1、优秀精品课件文档资料免疫耐受免疫耐受Immunological tolerance 谁是我们的敌人，谁是谁是我们的敌人，谁是我们的朋友，这个问题是我们的朋友，这个问题是革命的首要问题。革命的首要问题。毛泽东毛泽东内容：内容：一、免疫耐受的发现和特点一、免疫耐受的发现和特点二、中枢耐受产生的机制二、中枢耐受产生的机制三、外周耐受产生的机制三、外周耐受产生的机制四、免疫耐受的终止四、免疫耐受的终止一、免疫耐受的发现和特点一、免疫耐受的发现和特点 免疫系统的功能是为了抵御外免疫系统的功能是为了抵御外来病原体的入侵，因此它必须具来病原体的入侵，因此它必须具备识别自我和非我的能力，不能备识别自我和非我的
2、能力，不能针对自我产生反应。针对自我产生反应。自我、食物、胎儿自我、食物、胎儿Horror autotoxicus：The unwillingness of the organism to endanger itself by the formation of toxic autoantibodies.Paul Ehrlich给山羊注射其他山羊的红细胞总是产生针对这些红细胞的抗体，导致溶血反应。但是抗血清不对自体红细胞反应，注射自体红细胞也不会引起反应。Paul Ehrlich 1854-1915Nobel price 1908具有不同血型的具有不同血型的异卵双生小牛呈异卵双生小牛呈天然联体共
3、生，天然联体共生，双方互为耐受双方互为耐受Owen RD.Science 1945;102:400-401 自身的或外来的分子都可以诱导宿自身的或外来的分子都可以诱导宿主耐受，关键在于抗原是何时出现的主耐受，关键在于抗原是何时出现的 对于自身物质的识别能力不是由遗传决定对于自身物质的识别能力不是由遗传决定的，而是在胚胎发育中不断接触这些物质而的，而是在胚胎发育中不断接触这些物质而逐渐获得的。因此如果在发育早期接触了某逐渐获得的。因此如果在发育早期接触了某个外源物质，机体同样会将其认为自我，从个外源物质，机体同样会将其认为自我，从而产生耐受。而产生耐受。Frank Macfarlane Burn
4、et B B品系小鼠品系小鼠 A A品系小鼠品系小鼠 C C品系小鼠品系小鼠新生小鼠新生小鼠注射细胞注射细胞6周后周后皮肤移植皮肤移植皮肤移植皮肤移植 Billingham RE,Brent L,Medawar PB.Nature 1953;172:603-606.克隆选择学说克隆选择学说（clonal selection theory）Adaptive immune responses derive from individual antigen-specific lymphocytes that are self tolorant.These specific lymphocytes pr
5、oliferate in response to antigen and differentiate into-antigen specific effector cells that eliminate the eliciting pathogen,and memory cells to sustain immunity.-Immunobiology“For discovery of acquired immunological tolerance”The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1960 Sir Frank Macfarlane Burn
6、etWalter and Eliza Hall Institute for Medical Research Australiab.1899 d.1985Peter Brian MedawarUniversity College LondonUnited Kingdomb.1915 d.1987 免疫耐受定义免疫耐受定义:免疫系统受免疫系统受特异性抗原特异性抗原刺激后表现出的刺激后表现出的无应答或低应答状态。无应答或低应答状态。A state of indifference or non-reactivity towards a substance that would normally be
7、 expected to excite an immunological response.-Peter Brian Medawar免疫耐受的特点：免疫耐受的特点：由抗原（耐受原）诱导产生由抗原（耐受原）诱导产生 所有的免疫耐受均为抗原诱导所有的免疫耐受均为抗原诱导 耐受原可以是自身抗原也可以是外来抗原耐受原可以是自身抗原也可以是外来抗原 正常情况下所有的自身抗原都是耐受正常情况下所有的自身抗原都是耐受原，自身抗原诱导产生的是自身耐受现象原，自身抗原诱导产生的是自身耐受现象（self-tolerance）。自身耐受失败将导致自身免疫疾病自身耐受失败将导致自身免疫疾病。2.具有抗原特异性具有抗原
8、特异性 由特异性抗原诱导而产生的特异性反应由特异性抗原诱导而产生的特异性反应 是是正常正常的生理条件下的反应的生理条件下的反应3.不具有遗传性不具有遗传性耐受产生的部位耐受产生的部位 中枢耐受中枢耐受central tolerance 外周耐受外周耐受peripheral tolerance参与耐受的细胞是淋巴细胞参与耐受的细胞是淋巴细胞 T T细胞耐受细胞耐受 (T lymphocyte tolerance)B B细胞耐受细胞耐受 (B lymphocyte tolerance)中枢耐受的特点：在中枢免疫器官（骨髓和胸腺）中发生 包括T细胞中枢耐受和B细胞中枢耐受 只由中枢免疫器官中的自身抗
9、原诱导 是不成熟细胞产生的耐受是不成熟细胞产生的耐受外周免疫耐受的特点：在外周组织中进行 包括T细胞外周耐受和B细胞外周耐受 可由自身抗原诱导，也可由外来抗 原诱导 是成熟细胞产生的耐受是成熟细胞产生的耐受二、中枢耐受产生的机制二、中枢耐受产生的机制1.1.克隆清除克隆清除（clonal deletion）Elimination of immature lymphocytes on binding to self antigens to produce tolerance to self.Immunobiology 不一定是胚胎阶段的细胞，所有不成熟不一定是胚胎阶段的细胞，所有不成熟的的T T
10、或或B B淋巴细胞受体交连都可能发生克隆清淋巴细胞受体交连都可能发生克隆清除现象。除现象。不成熟的B细胞在骨髓中遭遇骨髓基质细胞表达的自身抗原会发生凋亡。不成熟的不成熟的T T细胞在胸腺中遭遇髓质上皮细细胞在胸腺中遭遇髓质上皮细胞和树突状细胞表达的自身抗原会发生凋亡。胞和树突状细胞表达的自身抗原会发生凋亡。能够在中枢免疫器官引起克隆清除的条件：能够在中枢免疫器官引起克隆清除的条件：自身抗原自身抗原能够能够在中枢免疫器官表达在中枢免疫器官表达 抗原受体对自身抗原有足够高的亲和力抗原受体对自身抗原有足够高的亲和力 自身抗原多价高水平表达，使自身抗原多价高水平表达，使TCRTCR和和BCRBCR产产
11、生高程度交连生高程度交连1.1.是不成熟的细胞发生的耐受是不成熟的细胞发生的耐受 需要考虑的一个问题：需要考虑的一个问题：T T细胞活化与抗原和细胞活化与抗原和TCRTCR的结合量有关。的结合量有关。如果胸腺中的结合量低于外周，是否会发如果胸腺中的结合量低于外周，是否会发生针对自身的反应呢？生针对自身的反应呢？引起不成熟的引起不成熟的T T细胞耐受的阈值较低，细胞耐受的阈值较低，即绝大部分自身反应性细胞清除掉了。即绝大部分自身反应性细胞清除掉了。避免在外周由于避免在外周由于TCRTCR或者表达的抗原增加或者表达的抗原增加而引起而引起T T细胞活化。细胞活化。（2 2）受体修正）受体修正 自身反
12、应性自身反应性BCRBCR的轻链由无害的链取代，的轻链由无害的链取代，导致导致BCRBCR的特异性改变，从而改变自身反应的特异性改变，从而改变自身反应性。性。受体修正导致轻链发受体修正导致轻链发生再重排生再重排（3）B细胞在骨髓遭遇可细胞在骨髓遭遇可溶性抗原导致克隆失能溶性抗原导致克隆失能（4）天然发生的）天然发生的T T调节细胞（调节细胞（nTnTregreg）：）：CD4CD4CD25CD25,表达转录因子表达转录因子Foxp3Foxp32.2.在胸腺中产生在胸腺中产生,需要需要MHC IIMHC II类分子和胸腺皮质上皮类分子和胸腺皮质上皮细胞帮助发育细胞帮助发育3.3.是抗原特异的，对
13、抗原的亲和力为中高是抗原特异的，对抗原的亲和力为中高Nat.Immunol.2019;6:327T T细胞胸腺选择的结果细胞胸腺选择的结果Nat.Rev.Immunol.2019;5:772三、外周耐受的产生的机制三、外周耐受的产生的机制T T细胞的外周耐受细胞的外周耐受 与胸腺表达的自身抗原反应的与胸腺表达的自身抗原反应的T T细细胞可通过阴性选择清除，或者生成胞可通过阴性选择清除，或者生成TregTreg，但是一些自身抗原仅在外周，但是一些自身抗原仅在外周组织特异表达，需要用外周耐受机组织特异表达，需要用外周耐受机制控制。制控制。（1 1）克隆失能）克隆失能（Clonal anergy）T
14、 and B lymphocytes cannot respond to their specific antigen under optimal conditions of stimulation ImmunobiologyHow？NaNave Tve T细胞活化需要细胞活化需要协同刺激信号协同刺激信号在没有协同刺激因子在没有协同刺激因子B7B7存在时细胞得不到存在时细胞得不到生存信号，细胞无法生存信号，细胞无法分化成效应细胞。分化成效应细胞。APAP1 1转录因子由转录因子由JunJun和和FosFos的异二聚体组的异二聚体组成。成。T T细胞受体活化细胞受体活化FosFos，协同刺激受体
15、，协同刺激受体CD28CD28传递的信号活化转录因子传递的信号活化转录因子JunJun。引起引起T T细胞失能的原因是细胞失能的原因是IL-2IL-2合成受抑。合成受抑。免疫系统不是通过外来抗原而是协同刺免疫系统不是通过外来抗原而是协同刺激信号来决定是否产生免疫反应的。激信号来决定是否产生免疫反应的。-Charles A Janeway 协同刺激信号是免疫系统用于区分自我协同刺激信号是免疫系统用于区分自我和非我的一种方式和非我的一种方式 协同刺激信号是协同刺激信号是 PRR接受了病原体的接受了病原体的PAMP刺激后表达的。刺激后表达的。在在DCDC细胞仅摄入了含外周自身抗原的细胞仅摄入了含外周
16、自身抗原的凋亡细胞的情况下，其协同刺激分子的表凋亡细胞的情况下，其协同刺激分子的表达不升高，进入淋巴结后与其反应的达不升高，进入淋巴结后与其反应的T T细细胞将转变为无能状态。胞将转变为无能状态。情况之一：情况之一：情况之二：如果DC细胞同时摄取了含外周自身抗原的凋亡细胞和表达PAMP的病原体，病原体特异性的T细胞会有什么反应？Nature.2019;440:808 DC细胞摄取的凋亡细胞和病原体不在同一个小体里，与病原体同处一室的TLR可以引起NF-B途径的激活，使APC活化，激活T细胞。情况之三：如果DC细胞同时摄取了含外周自身抗原的凋亡细胞和表达PAMP的病原体，外周自身抗原特异的T细胞
17、会有什么反应？PRR PRR和和PAMPPAMP的参与尚不能解释全部的免的参与尚不能解释全部的免疫反应现象，例如在无菌条件下的器官疫反应现象，例如在无菌条件下的器官移植也会激发免疫反应。移植也会激发免疫反应。“The Danger ModelThe Danger Model”免疫系统不是区分自我和非我，而是免疫系统不是区分自我和非我，而是区分危险和不危险，并对来自环境中的区分危险和不危险，并对来自环境中的危险信号而启动。危险信号而启动。-Polly Matzinger CTLA-4对CD28的作用产生竞争抑制也可以导致免疫失能Immunol Rev.2019;204:116（2 2）调节性）调
18、节性T T细胞的作用细胞的作用 具有调节作用的自身反应具有调节作用的自身反应T T细胞：细胞：天然发生的天然发生的Treg(Treg(胸腺产生）胸腺产生）外周产生的外周产生的TregTreg（外周诱导）（外周诱导）CD8+小肠上皮淋巴细胞 NK T cell（小鼠NK1.1 T细胞）Nave T细胞在IL-10存在的情况下受抗原刺激诱导 生成Tr1（分泌IL-10 和TGFb）口服蛋白可以诱导Th3细胞（分泌TGFb）的生成外周外周NaNave Tve T细胞可以被细胞可以被TGF-TGF-b bIL-2IL-2诱导生诱导生成成Foxp3Foxp3+iTreg iTregCell 2019;1
19、33：775Nave T细胞是如何转变成Treg的尚不清楚，需要TCR和TGFb的双重作用TregTreg可以抑制不同抗原特异性的自身反应可以抑制不同抗原特异性的自身反应T T细胞，细胞，前提是两种细胞同时结合在同一组织或前提是两种细胞同时结合在同一组织或APCAPC上上Cell 2019;133：775Foxp3Foxp3结合到其他转录因子上引起结合到其他转录因子上引起IL-2IL-2的表达降低的表达降低Cell 2019;133:775TregTreg的抑制机理的抑制机理1.Treg 表达高水平粘附分子，与抗原特异的nave T细胞竞争DC。2.Treg降低DC协同刺激分子的表达，使其不能
20、够激活效应T细胞。3.Treg分泌granzyme/perforin杀伤T效应细胞4.Treg与non-Treg竞争IL-2TregTreg比例的改变可引起疾病比例的改变可引起疾病(3)(3)免疫忽视免疫忽视(immunological ignorance)严格来说，免疫忽视并不是免疫耐受严格来说，免疫忽视并不是免疫耐受 一个细胞可以表达一个细胞可以表达10105 5种蛋白质，最多种蛋白质，最多产生大约产生大约3 3 X 10X 107 7种自身肽片段。其中少于种自身肽片段。其中少于10001000种能够达到使种能够达到使T T细胞反应的细胞反应的阈值，而能阈值，而能与这与这10001000种
21、肽反应的细胞又绝大部分通过种肽反应的细胞又绝大部分通过克隆清除和克隆无能机制清除了。克隆清除和克隆无能机制清除了。能够作为自身抗原的蛋白质可能很少。能够作为自身抗原的蛋白质可能很少。要足以引起要足以引起T T细胞反应，细胞反应，MHCMHC必须递呈必须递呈1010100100个以上的一样的肽。个以上的一样的肽。如果DC细胞同时摄取了含外周自身抗原的凋亡细胞和病原体，外周自身抗原特异的T细胞会有什么反应？个人理解：外周自身抗原很有限。又由于有大量的病原多肽竞争MHC，可以递呈的外周自身抗原数量更少了，达不到让T细胞反应的阈值。（4）免疫特权的地方的抗原不引起免疫特权的地方的抗原不引起免疫反应免疫
22、反应 这也不是免疫耐受这也不是免疫耐受B B细胞的外周耐受细胞的外周耐受（1 1）得不到得不到CD4CD4 T T细胞的帮助细胞的帮助 识别自身抗原的识别自身抗原的B B细胞在细胞在T T细胞带得不到细胞带得不到CD4CD4 T T细胞活化，不再往淋巴滤泡迁移，不细胞活化，不再往淋巴滤泡迁移，不能进一步发育。能进一步发育。（2 2）B B细胞免疫无能和免疫清除细胞免疫无能和免疫清除（3 3）生发中心中清除）生发中心中清除自身反应自身反应B B细胞细胞（4 4）FcFcg gRIIbRIIb与与BCRBCR共交联导致抗体合成受抑共交联导致抗体合成受抑 三、免疫耐受的终止三、免疫耐受的终止感染打破
23、耐受的机制感染打破耐受的机制 没有T细胞的帮助，B细胞一般不分泌抗体。因此T细胞耐受比B细胞更重要。中枢耐受对T细胞的选择更严格。抗GTSGVRRRRSQRISQRIT抗体？delangin高度保守细胞内蛋白使用了载体蛋白，为T细胞提供了表位抗原多肽抗原多肽载体蛋白多肽Sera reaction to BSA cross-linked 19 mer peptide00.20.40.60.811.21.41.61/5001/10001/20001/40001/80001/160001/320001/64000Serum dilutionOD405nm重点：1.免疫耐受的特点2.耐受产生的机制Re
24、ferences:Nat.Immunol.2019,6:327-330.Nat.Rev.Immunol.2019,5:772-82.Curr.Opin.Immunol.2019,18:184190Immunol Rev.2019，204:116-127.Cell 2019，133：7757871.Fundamental Immunology.sixth ed.2019.T细胞不能激活细胞不能激活LAT导致克隆失能导致克隆失能LAT:Linker for Activation of T cells组织细胞不表达协同刺激分子，将诱导耐受组织细胞不表达协同刺激分子，将诱导耐受 从骨髓出来的从骨髓出来的B B细胞经细胞经T1T1、T2T2和和T3T3过渡过渡阶段才成熟。在过渡阶段，阶段才成熟。在过渡阶段，B B细胞仍然是细胞仍然是不成熟的细胞。若没有不成熟的细胞。若没有T T细胞的帮助，细胞的帮助，B B细细胞遭遇抗原会发生克隆清除或胞遭遇抗原会发生克隆清除或anergyanergy，但，但是不发生受体修正现象。是不发生受体修正现象。
