1、急性肝功能衰竭的诊治进展戴英达月成人定义 中华医学会感染病学会和中华医学会肝病学分会于2006年制定的肝衰竭诊疗指南将肝功能衰竭定义为多种因素引起的严重肝脏损害，导致其合成解毒、排泄和生物转化等功能发生严重障碍或失代偿，出现以凝血机制障碍和黄疸、肝性脑病、腹水等主要表现的一组临床症候群。公认的急诊肝移植的预测指标包括V因子、PT或INR，V因子50s（或INR3.大量应用排钾剂利尿药及糖皮质激素其中13例成功过渡至LT后9例肝功能恢复正常，剩余14例因无供肝不能进行肝移植治疗C squires等报导的348例PALF患儿中从单一的器官的支持转变为多脏器支持治疗（multiple organ s
2、upport therapy，MOST）如患者PT延长46s或更多（INR1.慢性肝功能衰竭（chronic liver failure，CLF)是指在慢性肝病基础上出现肝功能进行性减退或造成失代偿，是慢性肝硬化的结果。目前公认的最有效的治疗方法是肝移植（liver fransplantafion,LT）但由于供肝短缺，l临床可将其分为ALF（指起病2周内出现肝功能衰竭表现）l亚急性肝功能衰竭（subacute liver failure,SALF)指起病15d4周内出现肝功衰竭l慢 加急性肝功能衰竭（acute onchronic liver failure，ACLF)为在慢性肝病基础上出现
3、急性或亚急性肝功能衰竭l慢性肝功能衰竭（chronic liver failure，CLF)是指在慢性肝病基础上出现肝功能进行性减退或造成失代偿，是慢性肝硬化的结果。l国外PALF定义为既往无已知慢性肝病的患儿出现了肝细胞坏死引起严重肝损害，导致多系统功能紊乱，伴或不伴肝性脑病。l并具备以下临床及生化证据，具体如下l（1）有急性肝损害的证据，无已知的慢性肝病l（2）具备以下严重肝功能障碍的生化和（或）临床证据l注射维生素K1，无法纠正的凝血紊乱l有肝性脑病，注射维生素K1后，国际标准化比率（international normalized ratio，INR）1.5或凝血酶原时间（prothr
4、ombintime，PT)15Sl或无肝性脑病，注射维生素K1后INR 2.0或PT 20Sl国内公认的是2009年全国第9次儿科肝病学术会议提出的PALF定义l 无已知慢性肝病的患儿出现严重急性肝功能受损的多系统紊乱，伴或不伴与肝细胞坏死有关的脑病l在这里，无已知的慢性肝病将急性起病的肝豆状核变性、自身免疫性肝炎或感染时间未知的乙型肝炎均包括在内l 我要注意以下几点（1）肝性脑病不在作为PALF诊断的必要条件这是因为小婴儿和幼儿的肝性脑病诊断困难，尤其是在疾病早期；肝功能衰竭患儿的肝性脑病出现晚，部分患儿甚至未出现肝性脑病临床症状就直接进入终末期（2）难于纠正的凝血功能紊乱是PALF重要的、
5、持续的、且可靠的证据，即便此时并无肝性脑病的表现（3）PALF可能是一些潜在代谢性疾病的首发表现，这些疾病可能造成了不同程度的慢性肝损害，如瑞氏综合征、肝豆状核变性或其他代谢性疾病*8周以内的小婴儿，甚至生后24h即可发生ALFl美国每年大约有2000例患者发生ALFl英国的最新统计是每百万人口有18例发生ALFl多数PALF见于低龄儿童，英国一个单中心回顾性研究报导，97例PALF中61例（66%）为5岁以下的儿童，另2010年2月报导的920例符合PALF诊断标准的患儿中，有35%为2岁以下患儿lALF占小儿肝移植患者的10%15%小儿急性肝功能衰竭（acute liver failure
6、，ALF)是多种因素导致严重肝功能损害而引起的以凝血功能障碍和肝性脑病为主要临床特征的症候群（一）总的概况（二）举例说明（三）临床六大病因（四）重点将几个方面l在发达国家，成人肝功能衰竭的病因主要是酒精性和药物性肝病，国内则以乙型病毒性肝炎为最常见l但儿童ALF有其自身特点，其发病原因与各种年龄依赖性的疾病有关l及早确定病因对ALF的预后非常重要。明确病因对肝移植适应症的评估也有重要意义。l然而，有18%47%的患者随经各种实验室诊断和临床检查查，病因似无法确定*嗜肝病毒的普遍流行可能是发展中国家小儿ALF的主要病因*PALF的病因还与经济状况有关 发展中国家与西方发达国家的病因间存在差异甲型
7、肝炎和戊型肝炎是亚洲和非洲等发展中国家最常见病因，中国台湾可能有65%PALF的潜在病院为HBV而这些病因在美国及英国等发达国家较为少见A 朱世殊等报导一组儿童肝功能衰竭病例中34.4%的婴儿肝功能衰竭由CMV感染引起，占已知病因的第一位，因此CMV感染的预防阻断是防治婴儿肝炎综合征的关键之一；1岁以上组以病因不明者最多（30.7%）HBV感染25.0%肝豆状核变性19.3%HAV感染11.4%此外药物性肝功能衰竭也占一定比例B 英国皇家医学院报导的215例PALF中l31%病因不明l24%为药物性肝功能衰竭l11%为病毒感染l8%为新生儿血液病l7%为代谢性疾病l6%为自身免疫性肝炎l血液系
8、统恶性病和肝豆状核变性各占4%C squires等报导的348例PALF患儿中对乙酰氨基酸中毒占14%10%为代谢性疾病6%为自身免疫性肝病非对乙酰胺苯酚的药物相关性肝病报告占5%感染性因果占6%49名诊断不明激活内凝血系统等引起全身炎症反应综合 征及微循环障碍，最终导致肝细胞坏死甚至多 器官功能障碍综合征。和肢端水肿（38%）在成人ALF中已广泛应用，能降低ALF病死率（2）胰高血糖素胰岛素疗法有低血钾、低钙、低镁者应及时纠正甲胎蛋白作为一种肿瘤标志物，主要反映肝细胞的增殖情况前两种尚停留于临场研究阶段，目前广泛应用的仍是NonBLD.凝血酶原时间检测及肝性脑病的评估二者按适当比例配合应用，
9、可起协同作用，剂量因年龄而异。主要去除低血钾、感染、出血、强烈利尿、大量放腹水，肾毒性药物等诱因。连续性静脉静脉血液滤过透析 continuous venovenous hemofiltration,CVVHDF改善高氧血症和调整氨基酸代谢平衡的作用在患儿昏迷前期及时处理，有可能提高存活率PT50s（或INR3.美国每年大约有2000例患者发生ALF1.代谢性2.感染性3.中毒性4.自身免疫性5.血管性6.恶性病所导致的PALF 代谢性 感染性 中毒性l遗传代谢病是PALF重要病因之一，也是儿童较为特有的病因之一，尤其是新生儿期发病者。常见代谢性疾病包括l半乳糖血症l遗传性果糖不耐受症l酪氨酸
10、血症l先天性胆汁酸合成障碍l新生儿血色病l线粒体呼吸链酶缺陷l脂肪酸氧化缺陷等均可以ALF起病PE不能阻止严重肝功能衰竭患者昏迷的进展及逆转肝昏迷对ALF患者最终生存率无明显影响。是比较理想的人工肝模式是比较理想的人工肝模式目前公认的最有效的治疗方法是肝移植（liver fransplantafion,LT）但由于供肝短缺，(2)血胆红素13.*但肝功能衰竭时对脂肪的分解、消化功能下降，输入时应减慢速度。应立即停止补钾及保钾利尿剂单独HAV感染发展为ALF的几率较低，但重叠感染HAV是HBV、HCV混合感染患者发生肝功能衰竭的高危因素同时在ALF患儿预后以及肝移植时机判断中具有指导意义在成人A
11、LF中已广泛应用，能降低ALF病死率35mg R渐规则（40次/分）因子小于正常值10%时敏感度达100%l先天性半乳糖血症（缺乏1磷酸半乳糖尿苷酸转移酶，在新生儿期通常发病较早，彻底消除饮食中乳糖、半乳糖可以预防ALF发生）l遗传性果糖不耐受（缺乏果糖1磷酸缩醛酶，一次果糖输入即可引起症状甚至发生ALF。用不含果糖配方奶喂养的新生儿，此病通常不会发作）l遗传性酪氨酸血症（是一种因延胡索乙酰乙酸水解酶缺乏引起酪氨酸代谢异常严重肝肾损伤）l先天性胆汁酸合成障碍与胆汁酸合成过程中的相关酶缺乏有关（常表现为新生儿胆汁淤积和ALF）l新生儿血色病（Fe过度沉积肝硬化在新生儿可能会以ALF为首发症状）l
12、嗜血细胞性淋巴组织细胞增生症（在新生儿可表现为ALF为主）l线粒体呼吸链疾病（尤其mt DNA缺失综合症新生儿可能以ALF主要表现）l肝豆状核变性是年长儿ALF的病因之一，部分患儿可直接以ALF起病l有报导称肝豆状核变性患儿的 l而总胆红素和直接胆红素水平更高，病死率也更高ALT AST ALP白蛋白 Hb水平 较其他致PALF的患儿更低b若因子水平逐渐升高，一般均可存活肝功能衰竭脑水肿时不主张应用皮质激素。普罗米修斯系统机制和疗效与MARS类似，可替代肝脏的介毒功能，清除水溶性及蛋白质结合毒素，与MARS主要区别在于不需要补充大量外源性白蛋白。年长儿可与成人表现类似但很少出现典型的 扑翼样震
13、颤不同的血液净化方式在清除肝脏毒素方面各有侧重，但单独应用均不能全面清除毒素及改善预后（2）血液灌流/血浆灌流（henperfusion/plasma perfusion,HP/pp）肝炎病毒感染（5种病毒A、B、C、D、E）（改进）将透析液中加入白蛋白可去除，肝功能衰竭时产 生的蛋白结合毒素.（结膜炎 肺炎 败血症/脓毒症？）PT90s或INR4的ALF的患儿病死率为90%，需要紧急肝移植高通量持续血液透析滤过 highflow dialysate continuous hemodiafiltration,HFCHDFlWilson病是一种常染色体隐性遗传疾病，因血浆中携带铜离子的蓝胞浆素缺
14、乏，使得铜离子代谢产生异常，过多的铜离子在肝、脑角膜、心脏等处沉淀，从而造成全身性的症状lWilson病是目前最常见的导致ALF的儿童代谢性疾病病毒感染和先天性代谢病是新生儿和婴儿ALF的两个主要病因 下面讲感染性病因 如病毒感染1、印度有报导，病毒感染是PALF最常见病因 占72%其中556为 HAVHEV感染所致ALF的病死率为100%l埃可病毒（特别是血清型型）常导致包括肝脏在内多脏器受累 在新生儿特别是生后47d的新生儿，ALF可能是该病毒严重感染的唯一症状有很高的致死率。l单纯疱疹病毒（产时、生后接生中感染）生后5天可出现典型症状 肝功能衰竭可能是全身病毒播散的症状之一或者作为唯一主
15、要症状l单纯疱疹病毒引起的新生儿ALF病死率很高 当危重患儿出现凝血障碍及转氨酶升高时 即使无皮肤疱疹也应高度警惕该病。l 腺病毒l细小病毒Bigl付胎病毒也可导致相关新生儿ALF肝炎病毒感染（5种病毒A、B、C、D、E）肝炎病毒感染仍然是我国青少年和儿童ALF的主要病因单独HAV感染发展为ALF的几率较低，但重叠感染HAV是HBV、HCV混合感染患者发生肝功能衰竭的高危因素国内一次研究表明儿童肝功能衰竭患者中、HBV感染仅占25%，而3555岁患者占74.25%重症HBV感染患者对HCV易感性高，合并HCV感染可能引起ALF常见的肝毒性药物包括 对乙酰氨基酚抗结核药（异烟肼）抗癫痫药（怀疑丙
16、戊酸钠毒性时应警惕患儿是否存在潜在的线粒体疾病）（苯妥英钠、卡马西平、苯巴比妥）抗生素（安美汀、四环素、红霉素、磺胺药、米诺环素）抗炎药物抗心律失常药（胺碘酮）其中对乙酰氨基酚中毒是欧美国家小儿ALF的首要病因对乙酰氨基酚是儿科广泛用于临床的解热镇痛药（剂量依赖性；谷胱甘肽耗竭）l在正常情况下绝大多数的对乙酰氨基酚与葡萄糖醛酸和硫酸结合，少部分在细胞色素作用下转化为毒性产物N乙酰一对一苯醌亚胺l对乙酰氨基酚引起的肝细胞损伤具有剂量依赖性l在服用治疗剂量时所产生的N乙酰一对一苯醌亚胺在肝细胞内由谷胱甘泰结合解毒，如服用过量，谷胱甘肽耗竭，N乙酰一对一苯醌亚胺便与肝细胞的高分子共价结合导致肝细胞坏
17、死A 儿童尤其是婴幼儿ALF的临床症状不典型 早期不易被发现并诊断l新生儿ALF常无特异表现，有时仅表现为一般情况的改变，如发育停滞、呕吐等l婴儿及年长儿可有不适、恶心和食欲差等前驱症状，继之出现黄疸l部分患儿可能黄疸程度不重，尤其是代谢性疾病和中毒性因素所致ALF这使得PALE的诊断更加困难l部分PALF患儿可出现自发性出血，多累及消化道l此外由于 肝糖原储存受损 糖异生降低 高胰岛素血症 和葡萄糖利用增加可引起引起严重的低血糖而导致惊厥发作B 儿童可不出现肝性脑病l新生儿在出现昏迷之前可能仅有行为改变l年长儿可与成人表现类似但很少出现典型的 扑翼样震颤 肝病性口臭等 C 早期线索lPALF
18、早期常出现肝脏肿大、上消化道症状对早期诊断ALF很重要l容易出现腹水、合并感染的发生率较高 如多发性腹膜炎等l易出现电解质紊乱 尤其是低K血症l常发生低血糖 尤其是婴儿组，空腹上糖水平更低l儿童肝性脑病表现特殊 很难判断PT90s或INR4的ALF的患儿病死率为90%，需要紧急肝移植肝性脑病患儿多存在血氨升高，应积极控制动脉血PH9*109/L(2)血胆红素13.8mg/dL（3)年龄4如果符合上述其中1个条件病死率76%符合2个条件，病死率达93%符合4个条件，则病死率为100%检测意义l小儿ALF病情凶险、发展迅速、病死率高。实验室检查对及时诊断和准确评价ALF病情严重度具有重要价值l同时
19、在ALF患儿预后以及肝移植时机判断中具有指导意义评估ALF的实验室指标主要包括两大类1 肝细胞再生的实验室指标2 肝细胞坏死的实验室指标（1）凝血因子V（2）凝血因子VII（3）甲胎蛋白lALF时凝血因子活性减低的顺序依次为、。因此因子作为减低最晚的指标，在诊断ALF及评估ALF严重程度中具有重要意义。l因子小于正常值的25%提示预后差，敏感度达91%l因子小于正常值10%时敏感度达100%l动态测定因子水平对重型肝炎的预后意义更大。a 若因子水平持续 而迅速降低，基本上不能存活b若因子水平逐渐升高，一般均可存活lVII因子半衰期最短，是最灵敏的肝功能损害标志l它不仅作为诊断ALF早期指标，还
20、是判断预后的早期指标，可更好识别肝移植候选者l另外VII因子缺乏可导致血小板活性改变，使出血时间延长，因此对ALF患儿 可用VII因子活性进行出血危险度的评估l甲胎蛋白作为一种肿瘤标志物，主要反映肝细胞的增殖情况lSchiodt 和 ostapowicz通过测定和分析206例ALF患者入院第1天及第3天血清甲胎蛋白水平后发现l高甲胎蛋白对预后无显著影响l但血清甲胎蛋白水平动态增高提示预后良好l血清甲胎蛋白水平下降则提示预后不良（1）血氨（2）血胆红素（3）血糖（4）乳酸盐（5）血肌酐病毒（乙肝、丙肝、HIV、TP、戊肝）（）TORCH（）单纯疱疹病毒引起的新生儿ALF病死率很高 当危重患儿出现
21、凝血障碍及转氨酶升高时 即使无皮肤疱疹也应高度警惕该病。过早的肝移植治疗易使患儿错失自行恢复的机会，造成资源浪费，而过晚行肝移植将大大增加患者手术风险及手术病死率。（1）白细胞总数9*109/L有报导称肝豆状核变性患儿的（1）血浆置换(plasmapheresis，PE)19:05 呼吸暂停，心率 （55次/分）再次气管内插管加压给氧，加胸外按压1:10000付肾素气管内滴入1次，静脉内推注2次，还有纳洛酮及氨茶碱17mg明确病因对肝移植适应症的评估也有重要意义。5 肝功能支持治疗小儿ALF诊断的实验室标准29/10 10:00记录凌晨吐一次为8ml奶汁及少许粉红色粘液，怀疑消化道出血。PE不
22、能阻止严重肝功能衰竭患者昏迷的进展及逆转肝昏迷对ALF患者最终生存率无明显影响。l血氨能自由通过血脑屏障，从而发生肝性脑病，严重者形成继发性脑病，故直接影响患者予后。l动脉血氨水平不仅可预测其转归，并可用于危险分层，但血氨正常者不能排除肝性脑病。lBhatia 和Signgh一项前瞻性研究动脉血氨浓度能在早期较为准确地判断患者预后，124mol/l被认为是生存与否的界限。敏感度为78.6%特异度为76.3%准确度达77.5%lALF由于肝细胞广泛坏死，处理胆红素的能力急剧下降至血清胆红素迅速增高，每日上升幅度多超过1734mol/l，其浓度常达171mol/l以上。lALF时总胆红素（TBIL
23、）和直接胆红素（DBIL）均增高l若血清DBIL明显增高，占TBIL比例高，则可能肝脏对胆红素的摄取和结合能力尚可l若以血清TBIL为主，DBIL不高，则说明肝脏摄取胆红素的能力已丧失殆尽，无法将胆红素进行处理和排泄。l肝脏是维持血糖动态平衡的重要器官，ALF时肝细胞严重受损，导致肝内糖原储备锐减。l肝脏粗面内质网葡萄糖6磷酸受破坏，使肝糖原不能分解为葡萄糖，导致血糖降低。l研究表明空腹血糖降低者病死率明显升高l当肝脏功能受损时 l血清乳酸水平3.5mmol/l，提示预后不良l有研究显示，入院后 12h乳酸盐水平对于乙酰氨基酚中毒的ALF患者是唯一生存预测因子，乳酸盐水平持续上升是ALF预后不
24、良的预测指标。l由于肝脏是乳酸代谢的重要器官，肝移植后的患儿，随着移植肝脏功能的恢复乳酸水平下降。l因此，术后早期监测乳酸浓度的变化，对于判断肝脏功能的恢复是非常有效的。肝细胞对乳酸的清除能力下降；另一方面，肝脏丙酮酸代谢缺陷，伴肝糖原减少导致高乳酸血症，故ALF时血清乳酸水平大大增高，可较为准确地显示疾病严重程 度，判断患者预后。l肝肾综合征是严重肝功能损害的情况下出现肾衰竭，是ALF常见的严重并发症。一旦并发肝肾综合症，则预后极差，是最常见的直接死亡原因之一。l肝肾综合征发病机制一般认为可能与肝脏严重病变时引起外周动脉扩张，肾上管收缩，肾血流减少及血管活性物质的异常等因素有关。l血肌酐是反
25、映肾功能损害严重程度的重要指标。l肝肾综合征伴腹水患者血肌酐132.6mol/L，2周以内血肌酐倍增达221mol/L以上，表明存在急性进展性肾衰竭。l小儿ALF时，典型特征是肝脏某些主要功能的衰退，特别是不能维持足够的凝血因子浓度以及不能对血液中毒性物质进行解毒，临床上导致凝血紊乱和肝性脑病。l因此在众多反映肝功能损害的指标中，凝血障碍和血氨升高在ALF中表现最为突出。l由于临床凝血因子的检测有一定难度，故常用凝血酶时间（prothrombin time，PT）和凝血酶原时间活动度（prothrombin activity，PTA）或凝血酶原时间的国际化比值（internationalize
26、d ratio，INR）来评估肝功能受损程度和预后。2000年由19个临床中心成立儿童ALF研究组该研究组通过对348例018岁ALF患儿前瞻性研究，提出了国际公认的儿童ALF诊断标准 在有证据显示存在急性肝损伤患儿，出现肝性脑病伴凝血功能异常（INR1.5或PT15s）或仅有严重凝血功能异常（INR2或PT20s）且凝血功能异常用维生素K1无法纠正。l小儿ALF预后分析及参照成人标准，其中最常用的模型是Kings college Hospital标准（KCH标准）lKCH标准是对588例包括成人和儿童ALF患者预后影响因素的回顾性研究基础上完成的，是ALF预后判断最常用的标准。lKCH标准根
27、据病因将ALF分为 非对乙酰氨基酚所致l 对乙酰氨基酚中毒所致la 对于非对乙酰氨基酚导致ALF，PT100s（或INR6.5）l 或满足以下任意3项年龄40岁l 急性或亚急性 病 l PT50s（或INR3.5）l 血清TBIL300mol/Ll 病因为非甲非乙型肝炎药物中毒提示预后不良，需行肝移植两大类b 对乙酰氨基酚导致的ALF预后不良的标准为 动脉血PH300mol/L PT100s美国儿童ALF研究组对348例018岁ALF患儿预后评估分析 TBIL85mol/L 同时INR2.55和 需要肝移植 肝性脑病者预后差 英国伯明翰儿童医院肝病中心对97例小儿ALF预后因素进行前瞻性、多因
28、素分析，认为PT延长（55）胆酶分离（ALT2384IV/L，TBIL156mol/l）ALTalanine transaminase丙氨酸转氨酶 低白蛋白（32g/l）血AKP高（685IV/L）预后差或者需要肝移植，其中PT和ALT是独立的预测指标。lLW等通过对1993 和2003期间81例小儿ALF回顾性研究，推出了评估儿童ALF的生存风险预测LIU公式lLIU公式是以PT、TBIL及血氨峰值为预测指标lLIU分值与疾病严重程度有关，低分值LIV生存率高，中等或高分值危险性高短期内死亡的可能性大 总之，评估ALF预后的实验室指标较多，各研究中心由于实验室条件不同，测定的指标结果也有差异
29、，但指标PT、INR、BIL、Cr血氨等是公认最为重要的预后评估指标l过早的肝移植治疗易使患儿错失自行恢复的机会，造成资源浪费，而过晚行肝移植将大大增加患者手术风险及手术病死率。因此，把握肝移植适应症和肝移植时机至关重要。l公认的急诊肝移植的预测指标包括V因子、PT或INR，V因子90s或INR4的ALF的患儿病死率为90%，需要紧急肝移植PALF 临床强调加强基础支持疗法 采取相应的综合治疗措施 并积极防治各种并发症 在患儿昏迷前期及时处理，有可能提高存活率主要措施 （1）基础治疗（2）减少和清除有毒物质（3）阻止肝坏死和促进肝细胞修复（4）支持疗法和对症治疗（5）防治各种并发症（6）人工肝
30、支持系统和肝移植a 较常见的病原发包括EB病毒、单存疱疹病毒巨细胞病毒等，可应用更昔洛韦治疗 b 其次见于重症全身性感染并发的中毒性肝炎，需更具病原予以相应治疗 C 药物可引起肝功能衰竭常见药物包括对乙酰基酚、丙戊酸钠、红霉素 救治时应停用可疑药物 扑热息痛急性中毒可使用N乙酰半胱氨酸 食毒 蕈中毒农药（百草枯）中毒，除常规洗胃、导泻等清除毒物治疗，需早期应用血液净化治疗（1）一般治疗及监护l由传肝引起PALF应隔离消毒、专人护理、加强口腔护理，防止交叉感染和继发感染l严密监测肝功能尤其是丙氨酸转氨酶及谷草转氨酶、胆红素、血氨、血糖、DIC、肾功等指标l有条件的医院进行脑电图、颅内压等监护。小
31、儿肝性脑病有时出现较晚，而脑电图异常有时比脑病症状或生化异常出现早，因此应早期监测l国际标准比值（infernafional normalized ratio，INR）可作为判断预后的敏感指标，INR 4 存活率达73%，INR 4存活率17%，因此应严密监测l按年龄计算每天的热量摄入，要求达到正常需要的150%，以减少体内的蛋白质过度分解。l热量依靠每天静脉滴注10%的葡萄糖供给，适量应用脂肪乳可以改善患者的负氮平衡其中中链甘油三酯占50%*但肝功能衰竭时对脂肪的分解、消化功能下降，输入时应减慢速度。l当有肝性脑病时应控制饮食中蛋白质的摄入 肝功能衰竭患儿均有血氨升高，饮食中应限制蛋白质摄入
32、，婴幼儿一般进食或鼻饲米粉。*传统观点认为肝功能衰竭患者应少给蛋白质，但数日的无蛋白质饮食可至负氨平衡造成机体衰竭，因此目前的观点是至少应保证每日1g/kg的优质蛋白质供给。l部分患儿存在胃肠功能衰竭、消化道出血、禁食；静脉营养治疗l禁食期间每天液体量应严格限制，有其存在肝性脑病时，液体量不超过生理需要量的2/3、3/4防止脑水肿加重l 应注意葡萄糖的输注速度，避免出现低血糖l 有低血钾、低钙、低镁者应及时纠正l 由于肝功能衰竭时经常出现稀释性低钠血症l 在血钠 120 mmol/l 且无神经症状时，可不静脉补钠l 当血钠 120 mmol/l并出现神经症状时，可补充3%5%的氯化钠l 低钙时
33、，每天以10%葡萄糖酸钙510ml静脉滴注，要输入200ml枸橼酸血液需另补钙1gl 严重代谢性肝中毒时，可适当补充25%精氨酸l l 由于呕吐不能进食 大量应用排钾剂利尿药及糖皮质激素 大量输入葡萄糖等原因容易引起低钾血症l钾过低亦可并发代谢性碱中毒，后者有利于血氨的产生，诱发或加重肝性脑病。l若血钾3.0mmol/L并无少尿的情况下，可口服或静脉补充氯化钾l在无症状患者不佳必须慎重以免引起致命的高血钾，甚至不补钾仅用保钾利尿药也可发生致死性高血钾。因此必须经常检测血钾水平。l当发生高血钾时应立即停止补钾及保钾利尿剂静注10%葡萄糖酸钙1-2ml/kg50%葡萄糖100ml加胰岛素10u静脉
34、滴注5%碳酸氢钠静脉滴注应用大剂量呋塞林PRN进行透析治疗（1）门冬氨酸钾镁有促进肝细胞代谢、改善肝功能、降低胆红素及维持电解质平衡作用。N乙酰半胱氨酸是一种非排毒性的谷胱甘肽前体可增加鸟氨酸环化酶的活性增加组织利用氧减少多器官功能衰竭的发生，改善存活体甘草甜素类药物（如强力宁）甘草酸二胺（甘利欣）及甘草酸铵/甘氨酸/L-半胱氨酸（复方甘草甜素）等可抑制肝脏的炎症反应，可能会减少肝细胞坏死，减轻病情。l胰高血糖素胰岛素疗法l二者按适当比例配合应用，可起协同作用，剂量因年龄而异。l胰高血糖素胰岛素疗促进肝细胞再生的作用尚未得到公认。有防止肝细胞坏死促进肝细胞再生改善高氧血症和调整氨基酸代谢平衡的
35、作用l肝功能衰竭时肝脏合成白蛋白的功能发生障碍，输入人血白蛋白有助于补充白蛋白，促进肝细胞再生，并能提高血浆胶体渗透压，减轻腹水和脑水肿。l白蛋白还可结合胆红素，减轻高胆红素血症，人血白蛋白每次0.51.0g/kg;l输入新鲜血浆除可补充凝血因子，还可补充调理素和补体，增强抗感染能力，血浆每次510ml/kg。（可与白蛋白交替输入，每天或隔天一次）促肝细胞生长素在ALF患者血浆含量很高，但其受体Cmet的表达显著降低因此补充外源性促肝细胞生长素疗效尚不确定。（1）肝性脑病的治疗肝性脑病患儿多存在血氨升高，应积极控制传统的降血氨药物疗效不佳，谷氨酸钠会加重脑水肿及水钠潴留，且不能通过血脑屏障。甘
36、素氨酸则因肝功能衰竭时肝细胞内甘素氨酸酶缺乏，鸟氨酸循环障碍而不能起到应有的作用。为减轻血氨升高加重肝性脑病症状，静脉滴注“门冬氨酸鸟氨酸注射剂510g每日一次，有利于尿素合成，从而降低血氨。上消化道出血严格限制饮食中蛋白质摄入适当应用镇静剂防止抽搐，以减少外源性血氧增加l乳果糖是治疗肝性脑病的基础药物之一 可以再结肠分解而产生乳酸，酸化肠道环境，减少氨的吸收，促进肠蠕动，加快肠道有毒物质的排出，减少肠原性毒素吸收。l口服肠道抗菌药物，如头孢类抗生素，以减少肠道细菌易为或内毒素血症。但肠道内抗生素应用，均可能造成肠道菌群失调，应适当辅以肠道益生菌制剂治疗。l支链氨基酸对于纠正氨基酸失衡，减轻肝
37、性脑病可能有一定作用。l另外也可试用左旋多巴200400mg/d静脉滴注。l颅内压增高在急性肝功能衰竭患者中常见，也是导致死亡的主要原因。80%死于ALF的患者存在脑水肿l有条件的医院应进行颅内压监测，治疗上应头部抬高30，同时须保持平均动脉压在正常范围，以避免脑灌注不足。l机械通气的患儿避免呼气末正压过高，因为高呼气末正压可增加肝静脉压力和颅内压。l避免剧烈咳嗽、呕吐、血管扩张药应用等使颅内压升高的诱因。l控制发热、高血压及骚动，避免树叶过多，纠正高碳酸血症和严重的低氧血症。l机械通气患儿也可短期过渡换气，使动脉血二氧化碳分压保持3.33.7kpa。但要防止时间长导致血管收缩引起脑氧利用障碍
38、。l亚低温疗法，使头温控制在3234 体温控制在3335 l 应用甘露醇降低颅内压是治疗脑水肿的主要方法，连续使用2d后与其他脱水剂联合使用疗效更佳。l肝功能衰竭脑水肿时不主张应用皮质激素。补充凝血因子注射维生素K1210mg,1次/d输注凝血酶原复合物对由凝血因子减少导致的出血较有效，制剂系正常人血浆提出物含浓缩，因子，以适量生理盐水稀释后静脉滴注，因其半衰期短需要68h注射一次。也可输注新鲜冰冻血浆1015mL/kg间隔重复应用 输新鲜血或血浆以补充凝血因子及丢失的血容量。防止弥散性血管内凝血，是否使用肝素似有分歧 有人认为早期大量使用肝素，并不能减少出血的发生率，反而有加重或引起出血的可
39、能。也有人认为对临床上无明显出血征象而实验室检查提示有Dic的患者，应进行肝素化。组织胺受H2受体拮抗剂，可用于预防性治疗 还可能配合应用40C冰盐水100250ml加去甲肾上腺素48mg洗胃，以收缩血管减轻出血。质子泵抑制剂，奥美拉唑静脉滴注或5岁以上患儿应用泮托拉唑静脉滴注 止血药物，巴曲酶1kv静脉滴注。血管收缩药垂体后叶素510v加10%葡萄糖液50100ml缓慢静脉滴注 必要时34h后可重复 生长抑素静脉滴注也可以减轻消化道出血。l肝肾综合征患儿肾脏本身并无器质性病变，其治疗关键在于改善肝功能l主要去除低血钾、感染、出血、强烈利尿、大量放腹水，肾毒性药物等诱因。l早期与肾前性肾功能衰
40、竭不能区别时，可进行扩容治疗，13h静脉补液2040ml/kg应用利尿剂，如仍然少尿考虑肾损伤，切记补液过多导致肺水肿。l肝肾综合征时可用血管活性药，有观点认为肝肾综合征是因为内脏血管扩张导致严重肾血管收缩，因此可应用胶体或新鲜冰冻血浆维持有效循环。l成人应用血管收缩药垂体加压素和受体制激动剂可有效逆转肾功能不全l儿科推荐特制加压素每4小时静脉注射1次，或去甲肾上腺从低剂量开始逐渐增加剂量，以维持血压在同年龄组正常范围l一旦发生肾小管坏死，肾功能衰竭则为不可逆性，有少尿、无尿时，严格限制液体入量及钾、钠、及蛋白质的摄入l中国医科大学附属盛京医院儿科重症监护病房采取早期应用持续血液虑过加透析治疗
41、，防止肝功衰竭恶性进展减少肝肾综合征的发生。l肝功能衰竭患儿很易发生继发感染，国外报道发生率为25%，多发生于肝功衰竭2周后l常见原因是抗体免疫功能低下，肠道微生态失衡，肠粘膜屏障作用降低及侵袭性操作较多等。l多见原发性腹膜炎、肺炎、泌尿系感染、肠道感染等l感染的常见病原体为大肠埃希菌、葡萄球菌、肺炎链球菌、厌氧菌、肠球菌以及假丝酵母菌等，常为院内获得性感染。除严密隔离、室内适时消毒外，发现感染症兆，应早期选用广谱抗生素，如三代头孢或碳青霉烯类，但应避免应用损害肝肾的抗生素及糖皮质激素，发现真菌感染应及时停用广谱抗生素，给予抗真菌治疗l胸腺肽可增强抗病能力，减少合并严重感染的机会l 免疫球蛋白
42、不仅可以调节机体的体液免疫功能，防止继发感染，对部分因免疫损伤引起的肝功能衰竭可起到封闭抗体、调节或抑制免疫的作用（1）人工肝支持治疗（见后）（2）肝移植治疗肝移植是儿科患者受体器官移植后存活率最高的一种在西方国家，有10%15%的ALF患儿进行了肝移植，10年存活率可达到70%80%1岁以内的患儿肝移植后的10年存活率为65%，而年龄较大儿童的存活率为79%*目前国外肝移植供肝者的年龄可以小于一岁。目前公认的最有效的治疗方法是肝移植（liver fransplantafion,LT）但由于供肝短缺，远远不能满足临床需求，部分需要紧急肝移植的患儿在等待供肝过程中死亡，PALF患儿病死率高达50
43、%70%。符合LT标准未能进行移植的PALF患儿病死率高达80%人工肝支持系统（artificial lirer support system,ALSS）能暂时替代部分肝脏功能，帮助患者度过ALF危险期，为自体肝脏功能恢复创造条件或作为肝脏移植的“桥梁”（它的意义）人工肝根据系统内是否存在肝脏细胞，组织或器官等生物成分被分为三类a 生物型人工肝装置（biological liver device，BLD）b 非生物型人工肝装置（non biological liver device，nonBLD）C 混合型人工肝装置（bioartificial/hybrid fechniques device
44、）l前两种尚停留于临场研究阶段，目前广泛应用的仍是NonBLD.lNonBLD以血液净化技术为基础，通过透析、虑过、吸附、置换等原理替代肝脏解毒功能，部分兼有补充体内物质和纠正机体内环境紊乱的作用，已成为急性ALF的重要救治手段之一l （那么nonBLD是怎么一回事？）l“毒性物质假说”提示由于肝脏代谢/解毒功能下降，导致毒性代谢物质蓄积，促进肝脏损伤和肝细胞再生受抑 形成恶性循环的中心环节；l降低血液中毒性物质浓度可改善甚至逆转肝功能衰竭.l血液净化可以部分替代肝细胞代谢/解毒功能，清除水溶性及与蛋白质结合毒素，同时可以稳定内环境，有利于肝细胞再生.(1)清除内源性毒素(2)清除细胞因子(3
45、)清除外源性毒素(4)稳定肝脏及全身血流动力学l内源性毒素主要指各种代谢中间产物，据其化学特性可分为水溶性及蛋白质结合性毒素l水溶性毒素包括血氨、肌酐、尿素氮等l蛋白结合的毒素包括胆红素、胆汁酸、短链脂肪酸、假性神经递质、酚、硫醇、一氧化氮、花生四烯酸等代谢产物l传统血液净化模式透析、滤过能清除水溶性中小分子毒素，大分子及与蛋白结合毒素需置换及吸附清除lTNFa、IL18、和IL10等炎性细胞因子与肝细胞损伤密切有关。l血液净化通过高通透性滤器和提高置换液的量，通过“削峯作用”非选择性清除炎性细胞因子，阻断各种细胞因子产生的级联反应，从而减轻肝细胞的继发性损伤。l外源性毒素主要指内毒素l终末期
46、肝功能衰竭时，肝脏枯否细胞功能严重受损，大量来自门静脉的内毒素未经解毒而直接进入体循环形成内毒素血症l内毒素可通过l血液净化能通过滤过、置换及应用内毒素吸附有关方法从循环血液中去除游离及蛋白结合内毒素，阻断内毒素所引起的继发性肝损害改善患者的预后。直接损害肝内血窦和微血管内皮细胞。刺激枯否细胞释放炎症因子。激活内凝血系统等引起全身炎症反应综合 征及微循环障碍，最终导致肝细胞坏死甚至多 器官功能障碍综合征。l肝功能衰竭终末期存在血流动力学紊乱l血液净化改善循环与lLakma观点应用分子吸附再循环系统（molecular adsorbent recirculatory system，MARS）治疗
47、后，全身血管床阻力、平均动脉压、心输血量、脑血流均明显提高lSen等研究发现血液净化能减轻内脏高动力循环与门静脉高压 血浆肾素活性降低醛固酮去甲肾上腺素血管加压素和NO等血管活性物质血中浓度浓度下降有关（1）血浆置换(plasmapheresis，PE)（2）血液灌流/血浆灌流（hemoperfusion/plasma perfusion，HP/PP）（3）血液透析（hemodialysis，HD）lPE是临床最早也是最多应用于ALF的过渡性替代手段之一lPE功能作用，PE采用血浆膜式分离方法，分离摒弃患者的异常血浆，替代补充正常人的健康血浆，将溶于血浆中的各种代谢毒物，如内毒素、胆红素、芳香
48、族氨基酸等致病因子，随血浆的分离一并清除 同时可补充新鲜血因子、调理素、蛋白质及促肝细胞再生物质等对人体代谢有益的物质 bektas等采用PE治疗31例ALF患者，观察到PE能显著改善临床症状及发生凝血功能.平均肝性脑病分级由3级降到1级.凝血酶原时间由26s缩短至20s.并能有效清除总胆红素及降低丙氨酸转氨酶水平.lPE存在继发感染、血浆过敏反应、治疗费用高等缺点.l大量中、小分子量毒素在PE治疗间隙可逃逸到管腔外，故PE对弥散分布在血管外的毒性物质及中小分子量毒性物质清除率底l研究证实，PE对电解质紊乱和酸碱平衡失调无纠正作用.lPE时新鲜冰冻血浆因应用枸橼酸钠抗凝稀释，胶体渗透压下降，易
49、诱发脑水肿、加重肝性脑病，大量枸橼酸钠的输入易发生高钠血症，代谢性碱中毒。lPE不能阻止严重肝功能衰竭患者昏迷的进展及逆转肝昏迷对ALF患者最终生存率无明显影响。lHp最常采用的吸附剂是活性炭，可有效地吸附胆汁酸、芳香族氨基酸，慢性神经递质、酸类段链脂肪酸等致肝昏迷物质。l但活性炭直接血液吸附可激活血小板导致低血压、出血等不良反应。lPp利用血浆分离技术虑过血浆，只对血浆进行吸附净化，避免血细胞成份与吸附剂接触，克服了HP的缺陷（二者区别）l吸附系统由活性炭发展为中性大孔树脂灌流器，可选择性的吸附相对分子质量5005000的中分子物质。如芳香族氨基酸，还可有效清除TNFa、lf1、lf6等细胞
50、因子和炎症介质lHP/pp对相对分子质量5005000范围以外的物质吸附能力较差.l且不能给抗体补充凝血因子、白蛋白等.l不能改善患者的凝血功能.l也不能提高患者的血清白蛋白水平.l 总评价现有资料显示HP/pp不能改变ALF预后（优点）HD可弥补PE及HP/pp不能有效清除水溶性小分子毒素的不足.（缺点）但HD不能有效清除中、大分子及蛋白结合毒素，对ALF效果不明显，目前已很少单独作为人工肝支持治疗手段.（改进）将透析液中加入白蛋白可去除，肝功能衰竭时产 生的蛋白结合毒素.提高治疗效果，但由于白蛋白透析治疗成本高，限制了临床应用。近10年来，血液净化治疗手段及理念有了重大进展l从单一的器官的
