1、2023-1-22第七章抗肿瘤药antineoplasticagents第七章抗肿瘤药第七章抗肿瘤药antineoplasticagents第七章抗肿瘤药antineoplasticagents概述v恶性肿瘤：一种严重威胁人类健康的常见病和多发病。细胞异常增殖引起。v因恶性肿瘤引起的死亡率，居所有疾病死亡率的第二。v 手术治疗v目前治疗方法 放射治疗 单一化疗v 药物治疗（主要）联合化疗v 综合化疗第七章抗肿瘤药antineoplasticagents化疗药物分类按作用靶点分：v以DNA为作用靶点：烷化剂，抗代谢物等v 直接作用于DNA v 干扰DNA和核酸合成v以有丝分裂过程为靶点：天然活性
2、成分等按作用机制和来源分（本书大纲）v生物烷化剂 v抗代谢物v抗肿瘤抗生素v抗肿瘤植物药 来源v抗肿瘤金属化合物机制第七章抗肿瘤药antineoplasticagents第一节 生物烷化剂（bioalkylating agents）v也称烷化剂，抗肿瘤药中使用最早的一类。作用机理：v在体内形成缺电子活泼中间体，及其它有活泼亲电基团的化合物，与生物大分子（DNA，RNA或酶）中含有丰富电子的基团，亲电共价结合，使大分子失活，阻碍其正常生理功能。缺点：v烷化剂属细胞毒作用，故而对其它增生较快的正常细胞也产生抑制，产生严重的副反应。v易产生耐药性第七章抗肿瘤药antineoplasticagents
3、烷化剂的分类目前该类药物，按化学结构分v氮芥类v乙撑亚胺类v亚硝基脲类v甲磺酸酯及多元醇类v金属铂类配合物第七章抗肿瘤药antineoplasticagents一、氮芥类1.盐酸氮芥*N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺，盐酸盐性质：对皮肤、粘膜有腐蚀性（只能静脉注射，并防止外漏）pH7发生水解，失活，故制成盐酸盐，使pH在3.05.0临床应用：主要治疗淋巴肉瘤和何杰金氏病缺点：抗瘤谱窄，毒性大，不能口服，选择性差。第七章抗肿瘤药antineoplasticagents作用机制：氮芥类化合物分子由两部分组成v烷基化部分是抗肿瘤的功能基v载体部分的改变可改善药物在体内的药代动力学性质v根据载
4、体的不同可分为脂肪氮芥和芳香氮芥盐酸氮芥是最简单的脂肪氮芥一、氮芥类第七章抗肿瘤药antineoplasticagents一、氮芥类脂肪氮芥作用机制v氮原子碱性较强，-氯原子可离去，生成高度活泼的乙撑亚胺离子，成为亲电性的强烷化剂，与细胞成分的亲核中心起烷化作用。v在DNA鸟嘌呤间进行 交联时阻断DNA复制v烷基化过程是SN2 双分子亲核取代反应第七章抗肿瘤药antineoplasticagents一、氮芥类对其进行结构改造：通过减少氮原子上的电子云密度以降低其反应性，达到降低毒性的作用，但同时也降低了抗肿瘤活性。第七章抗肿瘤药antineoplasticagents一、氮芥类2.氧氮芥氮原子
5、上引入一个氧（吸电子），使N上电子云密度减少 形成乙撑亚胺离子的可能性降低，所以烷基化能力降低，毒性及活性第七章抗肿瘤药antineoplasticagents一、氮芥类芳香氮芥 引入的芳环与N上孤对电子产生共轭，减弱了N的碱性。作用机制：失去氯原子，形成碳正离子中间体，与亲核中心作用，属于SN1单分子亲核取代反应第七章抗肿瘤药antineoplasticagents一、氮芥类4.苯丁酸氮芥 美法仑 氮甲*瘤可宁 溶肉瘤素 用其钠盐，水溶 引入氨基酸，以 降低毒性性好，易吸收 期达到靶向作用 提高作用选择性第七章抗肿瘤药antineoplasticagents一、氮芥类5.环磷酰胺（癌得星）*
6、命名：P-N，N-双(-氯乙基)-1-氧-3-氮-2-磷杂环己烷-P-氧化物一水合物物理性质：白色结晶，乙醇中易溶，水中溶解度不大，且不稳定，遇热易分解1 2 H2O第七章抗肿瘤药antineoplasticagents一、氮芥类设计原理：引入环状磷酰胺内酯，有两个考虑v肿瘤细胞内的磷酰胺酶的活性高于正常细胞，利用前体药物起到靶向作用。v磷酰基吸电子作用，降低N 上电子云密度，从而降低烷基化能力。1.体内代谢：在肝内活化（不是肿瘤组织）被细胞色素P450酶氧化成4-OH环磷酰胺，最终生成丙稀醛、磷酰氮芥、去甲氮芥，都是较强的烷化剂。第七章抗肿瘤药antineoplasticagents第七章抗
7、肿瘤药antineoplasticagents一、氮芥类v合成方法第七章抗肿瘤药antineoplasticagents一、氮芥类异环磷酰胺将环磷酰胺环外氮原子上的一个氯乙基移至环上的氮原子上，结构改造得到。作用机制：同环磷酰胺，体外无效，需体内代谢活化，不同：环上N-氯乙基易被代谢脱去，生成单氯乙基环磷酰胺（有神经毒性），抗瘤谱不同。第七章抗肿瘤药antineoplasticagents二、乙撑亚胺类v合成原理：脂肪氮芥类药物以转变为乙撑亚胺活性中间体发挥烷基化作用，故合成直接含有乙撑亚胺基团的化合物。v某些结构在氮原子上取代吸电子基团，降低其反应性，达到降低毒性的作用第七章抗肿瘤药anti
8、neoplasticagents二、乙撑亚胺类1.塞替派硫代磷酰基体积大，脂溶性大（吸收差，分布快），对酸不稳，不能口服，需静脉注射。代谢：在肝内被P450 酶系代谢成替派，发挥作用，可看作替派的前药。与DNA作用时，氮杂环丙基分别和核苷酸中的腺嘌呤、鸟嘌呤的N进行烷基化。是治疗膀胱癌的首选药，直接注入膀胱效果佳。第七章抗肿瘤药antineoplasticagents三、亚硝基脲类结构特征：v具有-氯乙基亚硝基脲的结构单元v-氯乙基的较强亲脂性，使之易通过血脑屏障进入脑脊液，适于脑瘤，中枢神经系统肿瘤等v具有最广谱的抗肿瘤作用vN-亚硝基的存在，使得N与相邻C=O之间的键不稳定，生理条件下就分
9、解成亲核试剂，与DNA的组分发生烷基化1.作用机制：亲核试剂与DNA形成链间交联产物（发生在一条DNA链的鸟嘌呤和另一条链的胞嘧啶之间）第七章抗肿瘤药antineoplasticagents三、亚硝基脲类1.卡莫司汀（卡氮芥）命名：1,3-双（-氯乙基）-1-亚硝基脲性质：无色或微黄，结晶，无臭，溶于乙醇、聚乙二醇，不溶于水，注射剂为聚乙二醇的灭菌溶液3 2 1第七章抗肿瘤药antineoplasticagents三、亚硝基脲类2.洛莫司汀 3.司莫司汀对何杰金病、肺癌 抗肿瘤疗效优及转移性肿瘤疗效 毒性低优于卡莫司汀 第七章抗肿瘤药antineoplasticagents三、亚硝基脲类4.链
10、佐星结构中引入糖基作为载体，改变理化性质，水溶性增加，提高对某些器官的亲和力，即提高药物的选择性，毒副作用降低，尤其骨髓抑制糖基很容易被胰岛的-细胞摄取，故在胰岛中有较高的浓度，对胰小岛细胞癌有独特疗效。第七章抗肿瘤药antineoplasticagents三、亚硝基脲类5.氯脲霉素链佐星的N位甲基取代成为-氯乙基，活性相似，毒副作用更小，尤其对骨髓的抑制副作用更小第七章抗肿瘤药antineoplasticagents四、甲磺酸酯及多元醇类v非氮芥类烷化剂v特点：甲磺酸酯易离去，生成碳正离子1.白消安（又名马利兰）*代表药命名：1，4-丁二醇二甲磺酸酯性质：白色结晶性粉末，几乎无臭，溶于丙酮，
11、微溶于水、乙醇 在碱性条件下水解，生成丁二醇，脱水成四氢呋喃（有特殊臭味）第七章抗肿瘤药antineoplasticagents四、甲磺酸酯及多元醇类v作用机制v双功能烷化剂：v与DNA分子中鸟嘌呤核苷酸的N烷基化交联1.与氨基酸、蛋白质中-SH反应，从分子中去除S原子第七章抗肿瘤药antineoplasticagents四、甲磺酸酯及多元醇类v体内代谢：口服吸收良好，分布快，代谢慢，反复使用有蓄积。代谢生成甲磺酸，自尿中排出。v临床应用：主要慢性粒细胞白血病的治疗，效果优于放疗。主要不良反应为消化道反应及骨髓抑制。第七章抗肿瘤药antineoplasticagents四、甲磺酸酯及多元醇类二
12、溴甘露醇 二溴卫矛醇 脱水卫矛醇 R=-H DADAG R=-Ac体内通过脱去溴化氢，形成 疗效更强，能通过血双环氧化物，产生烷化作用 脑屏障，DADAG毒性 更低 第七章抗肿瘤药antineoplasticagents五、金属铂配合物1.顺铂（又称顺氯铂氨）命名：(Z)-二氨二氯铂性质：亮黄色或橙黄色结晶性粉末，无臭。易溶于二甲亚砜，略溶于二甲基甲酰胺，微溶于水，不溶于乙醇。本品加热至170时即转化为反式，反式无效，并生成有毒的低聚物，溶解度降低。继续加热至270熔融，分解成金属铂。对光和空气不敏感。本品水溶液不稳定，能逐渐水解和转化成反式。第七章抗肿瘤药antineoplasticagen
13、ts五、金属铂配合物v作用机制：活泼离子与 DNA双股螺旋上链内或链间的两个鸟嘌呤碱基N7结合，从而破坏了两条多核苷酸链上嘌呤基和胞嘧啶之间的氢键，扰乱了DNA的正常双螺旋结构，从而使肿瘤细胞DNA复制停止，阻碍细胞分裂。反式无此作用。v合成，侧重于无机反应。第七章抗肿瘤药antineoplasticagents五、金属铂配合物2.卡铂（碳铂）3.奥沙利铂 毒性小，解决水溶性 第一个对膀胱癌有效第二代铂配合物 第一个手性铂类药物 第七章抗肿瘤药antineoplasticagents五、金属铂配合物v构效关系v结构改造思路：与顺铂无交叉耐药性，有较好的口服吸收活性，与顺铂有不同的剂量限制性毒性
14、双齿配位体代替单齿可增加活性取代体有适当的水解速率烷基伯胺或环烷基伯胺取代可明显增加治疗指数中性配合物比离子配合物活性高整体平面正方形和八面体构型活性高第七章抗肿瘤药antineoplasticagents第二节 抗代谢抗肿瘤药物Antimetabolic Agents作用机制：通过抑制DNA合成所必需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡。v抗代谢药物仍以杀死肿瘤细胞为主。但其选择性也较小，对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道粘膜等也呈现毒性。特点：v抗代谢药物的抗瘤谱相对烷化剂较窄。v由于抗代谢药物的作用点各异，交叉耐药性较少。v抗代
15、谢药物结构上与代谢物很相似，大多数抗代谢物正是将代谢物的结构作细微的改变而得的。第七章抗肿瘤药antineoplasticagents抗代谢药物分类v嘧啶拮抗剂v嘌呤拮抗剂v叶酸拮抗剂生物电子等排体：具有相似的物理和化学性质，又能产生相似的生物活性的相同价键的基团。尿嘧啶衍生物胞嘧啶衍生物第七章抗肿瘤药antineoplasticagents一、嘧啶拮抗剂1.氟尿嘧啶*5-FU命名：5-氟-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮性质：空气及水溶液中非常稳定，亚硫酸马水溶液、强碱中不稳。P236特点：尿嘧啶掺入肿瘤组织的速度较其它嘧啶快 改造物中以5-FU抗肿瘤效果最好 是胸腺嘧啶合成酶（Ts）的抑制
16、剂 抗瘤谱广，是治疗实体瘤的首选药 第七章抗肿瘤药antineoplasticagents合成氯乙酸乙酯在乙酰胺中与无水氟化钾作用进行氟化，得氟乙酸乙酯，然后与甲酸乙酯缩合得氟代甲酰乙酸乙酯烯醇型钠盐，再与甲基异脲缩合成环，稀盐酸水解即得本品。第七章抗肿瘤药antineoplasticagents结构改造v5-FU毒副作用大，结构改造主要N1位，v替加氟v双呋氟尿嘧啶 5-FU的前药，毒性降低v卡莫夫v去氧氟尿苷(氟铁龙)选择性较高第七章抗肿瘤药antineoplasticagents2.盐酸阿糖胞苷*化学名：1-D-呋喃型阿拉 伯糖胞嘧啶盐酸盐性质：极易溶于水。本品口服吸收较差，通常是通过静
17、脉连续滴注给药，才能得到较好的效果作用机制：在体内转化为活性的三磷酸阿糖胞苷发挥抗癌作用。Ara-CTP通过抑制DNA多聚酶及少量掺入DNA，阻止DNA的合成，抑制细胞的生长。与其它抗肿瘤药合用可提高疗效。第七章抗肿瘤药antineoplasticagents设计思路：阿糖为核糖的差向异构体，阿糖胞苷代替核糖苷，做胞嘧啶的拮抗物。缺点：口服吸收较差，作用时间短，在肝被胞嘧啶脱氨酶脱去氨基，生成无活性的尿嘧啶阿糖胞苷改造：为了阻止阿糖胞苷在体内脱氨而失活，延长作用时间，将其氨基用链烃基酸酰化，做成前药，抗肿瘤作用强而持久。依诺他宾，棕榈酰阿糖胞苷，氮杂胞苷 第七章抗肿瘤药antineoplast
18、icagents二、嘌呤拮抗剂设计思路：腺嘌呤和鸟嘌呤是的组成部分，次黄嘌呤是二者生物合成的重要中间体，嘌呤拮抗剂主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物。第七章抗肿瘤药antineoplasticagents1.巯嘌呤 6-MP化学名：6-嘌呤巯醇一水合物性质：极微溶于水和乙醇，遇光变色作用机制：体内经酶促转变为有活性的6-硫代次黄嘌呤核苷酸（即硫代肌苷酸），抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止次黄嘌呤核苷酸（肌苷酸）转变为腺苷酸（AMP）；还可抑制肌苷酸脱氢酶，阻止肌苷酸氧化为黄嘌呤核苷酸，从而抑制DNA和RNA的合成。第七章抗肿瘤药antineoplasticagents（1）磺巯嘌呤钠(溶癌呤)*化学名：
19、6-巯基嘌呤-S-磺酸钠二水合物 特点：增加水溶性，可在肿瘤细胞中分解，释放出6-MP(前药)，选择性提高，显效快，毒性低。合成(受人工合成胰岛素启发)第七章抗肿瘤药antineoplasticagents（2）巯鸟嘌呤 6-TG化学名：2-氨基-6-巯基嘌呤或6-巯基鸟嘌呤 体内转化为硫代鸟嘌呤核苷酸(TGRP)，阻止嘌呤核苷酸的相互转换，影响DNA和RNA的合成。更重要的是TGRP能掺入DNA和RNA，使DNA不能复制。第七章抗肿瘤药antineoplasticagents三、叶酸拮抗剂v叶酸是核酸生物合成的代谢物v叶酸缺乏时，白细胞减少，因此叶酸的拮抗剂可用于缓解急性白血病。第七章抗肿瘤
20、药antineoplasticagentsv甲氨蝶呤*v化学名：N-4-(2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲基)甲氨基苯甲酰基-L-谷氨酸 v几乎不溶于水，溶于稀盐酸，在强酸性溶液中不稳定，酰胺基会水解,因此,在强酸中生成谷氨酸及蝶呤酸而失去活性。v与还原酶的亲和力比二氢叶酸强1000倍。v主要用于治疗急性白血病，绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎。v甲氨蝶呤大剂量引起中毒时，可用亚叶酸钙解救。亚叶酸钙可提供四氢叶酸。第七章抗肿瘤药antineoplasticagents第三节 抗肿瘤抗生素v抗肿瘤抗生素是由微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质。v其作用机制大多是直接作用于DNA或嵌入DNA双股螺旋中干扰模
21、板的功能。为细胞周期非特异性药物。v按结构特征可分为多肽类和蒽醌类。第七章抗肿瘤药antineoplasticagents一、多肽类抗生素1.放线菌素D，又称更生霉素性质：遇光极不稳定 水中几乎不溶特点：放线菌素D与 DNA结合的能 力较强，但结 合的方式是可 逆的，主要是通过抑制以DNA为模板的RNA多 聚酶，从而抑制RNA的合成。第七章抗肿瘤药antineoplasticagents2.博来霉素v又称争光霉素。v易溶于水v水溶液呈弱碱性，v较稳定。v直接作用于肿瘤细胞的DNA，使DNA链断裂和裂解，最终导致肿瘤细胞死亡。第七章抗肿瘤药antineoplasticagents二、蒽醌类1.盐
22、酸多柔比星(阿霉素)v易溶于水，且水溶液稳定，在碱性条件下不稳定迅速分解。v抗瘤谱较广，用于治疗急、慢性白血病和恶性淋巴瘤，乳腺癌等实体瘤。但心脏毒性大。第七章抗肿瘤药antineoplasticagents特点：作用于DNA而达到抗肿瘤目的。药物结构中的蒽醌环因其平面刚性结构可嵌合到DNA的C-G碱基对层之间，每6个碱基对嵌入2个蒽醌环.蒽醌环的长轴几乎垂直于碱基对的氢键方向，9位的氨基糖位于DNA的小沟处，D环插到大沟部位。由于这种嵌入作用使碱基对之间的距离由原来的0.34nm增至0.68nm，因而引起DNA的裂解。有脂溶性蒽环配基和水溶性肉红糖氨 易通过细胞膜有酸性酚羟基和碱性氨基 药理
23、作用强第七章抗肿瘤药antineoplasticagents蒽环类抗肿瘤药物的构效关系A环的几何结构和取代基结构对保持其活性至关重要，C13的羰基和C9的羟基与DNA双螺旋的碱基对产生氢键作用。C9和C7位的手性不能改变，否则将失去活性。若9，10位引入双键，则使A环结构改变而活性丧失。若将C9位由羟基换成甲基，则蒽酮与DNA亲和力下降，而活性丧失。N-O-O三角形环状结构为药效基团。第七章抗肿瘤药antineoplasticagents2.盐酸米托蒽醌化学名：1，4-二羟基-5，8 -双2-(2-羟乙基)氨乙基 氨基-9，10-蒽二酮二盐 酸盐性质：有吸湿性，水中溶解，固体非常稳定，在碱性水
24、溶液中可能降解。特点：细胞周期非特异性药物，能抑制DNA和RNA合成。抗肿瘤作用是阿霉素的5倍，心脏毒性小。用于治疗晚期乳腺癌，非何杰氏病、淋巴肿瘤和成人急性非淋巴细胞白血病复发。第七章抗肿瘤药antineoplasticagents第四节 抗肿瘤的植物药有效成分及其衍生物1.羟基喜树碱10-羟基喜树碱五环稠和内酯生物碱机制：以DNA拓扑异构酶I作为作用靶点缺点：毒性较大，水溶性不好 结构改造：伊立替康（前药，广谱，盐酸盐溶于水）托扑替康（广谱，盐酸盐有很好的水溶性）第七章抗肿瘤药antineoplasticagents2.硫酸长春碱 VLB结构：吲哚环极易被氧化，对热不稳定。机制：与微管蛋白
25、结合，阻止双微体聚合为微管，又可诱导微管解聚，使纺锤体不能形成，细胞停止于分裂中期，阻止癌细胞分裂繁殖。缺点：骨髓抑制，神经毒性长春地辛：抗瘤谱较广，神经毒性为长春碱的一半长春瑞滨：对神经的毒性比长春碱和长春新碱低 第七章抗肿瘤药antineoplasticagents3.紫杉醇*taxol性质：最早从红豆杉科植物短叶红豆杉的树皮中提取得到。作用机理独特，对很多耐药患者有效。机制*：诱导和促使微管蛋白聚合成微管，同时抑制所形成的微管解聚，从而导致微管束的排列异常，形成星状体，使细胞在有丝分裂是不能形成正常的忧思分裂纺锤体，抑制细胞分裂和增殖,导致细胞死亡第七章抗肿瘤药antineoplasti
26、cagents主要问题：(1)水溶性很差，难以制成合适制剂，生物利用度低(2)植物中含量低，植物紫杉生长缓慢，树皮资源有限，合成路线复杂，成本昂贵。解决：(1)半合成(2)植物组织和细胞培养及利用内生真菌生产(3)结构改造第七章抗肿瘤药antineoplasticagents紫杉特尔(Taxotere)是半合成得到的紫杉烷类抗肿瘤药物。其水溶性比紫杉醇好，抗肿瘤谱更广，对除肾癌、结、直肠癌以外的其它的实体瘤都有效。在相当的毒性剂量下，其抗肿瘤作用比紫杉醇高1倍，且同样情况下，活性优于紫杉醇。当化疗失败后可再用它来治疗。第七章抗肿瘤药antineoplasticagents思考题：v抗肿瘤药物是如何分类的？v烷化剂按结构分为几大类，每类各举一例药物。v写出Cyclophosphamide的合成路线，说明其作用机理。vFluorouracil的设计原理是什么。v为何顺铂(Cisplatin)的异构体反式的二氨二氯铂配合物没有抗肿瘤活性？v主要的抗有丝分裂的抗肿瘤药物有哪些。2023-1-22第七章抗肿瘤药antineoplasticagents
