1、章抗恶性肿瘤药课件传统治疗手段传统治疗手段外科治疗外科治疗放射治疗放射治疗化学治疗化学治疗（药物治疗）（药物治疗）中医治疗中医治疗 新方向新方向生物治疗：免疫治疗生物治疗：免疫治疗基因治疗：将目的基因、抑癌基因导入基因治疗：将目的基因、抑癌基因导入 靶细胞靶细胞根据肿瘤性质、发展程度和全身状态选择根据肿瘤性质、发展程度和全身状态选择治疗手段治疗手段抗肿瘤药物发展历史抗肿瘤药物发展历史传统治疗药物：传统治疗药物：细胞毒类药物细胞毒类药物新型药物新型药物 生物反应调节药（如干扰素生物反应调节药（如干扰素）肿瘤细胞诱导分化药（如维肿瘤细胞诱导分化药（如维A酸）酸）肿瘤细胞凋亡诱导药（亚砷酸）肿瘤细胞
2、凋亡诱导药（亚砷酸）抗肿瘤侵袭及转移药抗肿瘤侵袭及转移药 新生血管生成抑制药（新生血管生成抑制药（Avastin）肿瘤耐药性逆转药肿瘤耐药性逆转药 纳米药物（抗体包衣、高分子包裹、磁性）纳米药物（抗体包衣、高分子包裹、磁性）化疗药物化疗药物毒性反应毒性反应；耐药性耐药性化疗适应证化疗适应证 造血系统恶性肿瘤：白血病、多发性造血系统恶性肿瘤：白血病、多发性骨髓瘤、骨髓瘤、恶性淋巴瘤恶性淋巴瘤 某些化疗效果好的实体瘤：皮肤癌、某些化疗效果好的实体瘤：皮肤癌、绒癌、恶性葡萄胎、绒癌、恶性葡萄胎、睾丸癌、小细胞肺癌睾丸癌、小细胞肺癌 实体瘤术后或放疗后的巩固治疗，或实体瘤术后或放疗后的巩固治疗，或有复
3、发和播散者有复发和播散者 实体瘤已有广泛转移，不适于手术或实体瘤已有广泛转移，不适于手术或放疗者放疗者抗癌药的分类抗癌药的分类根据药物化学结构和来源根据药物化学结构和来源烷化剂、抗代谢物、抗生素、植物药、激素类、其它根据肿瘤作用的生化机制根据肿瘤作用的生化机制干扰核酸生物合成、直接影响DNA结构和功能、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物、干扰蛋白质合成和功能、影响激素平衡、其它根据药物作用的周期或时相特异性根据药物作用的周期或时相特异性细胞周期非特异性药物、细胞周期特异性药物抗恶性肿瘤药物的作用机制抗恶性肿瘤药物的作用机制（一）细胞生物学机制一）细胞生物学机制肿瘤细胞的共同特点：增殖基因被开启
4、或激活，肿瘤细胞的共同特点：增殖基因被开启或激活，分化基因被关闭或抑制分化基因被关闭或抑制无限增殖状态无限增殖状态药物作用机制：药物作用机制：抑制增殖抑制增殖；诱导分化；诱导死；诱导分化；诱导死（凋）亡（凋）亡肿瘤细胞群可分为：肿瘤细胞群可分为：增殖细胞群：处于增殖周期中，按指数分裂增殖，增殖细胞群：处于增殖周期中，按指数分裂增殖，与肿瘤增大有关。与肿瘤增大有关。对药物敏感对药物敏感。非增殖细胞群：非增殖细胞群：G0期（静止期）细胞、无增殖能力期（静止期）细胞、无增殖能力细胞、死亡细胞，细胞、死亡细胞，对药物不敏感对药物不敏感。生长比率生长比率（GF）：）：肿瘤增殖细胞群与全部肿肿瘤增殖细胞群
5、与全部肿瘤细胞群之比瘤细胞群之比细胞增殖周期：细胞从一次分裂结束到下一次细胞增殖周期：细胞从一次分裂结束到下一次分裂结束的时间，历经分裂结束的时间，历经4个时相。个时相。细胞周期非特异性药物可杀灭各期细胞作用快、强剂量反应曲线接近直线 细胞周期特异性药物对某一期细胞敏感作用慢、弱剂量反应曲线为渐进线骨髓干细胞淋巴瘤细胞细胞数（）细胞数（）0剂量剂量100CCNSA细胞数（）细胞数（）0剂量剂量100CCSA（二）抗肿瘤作用的生化机制（二）抗肿瘤作用的生化机制干扰核酸生物合成（抗代谢药）干扰核酸生物合成（抗代谢药）二氢叶酸还原酶抑制剂：甲氨蝶呤胸苷酸合成酶抑制剂：氟尿嘧啶嘌呤核苷酸互变抑制剂：巯
6、嘌呤核苷酸还原酶抑制剂：羟基脲DNA多聚酶抑制剂：阿糖胞苷直接影响直接影响DNA结构和功能结构和功能DNA交联剂：环磷酰胺破坏DNA药：顺铂、丝裂霉素拓扑异构酶抑制剂：喜树碱、鬼臼毒素类干扰转录过程和阻止干扰转录过程和阻止RNA合成合成多柔比星、放线菌素D干扰蛋白质合成与功能干扰蛋白质合成与功能微管蛋白活性抑制剂：长春碱、紫杉醇类干扰核蛋白体功能药：三尖杉生物碱类影响氨基酸供应：L门冬酰胺酶影响激素平衡影响激素平衡糖皮质激素、雌激素、雄激素等耐药性耐药性（drug resistance）：）：病原体或肿瘤细病原体或肿瘤细胞对反复使用的化学治疗药物的敏感性降低。胞对反复使用的化学治疗药物的敏感性
7、降低。天然耐药性（natural resistance）获得性耐药性（acquired resistance）多药耐药性/多向耐药性：在接触一种抗肿瘤药物后对多种结构不同、作用机制不同的其它药物也产生耐药性，多出现于天然来源的抗恶性肿瘤药如长春碱、放线菌素D等。耐药性机制耐药性机制抗恶性肿瘤药的毒性反应抗恶性肿瘤药的毒性反应 毒性反应成为化疗限制剂量使用的关键因素，毒性反应成为化疗限制剂量使用的关键因素，同时亦影响了患者的生存质量同时亦影响了患者的生存质量。近期毒性近期毒性共有的毒性反应：骨髓抑制、消化道反应、脱发 特有的毒性反应：心脏毒性、呼吸系统毒性、肝脏毒性、肾和膀胱毒性、神经毒性、过敏
8、反应远期毒性：主要见于长期生存的患者，包括第远期毒性：主要见于长期生存的患者，包括第二原发恶性肿瘤、不育和致畸。二原发恶性肿瘤、不育和致畸。常用抗恶性肿瘤药常用抗恶性肿瘤药影响核酸生物合成的药物（抗代谢药）影响核酸生物合成的药物（抗代谢药）主要作用于主要作用于S期细胞，为细胞周期特异性药物期细胞，为细胞周期特异性药物1.二氢叶酸还原酶抑制剂二氢叶酸还原酶抑制剂 甲氨蝶呤（MTX）：儿童急性白血病、绒癌；胃肠反应、肝肾毒性、骨髓抑制（甲酰四氢叶酸钙作救援）2.胸苷酸合成酶抑制剂胸苷酸合成酶抑制剂 氟尿嘧啶（5-Fu）：消化道癌、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、绒癌、膀胱癌；胃肠反应、骨髓抑制3.嘌呤核苷
9、酸互变抑制剂嘌呤核苷酸互变抑制剂 巯嘌呤（6-MP）：儿童急淋、绒癌；胃肠反应、骨髓抑制、肝毒性 4.核苷酸还原酶抑制剂核苷酸还原酶抑制剂 羟基脲（HU）：慢粒；同步化疗药（G1期）；胃肠反应、骨髓抑制、致畸5.DNA多聚酶抑制剂多聚酶抑制剂 阿糖胞苷（Ara-C）：急粒、单核细胞白血病一、直接影响一、直接影响DNADNA结构和功能的药物结构和功能的药物 （周期非特异性药物）（周期非特异性药物）（一）烷化剂（一）烷化剂 特点：化学性质高度活泼，具有一或两个烷基 作用机制：与DNA或蛋白质分子中亲核基团（氨基、羧基、羟基、磷酸基）起烷化反应交叉联结或脱嘌呤DNA链断裂或下一次复制时碱基配对错码
10、DNA结构和功能损害/细胞死亡（1）氮芥类氮芥类 z氮芥氮芥：恶性淋巴瘤；高效、速效、毒性大恶性淋巴瘤；高效、速效、毒性大z环磷酰胺环磷酰胺(CTX)：F经肝P450 代谢为醛磷酰胺在肿瘤细胞内分解为磷酰胺氮芥 发挥烷化作用；广谱：恶性淋巴瘤、急淋、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、多发骨髓瘤、神经母细胞瘤F免疫抑制作用F出血性膀胱炎，用巯乙磺酸钠可预防（2）乙撑亚胺类）乙撑亚胺类 塞替派塞替派(TSPA)：广谱；乳腺广谱；乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、消化道癌；局部刺激性小，癌、卵巢癌、膀胱癌、消化道癌；局部刺激性小，可注射和腔内给药。可注射和腔内给药。（3）甲烷磺酸酯类）甲烷磺酸酯类 白消安白消安：慢粒；久
11、用可致：慢粒；久用可致肺纤维化、再障、闭经、睾丸萎缩。肺纤维化、再障、闭经、睾丸萎缩。（4）亚硝脲类）亚硝脲类 洛莫司汀洛莫司汀(CCNU)、卡莫司汀、卡莫司汀、司莫司汀司莫司汀：脂溶性高，易透过：脂溶性高，易透过BBB；脑瘤、黑色脑瘤、黑色素瘤、胃肠道肿瘤。素瘤、胃肠道肿瘤。（二）铂类配合物（二）铂类配合物顺铂（顺铂（DDP）对非精原细胞性睾丸瘤最有效对非精原细胞性睾丸瘤最有效，对头颈部鳞状细胞对头颈部鳞状细胞癌、卵巢癌、膀癌、卵巢癌、膀胱胱癌、前列腺癌、淋巴肉瘤及肺癌、前列腺癌、淋巴肉瘤及肺癌有较好疗效。癌有较好疗效。肾毒性、耳毒性较大。肾毒性、耳毒性较大。卡铂（卡铂（CBP）小细胞肺癌、
12、头颈部鳞癌、卵巢癌及小细胞肺癌、头颈部鳞癌、卵巢癌及睾丸睾丸肿瘤肿瘤。消消化道、肾和耳毒性比顺铂轻，主要为骨髓抑制化道、肾和耳毒性比顺铂轻，主要为骨髓抑制。（三）抗生素类（三）抗生素类丝裂霉素丝裂霉素(MMC)用于用于胃癌、肺癌、乳腺癌、慢性粒细胞性白血病、胃癌、肺癌、乳腺癌、慢性粒细胞性白血病、恶性淋巴瘤恶性淋巴瘤。主要为明显而持久的骨髓抑制主要为明显而持久的骨髓抑制，其次为消化道反应其次为消化道反应，偶有心、偶有心、肝、肾毒性及间肝、肾毒性及间质性肺炎发生。质性肺炎发生。平阳霉素、博莱霉素（平阳霉素、博莱霉素（BLM）用于鳞状上皮癌、淋巴瘤、睾丸癌。不良反应为过用于鳞状上皮癌、淋巴瘤、睾丸
13、癌。不良反应为过敏性休克样反应、敏性休克样反应、肺间质纤维化肺间质纤维化。（四）拓扑异构酶（四）拓扑异构酶抑制剂抑制剂喜树碱类喜树碱类羟喜树碱（羟喜树碱（OPTOPT）拓扑特肯、依林特肯拓扑特肯、依林特肯 干扰DNA拓扑异构酶I，SG1、G2 对胃癌、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、急性及慢性粒细胞性白血病等有一定疗效，对膀胱癌、大肠癌及肝癌等亦有疗效。不良反应包括消化道反应、骨髓抑制、泌尿道剌激症状等。鬼臼毒素类：鬼臼毒素类：依托泊苷依托泊苷(VP-16)VP-16)替尼泊苷替尼泊苷(VM-26)VM-26)抑制抑制DNA 拓扑异构酶拓扑异构酶II活性活性，从而干扰从而干扰 DNA 结构和功能。主
14、要作用于结构和功能。主要作用于S期和期和G2期细胞期细胞VP-16临床用于治疗肺癌及睾丸肿瘤临床用于治疗肺癌及睾丸肿瘤；VM-26 对对脑瘤脑瘤有效有效可见可见骨髓抑制及消化道反应等骨髓抑制及消化道反应等，大剂量引起肝，大剂量引起肝毒性毒性。三、干扰转录和阻止三、干扰转录和阻止RNA合成的药物合成的药物（周期非特异性药物）（周期非特异性药物）放线菌素放线菌素D D（ACTD）多肽类抗生素，对多肽类抗生素，对G1期作用较强期作用较强抗瘤谱较窄抗瘤谱较窄，对恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌、霍奇对恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌、霍奇金病和恶性淋巴瘤、肾母细胞瘤、骨髓肌肉瘤及神金病和恶性淋巴瘤、肾母细胞瘤、骨髓肌
15、肉瘤及神经母细胞瘤疗效较好经母细胞瘤疗效较好常见有消化道反应如恶心、呕吐、口腔炎等常见有消化道反应如恶心、呕吐、口腔炎等。骨髓骨髓抑制先呈现血小板减少抑制先呈现血小板减少，后出现全血细胞减少后出现全血细胞减少。柔红霉素柔红霉素（DRN）与多柔与多柔比比星相星相似，似，主要用于对常用抗恶性肿瘤药主要用于对常用抗恶性肿瘤药耐药的急性淋巴细胞白血病或粒细胞白血病耐药的急性淋巴细胞白血病或粒细胞白血病不良反应：不良反应：骨髓抑制、消化道反应和骨髓抑制、消化道反应和心脏毒性心脏毒性 多柔比星多柔比星（阿霉素，（阿霉素，ADM）l抗瘤谱广抗瘤谱广，疗效高疗效高，主要用于对常用抗恶性肿瘤主要用于对常用抗恶性
16、肿瘤药耐药的急性白血病、恶性淋巴肉瘤、乳腺癌、卵药耐药的急性白血病、恶性淋巴肉瘤、乳腺癌、卵巢癌、小细胞肺癌、胃癌、肝癌及膀巢癌、小细胞肺癌、胃癌、肝癌及膀胱胱癌等癌等最严重的毒性反应为最严重的毒性反应为心脏毒性心脏毒性和骨髓抑制和骨髓抑制 四、抑制蛋白质合成四、抑制蛋白质合成与功能的药物与功能的药物（一）微管蛋白活性抑制药（一）微管蛋白活性抑制药机制：影响微管装配和纺锤丝形成机制：影响微管装配和纺锤丝形成有丝分裂停止有丝分裂停止(M期期)长春碱类长春碱类长春碱长春碱（VLB）主要用于治疗急性白血病、恶性淋巴瘤及绒毛膜上皮癌长春新碱长春新碱（VCR）对儿童急性淋巴细胞白血病疗效好、起效快，常与
17、泼尼松合用作诱导缓解药。毒性反应主要包括骨髓抑制、神经毒性、消化道反毒性反应主要包括骨髓抑制、神经毒性、消化道反应、脱发以及注射局部刺激性等。应、脱发以及注射局部刺激性等。紫杉醇类（泰素、紫素）紫杉醇类（泰素、紫素）从紫杉和红豆杉植物分离出的有效成分。能从紫杉和红豆杉植物分离出的有效成分。能促进微管聚合，同时抑制微管的解聚，从而促进微管聚合，同时抑制微管的解聚，从而使纺锤体失去正常功能，终止癌细胞的有丝使纺锤体失去正常功能，终止癌细胞的有丝分裂。分裂。对卵巢癌和乳腺癌有独特的疗效对卵巢癌和乳腺癌有独特的疗效不良反应主要包括骨髓抑制、过敏反应、神不良反应主要包括骨髓抑制、过敏反应、神经毒性和心脏
18、毒性。经毒性和心脏毒性。（二）干扰核蛋白体功能的药物（二）干扰核蛋白体功能的药物三尖杉生物碱类三尖杉生物碱类 可抑制蛋白合成的起始阶段可抑制蛋白合成的起始阶段，并使核蛋白体分解并使核蛋白体分解，释出新生释出新生肽肽链。链。为为细胞周期非特异性药物细胞周期非特异性药物，对对 S 期细胞作用明显期细胞作用明显 对急性粒细胞白血病疗效较好对急性粒细胞白血病疗效较好，也可用于急性单也可用于急性单核细胞白血病核细胞白血病 及慢性粒细胞白血病、恶性淋巴瘤及慢性粒细胞白血病、恶性淋巴瘤等的治疗等的治疗不良反应不良反应：骨髓抑制、消化道反应、脱发等骨髓抑制、消化道反应、脱发等，偶偶有心脏毒性等。有心脏毒性等。
19、（三）影响氨基酸供应的药物（三）影响氨基酸供应的药物L-L-门冬酰胺酶门冬酰胺酶l门冬酰胺是重要的氨基酸门冬酰胺是重要的氨基酸，某些肿瘤细胞不能自某些肿瘤细胞不能自己合成己合成，需从细胞外摄取。需从细胞外摄取。L-门冬酰胺酶可将血门冬酰胺酶可将血清门冬清门冬酰酰胺水解而使肿瘤细胞缺乏门冬酰胺供应胺水解而使肿瘤细胞缺乏门冬酰胺供应，生长受到抑制。生长受到抑制。l主要用于急性淋巴细胞白血病主要用于急性淋巴细胞白血病不良反应：不良反应：消化道反应消化道反应、过敏反应。过敏反应。类别类别代表药代表药作用作用用途用途雌激素类雌激素类己烯雌酚己烯雌酚减少雄激素分泌减少雄激素分泌前列腺癌前列腺癌雄激素类雄激
20、素类丙酸睾丸酮丙酸睾丸酮抑制雌激素分泌抑制雌激素分泌晚期乳腺癌晚期乳腺癌黄体酮衍生物黄体酮衍生物甲羟孕酮酯甲羟孕酮酯与黄体酮类似与黄体酮类似肾癌、乳腺癌、肾癌、乳腺癌、子宫内膜癌子宫内膜癌抗雌激素类抗雌激素类他莫昔芬他莫昔芬雌激素受体部分雌激素受体部分激动药激动药乳腺癌乳腺癌糖皮质激素类糖皮质激素类泼尼松龙泼尼松龙淋巴细胞性白淋巴细胞性白血病血病格鲁米特衍生物格鲁米特衍生物氨鲁米特氨鲁米特抑制芳香化酶，抑制芳香化酶，阻止雄激素转变阻止雄激素转变为雌激素为雌激素绝经后晚期乳绝经后晚期乳腺癌腺癌五、激素类五、激素类 抗肿瘤药的联合应用原则抗肿瘤药的联合应用原则（一）从细胞增殖动力学考虑：（一）从细
21、胞增殖动力学考虑：招募作用招募作用（recruitment）对增长缓慢（GF不高）的实体瘤，先用烷化剂-CCNSA杀灭增殖期细胞和部分静止期细胞后，使瘤体缩小而促使静止期细胞进入增殖期，继用抗代谢药物-CCSA杀灭进入增殖周期的癌细胞。对GF高的肿瘤，则先用CCSA药物杀灭大比例的细胞后再继用CCNSA杀灭其他各期细胞。同步化作用（同步化作用（synchronization）先用CCSA将肿瘤细胞阻滞于某个时相，等到药效消失后肿瘤细胞同步进入下一个时相，再使用特异性作用于下一时相的药物，则可更多地杀死肿瘤细胞，而较少地损伤正常细胞。（二）从抗肿瘤药的作用机制考虑：（二）从抗肿瘤药的作用机制考虑
22、：联合干扰肿瘤细胞不同代谢过程或同一代谢过程前后不同靶点（三）从药物的毒性考虑：（三）从药物的毒性考虑：减少毒性的重叠，如大多数抗癌药均可抑制骨髓，而博莱霉素、L-门冬酰胺酶等无明显抑制骨髓作用，将它们与其它药物合用，可提高疗效并减少骨髓的毒性发作。降低药物的毒性，用甲酰四氢叶酸钙可减轻MTX的骨髓毒性，用巯乙磺酸钠可预防环磷酰胺引起的出血性膀胱炎。（四）从药物的抗瘤谱考虑（四）从药物的抗瘤谱考虑：肿瘤和药物的种类都很多，不同的肿瘤对不同的药物具有不同的敏感性，应选择单药有效率高的药物。胃肠道癌5-FU（CTX、丝裂霉素、HU）鳞癌博莱霉素（MTX、DDP）肉瘤类DDP、CTX、ADM脑瘤卡莫
23、司汀、HU。抗肿瘤药的市场抗肿瘤药的市场2006年，抗肿瘤药销售额达到346亿美元，以20.5%的增长率成为各大治疗类别中增长最强劲的一类药物。伊马替尼、多西他赛、奥沙利铂为全球抗肿瘤药市场中的领先品种，2005年世界销售额超过60亿美元，占抗肿瘤药市场的22%；2006年上半年，3个品种世界性销售额已达33.88亿美元，比05年上半年增长了14.39%伊马替尼伊马替尼瑞士诺华公司研发的酪氨酸激酶抑制剂类药物。2001年5月10日，伊马替尼口服胶囊制剂进入美国FDA特快审批通道，用于-干扰素给药失败粒细胞危象病期、慢性病期、加速病期的粒细胞白血病治疗用药。2002年2月1日FDA又批准了其第2
24、个适用症用于治疗胃肠道间质细胞瘤的治疗，目前已作为慢性粒细胞白血病的一线治疗用药，被医学界誉为近年“有重大突破性”的口服抗癌药物。伊马替尼伊马替尼格列卫格列卫2002年4月17日SFDA的生产批文，同年以商品名“格列卫”进入医院终端市场。从2005年国内重点城市样本医院的数据分析，格列卫在北京与广州的用量较大，分别占了格列卫市场40.67%和22.59%的份额，而其他各地区均在10%以下。主要供货商是瑞士诺华和北京诺华公司。多西他赛多西他赛多西紫杉醇多西紫杉醇紫杉醇家族的第二个产品，由法国赛诺菲-安万特公司开发，其商品名为“泰索帝”。乳腺癌和非小细胞癌、肺癌、卵巢癌有效，对胰腺癌、胃癌、头颈癌
25、等也有效。1995年 4月首次在墨西哥上市，1996年进入我国。2002起国内企业开始仿制。泰索帝的专利将于2007年到期，不过其制剂专利期将延续到2013年。紫杉醇紫杉醇 紫杉醇自紫杉醇自1971年从太平洋紫杉中被分离发现后，年从太平洋紫杉中被分离发现后，到到1994年完成了全合成药物的研制，其制剂经年完成了全合成药物的研制，其制剂经FDA批准由百时美施贵宝首先上市，目前已在数批准由百时美施贵宝首先上市，目前已在数十个国家和地区以商品名十个国家和地区以商品名“泰素泰素”销售。随着紫销售。随着紫杉醇专利期满及仿制品的上市，杉醇专利期满及仿制品的上市，2005年世界范围年世界范围内的紫杉烷类药物
26、销售额约达到内的紫杉烷类药物销售额约达到50亿美元，比亿美元，比2003年提升了年提升了1/4。奥沙利铂奥沙利铂 继顺铂、卡铂之后的第三代新型铂类抗肿瘤化合物，也是迄今为止惟一对结肠直肠癌具有显著活性的络铂类药物，奥沙利铂由瑞士Debiopharm公司研制开发，1996年在法国首次上市，由赛诺菲圣德拉堡承担在世界范围内的销售。1998年SFDA批准了赛诺菲圣德拉堡的奥沙利铂以商品名“乐沙定”在我国上市。2000年乐沙定在全球的销售额仅1.3亿美元，05年达到了19.45亿美元，同比上一年增长了28.2%，06年上半年又创造了10.87亿美元的新高。国内市场上的奥沙利铂由进口药和国产品所组成。2005年样本医院用药统计分析，国产药用量占87%，进口药占13%，进口药为赛诺菲的乐沙定以及杭州赛诺菲圣德拉堡民生公司分装产品。国产药主要是江苏恒瑞医药的艾恒，其占据了总量的67.6%，尔后是南京制药厂、成都世纪华洋制药、深圳海王药业、江苏奥赛康药业、四川美大康佳乐药业、南京正大天晴制药的产品。此课件下载可自行编辑修改，仅供参考！此课件下载可自行编辑修改，仅供参考！感谢您的支持，我们努力做得更好！谢谢感谢您的支持，我们努力做得更好！谢谢
