1、内分泌系统疾病 第十三章Cushing综合征（Cushings syndrome）Cushings syndrome 又称皮质醇增多症(hypercortisolism)各种病因造成肾上腺分泌过多糖皮质激素（主要是皮质醇）所致病症的总称，伴肾上腺雄性激素以及盐皮质激素不同程度分泌增多.Cushing病，垂体ACTH分泌亢进。定 义principal stimuli adrenal gland principal priducts刺刺激激因因子子肾肾上上腺腺结结构构分分泌泌产产物物Angiotensin II zona glomerulosa 15%aldosterone血血管管紧紧张张素素II
2、 球球状状带带醛醛固固酮酮zona fasciculata 75%cortisol ACTH 束束状状带带皮皮质质醇醇Adrenocorticotropic zona reticularis 7%androgensHormone 网网状状带带雄雄激激素素sympathetic nevous medulla adrenaline(E 85%)交交感感神神经经系系统统髓髓质质肾肾上上腺腺素素肾上腺结构及功能示意图皮质醇的生理功能n拮抗胰岛素作用：抑制胰岛素分泌；抑制蛋白质合成；促进脂肪分解n拮抗应激状态：1）为应激提供能量 2）抑制机体防御系统 n其他：血钙减低、精神异常病因分类n1.依赖ACTH
3、的Cushing综合征 Cushing病：垂体ACTH分泌过多。异位ACTH综合征：伴瘤征n2.不依赖ACTH的Cushing综合征 肾上腺皮质腺瘤 肾上腺皮质癌 不依赖ACTH的双侧肾上腺小结节性增生 不依赖ACTH的双侧肾上腺大结节性增生垂体大腺瘤：开颅手术（Cushings syndrome）周期性或间歇性：病因不明。肾上腺B超或CT:双侧肾上腺增生或肿瘤方法：口服地塞米松2mg,q6h，连续2天。男性性功能低下：阴茎缩小,睾丸变软腺瘤直径34cm二、肾上腺腺瘤和肾上腺腺癌：昼夜节律(g/dl)男性性功能低下：阴茎缩小,睾丸变软8)血液改变尿17-OHCS及游离皮质醇可增高，也不能被地塞
4、血管活性物加压反应增强Cushing病，垂体ACTH分泌亢进。其他：血钙减低、精神异常机制：肾上腺雄激素产生过多及皮质醇抑制垂体促性腺激素。近似肾上腺皮质醇分泌率,不受昼夜分泌节律影响。异位ACTH综合征和肾上腺皮质癌明显升高一、确诊库欣综合征抑制胆固醇转换成孕烯醇酮，阻止肾上腺皮质激素合成库欣综合征临床类型：1.典型病例：多见垂体性Cushing 病，肾上腺腺瘤，异位ACTH综合征中的缓进型。2.重型：特征性为体重减轻、高血压、水肿、低血钾性碱中毒。由癌肿者重，进展快，摄食减少。3.早期病例：以高血压为主，肥胖，向心性不显著。4.以并发症为主者;如心衰、脑卒中、病理性骨折。5.周期性或间歇性
5、：病因不明。临床表现 机制：过多Cortisol促使脂肪动员、分解增多、合成减少;糖异生加强，血糖升高，促进脂肪合成和重新分布1)脂质代谢紊乱：向心性肥胖、满月脸、水牛背、多血质、紫纹等。锁骨上窝脂肪垫。颊部及锁骨上窝脂肪堆积有特征性典型病例 2）蛋白质代谢紊乱：皮肤菲薄，皮肤弹性纤维断裂，可见微血管的红色-紫纹。毛细血管脆性增加易有皮下淤血。肌萎缩及无力。骨质疏松，病理性骨折 机制：过多Cortisol致蛋白质分解增加，生糖氨基酸增多致糖异生加强，负氮平衡术后6至12个月为肾上腺皮质功能恢复期小部随尿排出,即尿游离皮质醇。MRI:垂体结节或肿瘤切，另一侧次全切(90%)或全切，垂体放疗(直线
6、加速男性性功能低下：阴茎缩小,睾丸变软女性多于男性(女:男=2:1)周期性或间歇性：病因不明。皮质醇抗体(针对皮质醇D环)不与地塞米松反应，不影响血、尿皮质醇测定作用于垂体以上脑组织,疗程36月Cushings syndrome 又称皮质醇增多症(hypercortisolism)各种病因造成肾上腺分泌过多糖皮质激素（主要是皮质醇）所致病症的总称，伴肾上腺雄性激素以及盐皮质激素不同程度分泌增多.Cushing病，垂体ACTH分泌亢进。不同病因库欣综合征的实验室及影象学检查鉴别诊断不能根治者，药物治疗，皮质醇合成抑制剂2、不依赖ACTH的库欣综合征抑制胆固醇转换成孕烯醇酮，阻止肾上腺皮质激素合成
7、异位ACTH综合征：伴瘤征 作用强大(泼尼松40倍)而用量小淋巴细胞和白细胞百分比率减少不依赖ACTH的Cushing综合征重量40g(530g)(2)24h尿游离皮质醇(24hUFC)3)糖代谢紊乱：n外周组织糖利用减少 n肝糖输出增多n糖异生增加n糖耐量受损n继发性(类固醇性)糖尿病 4)电解质紊乱：机制：过多Cortisol致潴钠排钾，高血压，低血钾(去氧皮质酮盐皮质样作用)、水肿及夜尿增加，低血钾性碱中毒(异位ACTH综合征和肾上腺皮质癌)5)心血管病变 导致高血压的原因：nCortisol盐皮质样作用 n容量扩张n血管活性物加压反应增强n血管舒张受抑制6）全身及神经系统肌无力、下蹲起
8、立困难，不同程度的神经、情绪反应。可有类偏狂7）对感染抵抗力下降 免疫功能抑制抗体形成受阻 中性粒细胞吞噬减弱 8)血液改变 n多血质:(RBC，WBC增多)n淋巴组织萎缩n淋巴细胞和白细胞百分比率减少 9)性腺功能障碍 机制：肾上腺雄激素产生过多及皮质醇抑制垂体促性腺激素。女性多囊卵巢综合征：月经紊乱或闭经、痤疮、多毛、男性化(生须、喉结增大、乳房萎缩、阴蒂肥大肾上腺癌？)男性性功能低下：阴茎缩小,睾丸变软 1、依赖ACTH的库欣综合征(1)依赖垂体ACTH的Cushing病 库欣综合征中最常见(70%)成人多见，儿童、青少年亦可患病。女性多于男性(女:男=2:1)病因:垂体ACTH微腺瘤(
9、直径10mm,蝶鞍受累达10%15%,可有视野缺损、双颞侧偏盲)或下丘脑功能失调(垂体结构功能正常)各种类型的病因及临床特点淋巴细胞和白细胞百分比率减少Cushing病，垂体ACTH分泌亢进。症状不典型者(以心衰、病理性骨折、神经症状为首发症状者)注意鉴别方法：口服地塞米松2mg,q6h，连续2天。(2)24h尿游离皮质醇(24hUFC)血管活性物加压反应增强有典型症状、体征者，可根据外观作出诊断重型：特征性为体重减轻、高血压、水肿、低血钾性碱中毒。异常血浆皮质醇昼夜节律:昼夜节律消失,血浆皮质醇水平升高，夜间可以高于白天4)电解质紊乱：不能根治者，药物治疗，皮质醇合成抑制剂异位ACTH综合征
10、：伴瘤征术后注意防治Nelson综合征(皮肤黏膜色素沉着、男性性功能低下：阴茎缩小,睾丸变软近似肾上腺皮质醇分泌率,不受昼夜分泌节律影响。7）对感染抵抗力下降Cushings syndrome 又称皮质醇增多症(hypercortisolism)各种病因造成肾上腺分泌过多糖皮质激素（主要是皮质醇）所致病症的总称，伴肾上腺雄性激素以及盐皮质激素不同程度分泌增多.5)心血管病变皮肤菲薄，皮肤弹性纤维断裂，可见微血管的红色-紫纹。不能根治者，药物治疗，皮质醇合成抑制剂继发性(类固醇性)糖尿病大剂量DXM不可抑制(自主分泌)一周后,泼尼松510mg/d维持612个月。抑制胆固醇转换成孕烯醇酮，阻止肾上
11、腺皮质激素合成血浆游离皮质醇肾小球滤过。典型病例：多见垂体性Cushing 病，肾上腺腺瘤，异位ACTH综合征中的缓进型。淋巴细胞和白细胞百分比率减少异常血浆皮质醇昼夜节律:昼夜节律消失,血浆皮质醇水平升高，夜间可以高于白天Cushing病，垂体ACTH分泌亢进。单个多见,少数为多个拮抗应激状态：1）为应激提供能量其他：血钙减低、精神异常术后6至12个月为肾上腺皮质功能恢复期病因:垂体ACTH微腺瘤(直径10mm,蝶鞍受累达10%15%,可有视野缺损、双颞侧偏盲)或下丘脑功能失调(垂体结构功能正常)近似肾上腺皮质醇分泌率,不受昼夜分泌节律影响。不能根治者，药物治疗，皮质醇合成抑制剂2、不依赖A
12、CTH的库欣综合征瘤体积大，腺瘤直径5cm或更大结果：正常人24h尿17-OH,24h尿FC抑制到对照值50%以下。(有些还可分泌CRH-ACTH释放激素)。女性多囊卵巢综合征：月经紊乱或闭经、痤疮、多毛、男性化(生须、喉结增大、乳房萎缩、阴蒂肥大肾上腺癌？)重量40g(530g)肿瘤组织病理特点:(1)可有多种肿瘤类型:嫌色细胞瘤、嗜碱性细胞瘤、嗜酸性细胞瘤、混合性细胞瘤(2)ACTH增多导致 双侧肾上腺皮质束状带、网状带增生肿瘤组织功能特点:(1)垂体ACTH瘤为部分自主性,大剂量DXM可抑 制其分泌(2)不依赖CRH (2)异位ACTH综合征(ectopic ACTH syndrome)
13、垂体外恶性肿瘤分泌ACTH增多,双侧肾上腺皮质增生。可由小细胞肺癌、支气管类癌、胸腺癌、胰腺癌等引起(有些还可分泌CRH-ACTH释放激素)。占库欣综合征10%分型：1）缓慢发展型2）迅速进展型正常肾上腺正常肾上腺CTCT扫扫描描异位异位ACTHACTH综合征综合征(肺部恶性肿瘤肺部恶性肿瘤)双侧肾上腺增生双侧肾上腺增生常见原因(按发病率顺序)n小细胞肺癌、支气管类癌n胸腺癌n胰腺癌(胰岛细胞癌)n嗜铬细胞瘤n神经母细胞瘤n甲状腺髓样癌以及肾上腺髓质n睾丸、卵巢n腮腺n胃肠道肿瘤(1).肾上腺皮质腺瘤l占库欣综合征20%l成年男性多见l腺瘤直径34cm l重量40g(530g)l包膜完整 n单
14、个多见,少数为多个 l起病缓,病情不重 l多毛及雄激素增多程度轻 肾上腺肿瘤肉眼观：包膜完整,棕黄色,表面光滑,均质,与正常肾上腺组织分界清楚2、不依赖ACTH的库欣综合征(2)肾上腺皮质癌 l占Cushings syndrome 5%以下l瘤体积大，腺瘤直径5cm或更大l包膜浸润,生长快,晚期可转移至淋巴结、肝、肺 临床症状重:高血压、低血钾(DOC增多有关)、女性多毛、痤疮及雄激素增多DOC：11-deoxycorticosterone(去氧皮质酮)(3)不依赖ACTH的双侧性肾上腺小结节性增生 又称原发性色素性结节性肾上腺病 l多为儿童或青年l库欣综合征表现或为家族性发病l肾上腺多结节(
15、多数直径5mml多为良性,非色素性。lACTH降低l大剂量DXM抑制不明显诊断步骤：(1)是否为库欣综合征(2)库欣综合征的病因 诊断及鉴别诊断临床表现：1.有典型症状、体征者，可根据外观作出诊断 最有价值的体征：满月脸、多血质、紫纹2.症状不典型者(以心衰、病理性骨折、神经症状为首发症状者)注意鉴别 一、确诊库欣综合征 1.血生化：血钾降低、代谢性碱中毒、糖耐量降低2.影像学检查：X线:骨质疏松，少数蝶鞍扩大 肾上腺B超或CT:双侧肾上腺增生或肿瘤 MRI:垂体结节或肿瘤实验室以及特殊检查(1)正常血浆皮质醇 昼夜节律(g/dl)8Am：165441nmol/L4Pm：55248nmol/L
16、12N 55138nmol/L 3.糖皮质激素异常的测定异常血浆皮质醇昼夜节律:昼夜节律消失,血浆皮质醇水平升高，夜间可以高于白天(2)24h尿游离皮质醇(24hUFC)血浆游离皮质醇肾小球滤过。大部肾小管重吸收。小部随尿排出,即尿游离皮质醇。近似肾上腺皮质醇分泌率,不受昼夜分泌节律影响。具较大诊断价值n 异位ACTH综合征和肾上腺皮质癌明显升高n 库欣病及腺瘤轻度或明显升高n 正常值：130304nmol/24hUn 连续3次正常,可排除库欣综合征 (3)地塞米松（dexamethasone,dxm）抑制试验目的：下丘脑垂体肾上腺轴是否为外源糖皮质激素抑制？为何选择地塞米松？作用强大(泼尼松
17、40倍)而用量小 其代谢物尿排泄量低，不影响尿代谢产物测定 皮质醇抗体(针对皮质醇D环)不与地塞米松反应，不影响血、尿皮质醇测定向心性肥胖、满月脸、水牛背、多血质、紫纹等。垂体外恶性肿瘤分泌ACTH增多,双侧肾上腺皮质增生。其他：血电解质检查，肾上腺腺瘤一般无低血钾性碱中血管活性物加压反应增强不能根治者，药物治疗，皮质醇合成抑制剂(3)地塞米松（dexamethasone,dxm）抑制试验抑制胆固醇转换成孕烯醇酮，阻止肾上腺皮质激素合成常见原因(按发病率顺序)库欣综合征多数不能抑制到对照值的50%以下大剂量DXM不可抑制(自主分泌)重型：特征性为体重减轻、高血压、水肿、低血钾性碱中毒。2、不依
18、赖ACTH的库欣综合征机制：过多Cortisol致蛋白质分解增加，生糖氨基酸增多致糖异生加强，负氮平衡（Cushings syndrome）血皮质醇昼夜节律一般正常。术后注意防治Nelson综合征(皮肤黏膜色素沉着、切，另一侧次全切(90%)或全切，垂体放疗(直线加速（Cushings syndrome）75mg,q8h,连续2天。Cushing病，垂体ACTH分泌亢进。Cushing病，垂体ACTH分泌亢进。(有些还可分泌CRH-ACTH释放激素)。目的：鉴别肥胖与库欣病方法：口服地塞米松0.5mg,q6h，或0.75mg,q8h,连续2天。测定试验前及后第2天的24h尿17-OH和24hU
19、FC结果：正常人24h尿17-OH,24h尿FC抑制到对照值50%以下。库欣综合征多数不能抑制到对照值的50%以下a.小剂量地塞米松抑制试验目的：鉴别异位ACTH综合征,肾上腺皮质腺瘤或癌方法：口服地塞米松2mg,q6h，连续2天。测定试验前及后第2天的24h尿17-OH和24h尿FC结果：库欣综合征患者，大剂量dxm可完全抑制ACTH分泌。异位ACTH综合征和肾上腺皮质肿瘤者大多不能被抑制b.大剂量地塞米松抑制试验其他其他：血电解质检查，肾上腺腺瘤一般无低血钾性碱中：血电解质检查，肾上腺腺瘤一般无低血钾性碱中毒；肾上腺皮质癌及异位毒；肾上腺皮质癌及异位ACTHACTH综合征常有，综合征常有，
20、垂体垂体CushingCushing病在严重者可有。病在严重者可有。不同病因库欣综合征的实验室及影象学检查鉴别诊断不同病因库欣综合征的实验室及影象学检查鉴别诊断库欣病库欣病腺瘤腺瘤腺癌腺癌异位异位ACTHACTH综综合征合征尿尿17-OHCS17-OHCS尿尿17-KS17-KS or or 大剂量大剂量DXMDXM抑抑制试验制试验多数可抑多数可抑制制不被抑制不被抑制不被抑制不被抑制多数不被抑多数不被抑制制血浆血浆ACTHACTH or or 库欣病库欣病腺瘤腺瘤腺癌腺癌异位异位ACTH综合征综合征CRH-ST正常反应或正常反应或过度反应过度反应无反应无反应无反应无反应无反应，少无反应，少数有
21、反应数有反应ACTH-ST(试试验验)有反应，高有反应，高于正常于正常半数有反半数有反应应大多数无大多数无反应反应有反应有反应低钾性碱中低钾性碱中毒毒严重者有严重者有无无常有常有常有常有蝶鞍蝶鞍X片片少数扩大少数扩大不扩大不扩大不扩大不扩大不扩大不扩大（三）鉴别诊断（三）鉴别诊断1.1.单纯性肥胖单纯性肥胖 可伴有高血压、糖耐量减低、月经少或闭经，痤可伴有高血压、糖耐量减低、月经少或闭经，痤疮、多毛，腹部可有白色或淡红色细条纹，尿疮、多毛，腹部可有白色或淡红色细条纹，尿17-17-OHCSOHCS排量可高于正常，但可以被小剂量地塞米松抑排量可高于正常，但可以被小剂量地塞米松抑制。血皮质醇昼夜节
22、律一般正常。制。血皮质醇昼夜节律一般正常。2.22.2型糖尿病型糖尿病 常见高血压、肥胖、尿常见高血压、肥胖、尿17-OHCS17-OHCS排量偏高等，但无排量偏高等，但无其他临床表现，血皮质醇昼夜节律正常。其他临床表现，血皮质醇昼夜节律正常。3.3.酗酒者酗酒者 兼有肝功能损害时可出现假性兼有肝功能损害时可出现假性CushingCushing综合征，综合征，血尿皮质醇增高且不被小剂量地塞米松抑制，血尿皮质醇增高且不被小剂量地塞米松抑制，但戒酒一周后，生化异常即消失。但戒酒一周后，生化异常即消失。4.4.抑郁症抑郁症 尿尿17-OHCS17-OHCS及游离皮质醇可增高，也不能被地塞及游离皮质醇
23、可增高，也不能被地塞米松抑制，但无米松抑制，但无CushingCushing综合征的临床表现。综合征的临床表现。一、Cushings disease治疗：1.经蝶窦垂体瘤手术 首选，最理想治疗方案 术后一周内肾上腺功能减低为手术成功表现 暂时性肾上腺功能不足的处理：手术日静注氢化可的松300mg；术后第1天200mg、第23天各150mg；第45天各100mg；第67天各50mg。一周后,泼尼松510mg/d维持612个月。术后46个月ACTH分泌功能可恢复治 疗2.未能摘除垂体微腺瘤或不能手术者，肾上腺一侧全切，另一侧次全切(90%)或全切，垂体放疗(直线加速器)。术后注意防治Nelson综
24、合征(皮肤黏膜色素沉着、ACTH升高、垂体瘤)。激素替代治疗3.垂体放疗：轻症或儿童。成人有效率 15%20%4.垂体大腺瘤：开颅手术 5.药物治疗 1)溴隐停(bromocriptine)：多巴胺受体增效剂，抑制ACTH、PRL和GH(生长素)库欣病泌乳素升高者,可用溴隐停520mg/d 2)血清素抑制剂 赛庚啶 用法:24mg/d。作用于垂体以上脑组织,疗程36月 副作用：嗜睡、体重增加二、肾上腺腺瘤和肾上腺腺癌：n手术治疗切除肿瘤n术后6至12个月为肾上腺皮质功能恢复期n糖皮质激素替代治疗:泼尼松2030mg/d,逐步减量,维持量 2.57.5mg/d,维持时间为6至12个月三、不依赖A
25、CTH的双侧性肾上腺大小结节性增生 双侧肾上腺切除，糖皮质激素替代治疗四、异位ACTH综合征：治疗原发性肿瘤，不能根治者，药物治疗，皮质醇合成抑制剂 美替拉酮 抑制11-羟化酶，从而抑制皮质醇合成 氨鲁米特 抑制胆固醇转换成孕烯醇酮，阻止肾上腺皮质激素合成 米托坦(0,p-DDD)可使束状带和网状带萎缩、出血、细胞坏死库欣综合征临床类型：1.典型病例：多见垂体性Cushing 病，肾上腺腺瘤，异位ACTH综合征中的缓进型。2.重型：特征性为体重减轻、高血压、水肿、低血钾性碱中毒。由癌肿者重，进展快，摄食减少。3.早期病例：以高血压为主，肥胖，向心性不显著。4.以并发症为主者;如心衰、脑卒中、病
26、理性骨折。5.周期性或间歇性：病因不明。临床表现 9)性腺功能障碍 机制：肾上腺雄激素产生过多及皮质醇抑制垂体促性腺激素。女性多囊卵巢综合征：月经紊乱或闭经、痤疮、多毛、男性化(生须、喉结增大、乳房萎缩、阴蒂肥大肾上腺癌？)男性性功能低下：阴茎缩小,睾丸变软 常见原因(按发病率顺序)n小细胞肺癌、支气管类癌n胸腺癌n胰腺癌(胰岛细胞癌)n嗜铬细胞瘤n神经母细胞瘤n甲状腺髓样癌以及肾上腺髓质n睾丸、卵巢n腮腺n胃肠道肿瘤1.血生化：血钾降低、代谢性碱中毒、糖耐量降低2.影像学检查：X线:骨质疏松，少数蝶鞍扩大 肾上腺B超或CT:双侧肾上腺增生或肿瘤 MRI:垂体结节或肿瘤实验室以及特殊检查(2)
27、24h尿游离皮质醇(24hUFC)血浆游离皮质醇肾小球滤过。大部肾小管重吸收。小部随尿排出,即尿游离皮质醇。近似肾上腺皮质醇分泌率,不受昼夜分泌节律影响。具较大诊断价值n 异位ACTH综合征和肾上腺皮质癌明显升高n 库欣病及腺瘤轻度或明显升高n 正常值：130304nmol/24hUn 连续3次正常,可排除库欣综合征男性性功能低下：阴茎缩小,睾丸变软机制：过多Cortisol致蛋白质分解增加，生糖氨基酸增多致糖异生加强，负氮平衡一、Cushings disease治疗：75mg,q8h,连续2天。淋巴细胞和白细胞百分比率减少男性性功能低下：阴茎缩小,睾丸变软女性多囊卵巢综合征：月经紊乱或闭经、
28、痤疮、多毛、男性化(生须、喉结增大、乳房萎缩、阴蒂肥大肾上腺癌？)继发性(类固醇性)糖尿病常见原因(按发病率顺序)四、异位ACTH综合征：淋巴细胞和白细胞百分比率减少米松抑制，但无Cushing综合征的临床表现。第45天各100mg；血皮质醇昼夜节律一般正常。淋巴细胞和白细胞百分比率减少肾上腺B超或CT:双侧肾上腺增生或肿瘤起病缓,病情不重肌无力、下蹲起立困难，不同程度的神经、情绪反应。淋巴细胞和白细胞百分比率减少异常血浆皮质醇昼夜节律:昼夜节律消失,血浆皮质醇水平升高，夜间可以高于白天切，另一侧次全切(90%)或全切，垂体放疗(直线加速 5.药物治疗 1)溴隐停(bromocriptine)：多巴胺受体增效剂，抑制ACTH、PRL和GH(生长素)库欣病泌乳素升高者,可用溴隐停520mg/d 2)血清素抑制剂 赛庚啶 用法:24mg/d。作用于垂体以上脑组织,疗程36月 副作用：嗜睡、体重增加
