福莫特罗CCL5CXCL8IL-6CXCL10bFGFVEFG布地奈德联合福莫特罗可抑制鼻病毒诱导的炎症因子和气道重构因子，布地奈德联合福莫特罗可抑制鼻病毒诱导的炎症因子和气道重构因子，两药联合作用呈协同作用和剂量相关性，这些数据支持联合使用布地奈两药联合作用呈协同作用和剂量相关性，这些数据支持联合使用布地奈德和福莫特罗治疗哮喘和德和福莫特罗治疗哮喘和COPD，以及其在急性发作期间的强化作用。，以及其在急性发作期间的强化作用。Skevaki CL,et al.Budesonide and formoterol inhibit infl
41、ammatory mediator production by bronchial epithelial cells infected with rhinovirus.Clin Exp Allergy 2009;39:1700-10.From Bench to BedsideFrom Bench to Bedside布地奈德布地奈德/福莫特罗的抗炎作用能否转化为临床获益？福莫特罗的抗炎作用能否转化为临床获益？布地奈德布地奈德/福莫特罗对于感冒相关福莫特罗对于感冒相关哮喘严重发作风险的预防作用哮喘严重发作风险的预防作用研究对象来自研究对象来自5 5项多中心随机双盲对照试验项多中心随机双盲对照试验
42、(SMART(SMART相关研究相关研究)纳入样本数为纳入样本数为12,50712,507例例哮喘严重急性发作的定义为哮喘严重急性发作的定义为：使用口服糖皮质激素或入院治疗：使用口服糖皮质激素或入院治疗感冒定义为感冒定义为：试验不良反应记录中患者报告的感冒事件：试验不良反应记录中患者报告的感冒事件评价布地奈德评价布地奈德/福莫特罗维持缓解治疗与其它治疗方法对感冒相福莫特罗维持缓解治疗与其它治疗方法对感冒相关哮喘严重发作的预防作用关哮喘严重发作的预防作用Reddel HK et al.,Effect of different asthma treatments on risk of cold-r
43、elated exacerbations.Eur Respir J.2011 Mar 15.Epub ahead of print按需使用按需使用2受体激动剂受体激动剂 按需使用按需使用布地奈德布地奈德/福莫特罗福莫特罗每日用药每日用药(维持和缓解治疗维持和缓解治疗)有症状日数有症状日数维持维持维持维持时间时间布地奈德布地奈德/福莫特罗维持福莫特罗维持+SABA缓解缓解布地奈德布地奈德/福莫特罗福莫特罗维持维持+缓解缓解布地奈德布地奈德/福莫特罗福莫特罗维持缓解治疗具有优势维持缓解治疗具有优势Clin Exp Allergy 2009;39:1700-10.病毒感染与哮喘关系的认识过程布地奈德
44、联合福莫特罗可抑制鼻病毒诱导的炎症因子和气道重构因子，两药联合作用呈协同作用和剂量相关性，这些数据支持联合使用布地奈德和福莫特罗治疗哮喘和COPD，以及其在急性发作期间的强化作用。ICS/LABA治疗在病毒感染哮喘急性发作中的作用布地奈德/福莫特罗维持缓解治疗与其他各种固定剂量ICS/LABA+按需SABA治疗相比：感冒后哮喘严重发作发生风险下降36%GINA：病毒与哮喘急性发作的关系布地奈德/福莫特罗联合使用可抑制所有观察的炎性因子和气道重构因子引起哮喘急性发作的主要病毒种类病毒感染，气道上皮裂解TGF-可导致血管平滑肌细胞增生和肥大，2011 Mar 15.气道上皮细胞是病毒感染的主要场所
45、，病毒感染后：BALF中ECP的浓度与哮喘病情恶化相关Annu Rev Physiol 2008;70:459-86不同缓解治疗方式具有不同的预防效果布地奈德布地奈德/福莫特罗维持缓解治疗与其他各种固定剂量福莫特罗维持缓解治疗与其他各种固定剂量ICS/LABA+ICS/LABA+按需按需SABASABA治疗相比：治疗相比：感冒后哮喘严重发作发生风险下降感冒后哮喘严重发作发生风险下降36%36%感冒后感冒后未感冒未感冒严重急性发作发生率严重急性发作发生率(95%CI)(95%CI)布地奈德布地奈德/福莫特罗维持缓解治疗福莫特罗维持缓解治疗显著降低感冒后哮喘急性发作风险显著降低感冒后哮喘急性发作风
46、险Reddel HK et al.,Effect of different asthma treatments on risk of cold-related exacerbations.Eur Respir J.2011 Mar 15.Epub ahead of print不同缓解治疗方式具有不同的预防效果不同缓解治疗方式具有不同的预防效果布地奈德布地奈德/福莫特罗维持福莫特罗维持+SABA缓解治疗缓解治疗布地奈德布地奈德/福莫特罗维持福莫特罗维持+LABA缓解治疗缓解治疗布地奈德布地奈德/福莫特罗维持福莫特罗维持+布地奈德布地奈德/福莫特罗缓解治疗福莫特罗缓解治疗感冒开始后的天数感冒开始后
47、的天数严重哮喘急性发作发生率严重哮喘急性发作发生率Reddel HK et al.,Effect of different asthma treatments on risk of cold-related exacerbations.Eur Respir J.2011 Mar 15.Epub ahead of print结结 论论 与其他治疗方案相比，布地奈德与其他治疗方案相比，布地奈德/福莫特罗维福莫特罗维持缓解治疗可使病毒感染造成哮喘严重发作风持缓解治疗可使病毒感染造成哮喘严重发作风险降低险降低36%36%1布地奈德联合福莫特罗可抑制鼻病毒诱导的炎布地奈德联合福莫特罗可抑制鼻病毒诱导的炎
48、症因子和气道重构因子，两药联合作用呈协同症因子和气道重构因子，两药联合作用呈协同作用和剂量相关性作用和剂量相关性2布地奈德布地奈德/福莫特罗是防治病毒感染导致哮喘急性发作福莫特罗是防治病毒感染导致哮喘急性发作的有效选择的有效选择体外试验显示体外试验显示 布地奈德布地奈德/福莫特罗可以有效抑制病毒感染诱导的福莫特罗可以有效抑制病毒感染诱导的各种炎症因子和气道重构因子；各种炎症因子和气道重构因子；布地奈德和福莫特罗成分具有协同效应，能够改善布地奈德和福莫特罗成分具有协同效应，能够改善病毒感染带来的炎症反应。病毒感染带来的炎症反应。大型临床研究 证实布地奈德证实布地奈德/福莫特罗能够使病毒感染造成哮
49、喘福莫特罗能够使病毒感染造成哮喘严重发作风险降低严重发作风险降低小小 结结5仍未解决的问题和未来的研究展望仍未解决的问题和未来的研究展望提提 纲纲未来的研究展望未来的研究展望 病毒感染与哮喘的关系正越来越受到关注，虽然对其机制有一些病毒感染与哮喘的关系正越来越受到关注，虽然对其机制有一些认识，但还有许多问题有待我们去解决认识，但还有许多问题有待我们去解决病毒病毒因素因素宿主宿主因素因素环境环境因素因素诊断和诊断和治疗治疗Rosenthal AL.et al.,Viral respiratory tract infections and asthma:The course ahead.J ALL
50、ERGY CLIN IMMUNOL 2010;125(6):1212-1217证据表明，病毒感染是哮喘急性发作的主要原因证据表明，病毒感染是哮喘急性发作的主要原因1在病毒感染导致哮喘急性发作的病理生理机制中，病毒诱在病毒感染导致哮喘急性发作的病理生理机制中，病毒诱导的炎性反应是中心环节。导的炎性反应是中心环节。23提倡抵御病毒感染影响的哮喘治疗策略，包括预防措施、提倡抵御病毒感染影响的哮喘治疗策略，包括预防措施、抗病毒治疗、抗炎治疗等。目前使用吸入性抗炎治疗是抗病毒治疗、抗炎治疗等。目前使用吸入性抗炎治疗是该策略有效、可行的方法。该策略有效、可行的方法。总总 结结屏障破坏屏障破坏 气道上皮细胞
