1、第二十三章抗心律失常药.正常心律正常心律窦房结 心房肌 房室结 浦氏纤维 心室肌.心律失常 arrhythmias 临床常见病 定义：心动节律和频率的异常 缓慢型:ISO/阿托品/起搏器等 窦性心动过缓（60次/分以下）、传导阻滞(心房、房室、心室）等 广谱抗药：室上、实性过速均有效 窄谱抗药：其中一种（利多卡因：实性过速；维拉帕米：室上过速）窦性、异位过速两类：如窦性心动过速、心房早搏、房扑、房颤、心室早搏、阵发性心动过速（室上性、室性）、心室纤维颤动等。分类及对应治疗 快速型:作用于离子通道药物.治疗方法：药物治疗 主要通过阻滞心肌胞膜的离子流，改变心电生理特性而实现治疗作用。非药物治疗
2、电复律，起搏器、手术、介入治疗(如射频导管消融）等 结果：药物治疗只能改善，亦可致心律失常；现代应用射频消融等技术 对某些类型心律失常可达到根治作用。.一、正常心肌电生理1.心肌细胞膜电位 静息膜电位，内负外正极化状态 动作电位形成（action potential,AP)见后.心肌细胞兴奋去极化和复极化去极化和复极化APAP：AP可分为5个时相：0相、1相、2相、3相、4相。03相的时程：动作电位时程（action potential duration,APD)0相：除极 NA快速内流（快反应C）CA慢速内流（慢反应C）13：复极 1相：快复初期 K短暂外流，CL内流 2相：缓慢复极（平台期
3、)NA、CA（CA为主）内流，K外流减弱,CL内流 3相：快速复极 K快速外流 4相：静息期 非自律细胞的膜电位维持在静息水平（NA泵作用）自律性细胞则为自动舒张期缓慢除极（达MDP后）.2.快反应和慢反应电活动快反应电活动由钠内流所促成，此时膜内外电位差（负值较大），除极速率、传导速度快。快反应细胞：心房、心室肌和传导系统（希普细胞）除极:快Na+内流慢反应电活动由钙内流所促成，膜电位小（负值较小），除极慢、传导也慢。慢反应细胞：窦房结、房室结、心肌缺血的细胞 除极:慢Ca2+内流.3.膜反应性和传导 膜反应性指膜电位水平与其所激发的APD 0相除级上升最大速率(Vmax)之间的关系 为决定
4、传导速度的重要因素：高 传导快，低 传导慢，易受到药物影响 另传导还受：静息电位/最大舒张电位MDP 和阈电位影响 .4.有效不应期（effective refractory period,ERP）从除极到引起细胞 对刺激发生可扩布APD的时间间隔 复极过程中膜电位恢复到-60-50mv时，细胞才对刺激产生可扩布的动作电位。从除极开始到这以前的一段时间即为有效不应期ERP。它反映钠通道恢复有效开放所需的最短时间，其时间长短一般与APD的长度变化相应，但程度有所不同。一般：ERP长则兴奋性低，不易发生快速心律失常。ADP长则ERP也延长。.二、心律失常发生的电生理学机制二、心律失常发生的电生理学
5、机制 “冲动形成异常+冲动传导异常”（一）冲动形成异常（一）冲动形成异常 分为自律性（自律C自发节律性兴奋）异常和触发活动二类1自律性异常 冲动形成增多而引起异常 自律细胞4相自动除极加快 K+外流减少 最大舒张电位MDP减小（少负）失K+阈电位增大（下移）.2后除极与触发活动 后除极A.早后除极(early afterdepolarization,EAD)2或3相 Ca2+内流增多B.迟后除极(delayed afterdepolarization,DAD)4相 Ca2+过多诱发Na+短暂内流 触发活动（triggered activity）一个AP中继0相除极后所发生的除极其频率较快，振幅
6、较小，呈振荡性波动，膜电位不稳定，引起触发活动。后除极引起的异常冲动发放.（二）冲动传导异常（二）冲动传导异常1、单纯性传导障碍：包括传导减慢、传导阻滞及单向传导阻滞 2折返激动折返激动 （reentryreentry）冲动经曲折的环行通路折回原处并再次激动而反复运行的现象 是引起心律失常的重要机制。单次可表现早搏；多次可表现心动过速（阵发性室上性、室性等）.1 1正常冲动传导正常冲动传导 单向阻滞和折返单向阻滞和折返 CBACBA.折返激动形成条件 A.解剖学及生理学上具有环行通路 B.单向传导阻滞 C.折回的冲动落在原已兴奋心肌的不应期之外.类型：类型：单次折返单次折返 早博早博 多次折返
7、多次折返 阵发性室上性或室性心动过速阵发性室上性或室性心动过速 单个微折返同时发生单个微折返同时发生 心房或心室扑动、颤动心房或心室扑动、颤动.折返可分为解剖性和功能性两种通路：解剖性环形通路：在窦房结附近的心房肌，围绕腔静脉构成环形通路，可形成房颤、房扑。在房室结附近若有异常侧支返回心房，可形成正向或逆向冲动环行通路，称为预激综合征（preexcitaion syndrome）可发生顽固性阵发性心动过速，称为WPW综合征（Wolf-Parkinson White-Syndrome）。在心室壁浦氏纤维终末，由心内膜穿入，再伸向心外膜发出二支与心肌形成三角形的环行通路。功能性环形通路：当冲动向前
8、扩布途中若遇到心肌缺血区可使传导受阻，使改道通过另一支，以较缓慢的速度扩布，又回到起始部位。相邻细胞ERP长短不一也可引起折返。.三、抗心律失常药基本药理作用（一）降低（一）降低自律性自律性 （自律C自发节律性兴奋）（二）减少后除极与触发活动（二）减少后除极与触发活动（三）改变膜反应性而改变（三）改变膜反应性而改变传导性传导性（四）改变（四）改变ERPERP及及APDAPD，终止及防止折返终止及防止折返.（一）降低自律性（一）降低自律性增加最大舒张电位：促进K+外流减慢4相自动除极速率：抑制快反应Cell 4相Na+内流 抑制慢反应Cell 4相Ca2+内流 上移阈电位；延长APD。.（二）减
9、少后除极与触发活动（二）减少后除极与触发活动 减少早后除极：钙拮抗药 促进或加速复极可；减少正内向电流或增加外向电流以加大最大舒张电位。减少迟后除极：减少胞内钙含量即发挥作用。减少细胞内钙的蓄积 钙拮抗药 抑制一过性钠内流 钠通道阻滞药.（三）改变膜反应性而改变传导性（三）改变膜反应性而改变传导性1.增强膜反应性加快传导，以取消单向传导阻滞，终止折返激动。促K+外流药：苯妥英钠2.减弱膜反应性减慢传导，变单向阻滞成双向阻滞，终止折返激动。抑Na+内流药：奎尼丁.（四）改变（四）改变ERPERP及及APDAPD，终止及防止折返，终止及防止折返绝对延长ERP：延长APD、ERP，但ERP延长更显著
10、。奎尼丁 ERP/APD:同时延长 相对延长ERP：缩短APD、ERP，但APD缩短更显著。利多卡因类 ERP/APD:同时缩短 相邻细胞不均一的ERP趋向均一性。.（四）钙通道阻滞四、四、作用机制作用机制及分类及分类二、类受体阻断药 代表药：普萘洛尔 三、类钾通道阻滞药代表药：胺碘酮 四、类钙拮抗药代表药：维拉帕米、地尔硫卓一、类钠通道阻滞药 NA通道开始阻滞到阻滞解除时间分1.A类 适度阻滞：奎尼丁、普鲁卡因胺等2.B类 轻度阻滞：利多卡因、苯妥英钠、美西律3.C类 明显阻滞：普罗帕酮 等（一）钠通道阻滞（二）心脏受体阻断（三）延长APD及ERP.五、常用抗心律失常药五、常用抗心律失常药一
11、、A类药适度阻滞钠通道 适度减少除极时Na+内流 降低0相Vmax 延长复极过程，以延长ERP更显著.奎尼丁奎尼丁（quinidinequinidine）一种生物碱药理作用药理作用 浦肯野纤维/工作肌1降低自律性 减少Na+内流 2减慢传导速度 降低0相Vmax 抗胆碱作用3延长不应期 减少K+外流 延长ERP和APD 4对植物神经的影响 抗M胆碱受体和抗受体对心电图.临床应用临床应用 广谱 最重要的转律药转律前:+强心苷减慢心室频率转律后:维持窦性节律.不良反应不良反应 1.金鸡纳反应胃肠道：恶心、呕吐、腹痛、腹泻及食欲不振中枢神经系统：耳鸣、听力丧失、视觉障碍、晕厥及谵妄2.过敏反应：血管
12、神经性水肿、血小板减少等3.心血管毒性：低血压、室内传导阻滞4.奎尼丁晕厥：iv异丙肾上腺素、乳酸钠 血K+时.普鲁卡因胺普鲁卡因胺（procainamideprocainamide）药理作用特点：药理作用特点：对心肌的直接作用奎尼丁.BB类药类药轻度阻滞钠通道药轻度阻滞钠通道药 轻度阻滞钠通道 轻度降低0相Vmax 抑制4相Na+内流 促K+外流，缩短复极过程，以缩短APD更显著 降低自律性.利多卡因（利多卡因（lidocainelidocaine）药理作用药理作用 作用于希-浦系统 抑制Na+内流，促进K+外流 1.降低自律性 浦肯野纤维2.传导速度 细胞外高K+时减慢传导3.缩短不应期
13、相对延长ERP.临床应用临床应用 窄谱：室性心律失常首选药：急性心梗致室性心律失常 强心苷、外科手术引起的室性心律失常特别适用于危急病例.苯妥英钠（phenytoin sodium）仅作用于希-浦系统对抗强心苷中毒所致房室传导阻滞加快强心苷中毒后0期去极化首选药：强心苷中毒所致心律失常.美西律（mexiletine 慢心律）与利多卡因相似 口服维持利多卡因疗效 .（三）（三）CC类药物类药物重度阻滞钠通道重度阻滞钠通道 明显阻滞钠通道 显著降低0相Vmax 减慢传导速度明显 对复极过程影响很少.普罗帕酮普罗帕酮（propafenone,propafenone,心律平）心律平）明显降低自律性，减
14、慢传导奎尼丁延长APD、ERP延长ERP临床应用限用于危及生命的心律失常.二、二、类药类药肾上腺素受体阻断药肾上腺素受体阻断药 阻断受体 阻Na+内流 缩短复极过程.普萘洛尔普萘洛尔药理作用药理作用1降低自律性 明显降低儿茶酚胺所致的迟后除极幅度2传导速度 血药浓度 100ng/kg，明显减慢房室结及浦肯野纤维的传导速度3.不应期 对房室结ERP有明显的延长作用 作用基础：.临床应用 与交感神经兴奋有关的各种心律失常室上性心律失常：房颤、房扑及阵发性室上性心动过速 与强心苷合用以控制心室率 由焦虑或甲亢等引发的室性心律失常不良反应 致窦性心动过缓、房室传导阻滞、心力衰竭 影响脂代谢和糖代谢 反
15、跳.三、三、IIIIII类药类药延长延长APDAPD的药物的药物 选择性地延长选择性地延长APDAPD，主要延长心房肌、心，主要延长心房肌、心室肌和浦肯野纤维细胞的室肌和浦肯野纤维细胞的APDAPD和和ERPERP，较少，较少影响传导速度影响传导速度.胺碘酮胺碘酮（amiodaroneamiodarone）化构相似甲状腺素，可影响甲状腺功能。药理作用药理作用1自律性 阻滞Na+、K+、Ca2+通道及拮抗受体 2传导速度 减慢房室结和浦肯野纤维3.不应期 明显 阻滞Na+、K+、Ca2+通道.临床应用 各种室上性和室性心律失常 预激综合征 不良反应 窦性心动过缓 甲亢或低下 引起肝炎 震颤及皮肤
16、对光敏感，局部灰蓝色 引起间质性肺炎，形成肺纤维化.索他洛尔（sotalol）选择性阻断Ikr，强效受体阻断药 降低自律性，减慢房室结传导：阻断受体 明显延长APD及ERP：阻断Ikr.四、四、类药类药 钙拮抗药钙拮抗药 阻滞钙通道 抑制依赖于Ca2+的动作电位 减慢房室结的传导速度.维拉帕米维拉帕米 1自律性2传导速度 窦房结和房室结 3.不应期 延长慢反应动作电位的ERP，延长其恢复开放所需时间4.抗受体及扩张动脉.临床应用临床应用首选药物：静注治疗房室结折返所致的阵发性室上性心动过速 尤其是伴高血压、冠心病者药物相互作用药物相互作用 不与受体阻断药合用 与地高辛合用增加其血药浓度.附：快速型心律失常的药物选用快速型心律失常的药物选用 1窦性心动过速：受体阻断药或维拉帕米2 房颤或房扑：转律用奎尼丁，预防复发可加用或单用胺碘酮，控制心室频率用强心苷或加用维拉帕米或普萘洛尔。3房早：普萘洛尔4阵发性室上性心动过速：维拉帕米5室早：普鲁卡因胺、丙吡胺、急性心梗宜用利多卡因，强心苷中毒用苯妥英钠6阵发室性心动过速：利多卡因7室纤颤：利多卡因、普鲁卡因胺.
