1、第四章免疫分子第四章免疫分子第四章免疫分子主要组织相容性复合体及其编码分子主要组织相容性复合体及其编码分子1免疫膜分子免疫膜分子2细胞因子细胞因子3目录目录 返回总目录返回总目录小结小结34 1939 1939年，年，SnellSnell发现小鼠红细胞血型抗原发现小鼠红细胞血型抗原IIII与与 皮肤组织移植排斥有关，称为皮肤组织移植排斥有关，称为H2H2分子分子(histocompatibility2(histocompatibility2）。）。1958 1958年年DaussetDausset发现肾移植排斥的患者血清出发现肾移植排斥的患者血清出现抗供者白细胞的抗体，用此抗体首次测出人类现抗
2、供者白细胞的抗体，用此抗体首次测出人类移植抗原。移植抗原。第一节第一节 MHC及其编码的分子及其编码的分子一、概述一、概述（一）（一）MHCMHC分子的发现分子的发现是指器官或组织移植时供者与受者相互接是指器官或组织移植时供者与受者相互接受的程度。受的程度。（二）基本概念（二）基本概念1.1.组织相容性组织相容性 供体与受体组织抗原的特异性若相同，移植供体与受体组织抗原的特异性若相同，移植物易被受体相容，移植成功，否则，移植物被排物易被受体相容，移植成功，否则，移植物被排斥，这种代表个体特异性的同种异体抗原称为移斥，这种代表个体特异性的同种异体抗原称为移植抗原或组织相容性抗原。因首先在人类白细
3、胞植抗原或组织相容性抗原。因首先在人类白细胞上发现且含量最高，故又称人类白细胞抗原上发现且含量最高，故又称人类白细胞抗原(human leucocyte antigen，HLA)。2.2.组织相容性抗原组织相容性抗原包括多种复杂的抗原系统，其中能引起强烈而迅包括多种复杂的抗原系统，其中能引起强烈而迅速排斥反应的抗原称为主要组织相容性抗原系统速排斥反应的抗原称为主要组织相容性抗原系统(major histocompatibility system，MHS)。3.3.组织相容性抗原组织相容性抗原 编码组织相容性抗原的基因是一组紧密连锁编码组织相容性抗原的基因是一组紧密连锁的基因群，称为主要组织相容
4、性复合体（的基因群，称为主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）。）。4.4.主要组织相容性复合体主要组织相容性复合体HLA-类分子的结构：GMCSF:化疗导致的血细胞减少症、自身骨髓移植、再生障碍性贫血、AIDS、MDS。约束免疫细胞间相互作用IL2 肾细胞癌、黑色素瘤；（一）MHC分子的发现参与免疫细胞活化和效应抗IL2受体链McAb 移植排斥。CD8分子结合MHC I类分子四、HLA的主要生物学作用及医学意义HLA不一致的同胞（N=951）多次接收输血者会发生非溶血性输血反应，与受者血液中存在的抗白细胞和抗血小板HLA抗原的抗体有关
5、，因此需多次接收输血者应选择成分输血。IL10类风湿性关节炎。（5）治疗造血系统疾病约束免疫细胞间相互作用；a链:a1,a2,a3,跨膜蛋白HLA抗原本身就是激发机体对移植物产生强烈和快速排斥反应的主要相容性抗原系统。（一）MHC分子的发现CD8分子结合MHC I类分子二、二、人类主要组织相容性复合体人类主要组织相容性复合体HLAHLA复合体为一群彼此紧密连锁的基因，这些基复合体为一群彼此紧密连锁的基因，这些基因传统上按其产物的结构、表达方式、组织分因传统上按其产物的结构、表达方式、组织分布与功能分为三类。布与功能分为三类。人类人类MHC MHC 又称又称HLAHLA复合体（第复合体（第6 6
6、号染色体）号染色体）编码的蛋白产物为编码的蛋白产物为HLAHLA分子分子10EGFLMP TAPDN DMDOAB CI类基因区类基因区C4BfC2TNFHspIII 类基因区类基因区DRDQDPII 类基因区类基因区HLAHLA基因结构示意图基因结构示意图组织组织MHC I类分子类分子MHC II类分子类分子T细胞细胞B细胞细胞巨噬细胞巨噬细胞其他抗原提呈细胞其他抗原提呈细胞胸腺上皮细胞胸腺上皮细胞中性粒细胞中性粒细胞肝细胞肝细胞肾脏细胞肾脏细胞脑细胞脑细胞红细胞红细胞+-+/-+-HLA-HLA-、类抗原的分布类抗原的分布三、人类主要组织相容性抗原的结构和功能三、人类主要组织相容性抗原的结
7、构和功能 HLA-IHLA-I类分子结构：类分子结构：a a链链:a1,a2,a3,:a1,a2,a3,跨膜蛋白跨膜蛋白 b b链链:b2m(:b2m(1515号染色体号染色体编码编码)。a1 a1和和a2a2区区-可与病毒可与病毒(或或肿瘤肿瘤)抗原肽结合。抗原肽结合。a3-a3-可与可与T T细胞的细胞的CD8CD8分子分子结合。结合。HLA-HLA-类分子的结构：类分子的结构：a a链链:a1,a2,:a1,a2,跨膜蛋白跨膜蛋白 b b链链:b1,b2,:b1,b2,跨膜蛋白跨膜蛋白 a1a1和和b1b1区区-可与外来可与外来(细菌细菌)抗原肽结合。抗原肽结合。b2 2区区-可与可与T
8、 T细胞的细胞的CD4CD4分子结合。分子结合。HLA 分子分子 2 3 1 1 2b 1b 2 b 2微球蛋白I 类分子II 类分子包括多种复杂的抗原系统，其中能引起强烈而迅速排斥反应的抗原称为主要组织相容性抗原系统(major histocompatibility system，MHS)。参与肿瘤浸润和转移HLA-类分子的结构：（二）HLA在医学上的意义（一）MHC分子的发现IFN、TNF等(转基因)多种肿瘤。黏附分子根据其结构特征可分为整合素家族、选择素家族、免疫球蛋白超家族、黏蛋白样家族、钙黏素家族等，广泛参与免疫应答、炎症发生、淋巴细胞归巢等生理和病理过程。HLA-I类分子结构：约束
9、免疫细胞间相互作用；三、细胞因子的主要生物学作用HLA复合体为一群彼此紧密连锁的基因，这些基因传统上按其产物的结构、表达方式、组织分布与功能分为三类。细胞因子的自分泌与旁分泌作用参与免疫应答调节 以及参与T细胞分化过程。供体与受体组织抗原的特异性若相同，移植物易被受体相容，移植成功，否则，移植物被排斥，这种代表个体特异性的同种异体抗原称为移植抗原或组织相容性抗原。GCSF:化疗导致的粒细胞减少症、自身骨髓移植、白血病、再生障碍性贫血、AIDS。HLA异常与疾病的关系HLA-类分子的表达降低与肿瘤的发生有关；五、部分用于临床的细胞因子及其抑制剂HLA复合体为一群彼此紧密连锁的基因，这些基因传统上
10、按其产物的结构、表达方式、组织分布与功能分为三类。四、四、HLAHLA的主要生物学作用及医学意义的主要生物学作用及医学意义 HLA HLA抗原本身就是激发机体对移植物产生强烈抗原本身就是激发机体对移植物产生强烈和快速排斥反应的主要相容性抗原系统。和快速排斥反应的主要相容性抗原系统。（一）（一）HLAHLA的主要生物学作用的主要生物学作用1.1.引起移植排斥反应引起移植排斥反应 外来抗原被抗原呈递细胞摄取和处理后，必须与外来抗原被抗原呈递细胞摄取和处理后，必须与MHC MHC 、类分子的肽结合区结合形成抗原肽类分子的肽结合区结合形成抗原肽MHCMHC分子复合体，该复合体经转运表达于抗原呈递分子复
11、合体，该复合体经转运表达于抗原呈递细胞的表面，才能被相应的淋巴细胞识别，从而细胞的表面，才能被相应的淋巴细胞识别，从而启动免疫应答反应。启动免疫应答反应。2.2.参与对抗原的处理参与对抗原的处理外源性抗原外源性抗原内源性抗原内源性抗原 只有当表达有抗原肽只有当表达有抗原肽MHCMHC复合物复合物APCAPC，与起，与起识别和反应作用的识别和反应作用的T T细胞表面所表达的细胞表面所表达的MHCMHC分子相分子相同时，二者才能彼此作用而启动免疫应答过程。同时，二者才能彼此作用而启动免疫应答过程。T T细胞表面的细胞表面的TCRTCR在识别抗原肽的过程中，其在识别抗原肽的过程中，其表面的表面的CD
12、4/CD8CD4/CD8分子必须同时识别分子必须同时识别APCAPC上的上的MHC MHC/类分子的类分子的IgIg样区。样区。CD4 CD4分子结合分子结合MHC IIMHC II类分子类分子 CD8 CD8分子结合分子结合MHC IMHC I类分子类分子3.3.约束免疫细胞间相互作用约束免疫细胞间相互作用内源性抗原内源性抗原外源性抗原外源性抗原 在在T T细胞的发育过程中，胸腺深皮质区的细胞的发育过程中，胸腺深皮质区的CD4+CD8+CD4+CD8+双阳性细胞同胸腺皮质上皮细胞表达的双阳性细胞同胸腺皮质上皮细胞表达的MHCMHC或或类分子相互作用后，选择成熟为类分子相互作用后，选择成熟为“
13、单单阳性阳性”细胞，这种细胞又同胸腺内巨噬细胞和树细胞，这种细胞又同胸腺内巨噬细胞和树突状细胞表达的自身抗原肽突状细胞表达的自身抗原肽MHC/MHC/类分子类分子复合物结合形成自身耐受细胞。其中没有形成自复合物结合形成自身耐受细胞。其中没有形成自身耐受的身耐受的T T细胞才能分化成熟为对非己抗原产生细胞才能分化成熟为对非己抗原产生应答的免疫应答的免疫T T细胞。细胞。4.4.参与免疫应答调节参与免疫应答调节5.5.参与参与T T细胞分化过程细胞分化过程 供受体间供受体间HLAHLA的相似性越强，器官移植的成的相似性越强，器官移植的成活率越高。通常最佳的移植物配对关系顺序为：活率越高。通常最佳的
14、移植物配对关系顺序为：同卵双生同卵双生 同胞兄妹同胞兄妹 近亲近亲 远亲远亲 无亲缘者。无亲缘者。（二）（二）HLAHLA在医学上的意义在医学上的意义1.HLA1.HLA与同种器官移植的关系与同种器官移植的关系10090807060504030201001年 2年同卵双生子（N=12）HLA一致的同胞（N=765）尸体捐献者（N=3974）HLA不一致的同胞（N=951）移植物存活率%多次接收输血者会发生非溶血性输血反应，多次接收输血者会发生非溶血性输血反应，与受者血液中存在的抗白细胞和抗血小板与受者血液中存在的抗白细胞和抗血小板HLAHLA抗原的抗体有关，因此需多次接收输血者应选抗原的抗体有
15、关，因此需多次接收输血者应选择成分输血。择成分输血。2.HLA2.HLA与输血反应的关系与输血反应的关系 HLA-HLA-类分子的表达降低与肿瘤的发生有关；类分子的表达降低与肿瘤的发生有关；HLA-HLA-类分子表达异常与自身免疫病的发生有关类分子表达异常与自身免疫病的发生有关 流行病学调查显示，某些疾病的发生与一种或几流行病学调查显示，某些疾病的发生与一种或几种种HLAHLA抗原的表达相关，但带有某种抗原的表达相关，但带有某种HLAHLA型别不代型别不代 表一定会患病。表一定会患病。返回章目录返回章目录3.HLA3.HLA异常与疾病的关系异常与疾病的关系4.HLA4.HLA与法医学的关系与法
16、医学的关系第二节第二节 免疫膜分子免疫膜分子 白细胞分化抗原和黏附分子是重要的免疫细胞白细胞分化抗原和黏附分子是重要的免疫细胞表面功能分子，许多白细胞分化抗原以表面功能分子，许多白细胞分化抗原以CDCD命名。黏命名。黏附分子根据其结构特征可分为整合素家族、选择素附分子根据其结构特征可分为整合素家族、选择素家族、免疫球蛋白超家族、黏蛋白样家族、钙黏素家族、免疫球蛋白超家族、黏蛋白样家族、钙黏素家族等，广泛参与免疫应答、炎症发生、淋巴细胞家族等，广泛参与免疫应答、炎症发生、淋巴细胞归巢等生理和病理过程。归巢等生理和病理过程。参与免疫细胞活化和效应a3-可与T细胞的CD8分子结合。sTNFRI:类风
17、湿关节炎五、部分用于临床的细胞因子及其抑制剂（二）黏附分子的主要生物学作用a1和a2区-可与病毒(或肿瘤)抗原肽结合。HLA-类分子的表达降低与肿瘤的发生有关；约束免疫细胞间相互作用CD4分子结合MHC II类分子CSFs 造血功能异常；包括多种复杂的抗原系统，其中能引起强烈而迅速排斥反应的抗原称为主要组织相容性抗原系统(major histocompatibility system，MHS)。a链:a1,a2,a3,跨膜蛋白HLA抗原本身就是激发机体对移植物产生强烈和快速排斥反应的主要相容性抗原系统。多次接收输血者会发生非溶血性输血反应，与受者血液中存在的抗白细胞和抗血小板HLA抗原的抗体有
18、关，因此需多次接收输血者应选择成分输血。细胞因子的自分泌与旁分泌作用a1和a2区-可与病毒(或肿瘤)抗原肽结合。约束免疫细胞间相互作用；CD8分子结合MHC I类分子人类MHC 又称HLA复合体（第6号染色体）编码的蛋白产物为HLA分子（一）HLA的主要生物学作用通常最佳的移植物配对关系顺序为：一、白细胞分化抗原一、白细胞分化抗原 分布分布化学组成化学组成生理功能生理功能命名及分组命名及分组二、黏附分子二、黏附分子整合素家族整合素家族选择素家族选择素家族免疫球蛋白超家族免疫球蛋白超家族黏蛋白样家族黏蛋白样家族钙黏素家族钙黏素家族（一）黏附分子的分类（一）黏附分子的分类 参与炎症反应参与炎症反应
19、 参与免疫细胞活化和效应参与免疫细胞活化和效应 参与淋巴细胞归巢参与淋巴细胞归巢 参与肿瘤浸润和转移参与肿瘤浸润和转移 返回章目录返回章目录（二）黏附分子的主要生物学作用（二）黏附分子的主要生物学作用第三节第三节 细胞因子细胞因子 细胞因子（细胞因子（cytokinecytokine，CKCK）机体的免疫细）机体的免疫细胞和非免疫细胞能合成和分泌小分子的多肽类胞和非免疫细胞能合成和分泌小分子的多肽类因子，它们能调节多种细胞生理功能，这些因因子，它们能调节多种细胞生理功能，这些因子统称为细胞因子。子统称为细胞因子。一一 、细胞因子的共同特性、细胞因子的共同特性高效性高效性多源性与多效性多源性与多
20、效性自分泌与旁分泌自分泌与旁分泌通过特异性受体发挥作用通过特异性受体发挥作用 网络性网络性细胞因子的自分泌与旁分泌作用细胞因子的自分泌与旁分泌作用二、细胞因子简介二、细胞因子简介白细胞介素白细胞介素 干扰素干扰素肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子集落刺激因子集落刺激因子趋化性细胞因子趋化性细胞因子三、细胞因子的主要生物学作用三、细胞因子的主要生物学作用 免疫调节作用免疫调节作用 免疫效应作用免疫效应作用 刺激造血功能刺激造血功能 参与炎症反应参与炎症反应 细胞因子对细胞因子对Th1Th1和和Th2Th2细胞分化的调节作用细胞分化的调节作用免疫调节作用免疫调节作用各种细胞因子在造血过程中的主要作用各种细胞
21、因子在造血过程中的主要作用刺激造血功能刺激造血功能 1.1.细胞因子及受体缺陷细胞因子及受体缺陷 2.2.细胞因子过高表达细胞因子过高表达 3.3.可溶性受体水平升高可溶性受体水平升高四、细胞因子与临床四、细胞因子与临床（一）细胞因子与疾病（一）细胞因子与疾病（一）MHC分子的发现参与免疫应答调节 以及参与T细胞分化过程。细胞因子（cytokine，CK）机体的免疫细胞和非免疫细胞能合成和分泌小分子的多肽类因子，它们能调节多种细胞生理功能，这些因子统称为细胞因子。（一）HLA的主要生物学作用黏附分子根据其结构特征可分为整合素家族、选择素家族、免疫球蛋白超家族、黏蛋白样家族、钙黏素家族等，广泛参
22、与免疫应答、炎症发生、淋巴细胞归巢等生理和病理过程。细胞因子的自分泌与旁分泌作用EPO 肾性贫血；抗IL2受体链McAb 移植排斥。流行病学调查显示，某些疾病的发生与一种或几种HLA抗原的表达相关，但带有某种HLA型别不代CD4分子结合MHC II类分子四、HLA的主要生物学作用及医学意义约束免疫细胞间相互作用；参与肿瘤浸润和转移包括多种复杂的抗原系统，其中能引起强烈而迅速排斥反应的抗原称为主要组织相容性抗原系统(major histocompatibility system，MHS)。IFN:多发性硬化症1958年Dausset发现肾移植排斥的患者血清出三、人类主要组织相容性抗原的结构和功能
23、1939年，Snell发现小鼠红细胞血型抗原II与 皮肤组织移植排斥有关，称为H2分子(histocompatibility2）。A.A.细胞因子补充疗法细胞因子补充疗法B.B.细胞因子阻断疗法细胞因子阻断疗法 （二）细胞因子与治疗（二）细胞因子与治疗1.1.治疗方式治疗方式 IL2 肾细胞癌、黑色素瘤；IL18、IL10、IL12、GCSF、IFN、IFN、TNF等(转基因)多种肿瘤。2.2.治疗疾病治疗疾病（1 1）治疗恶性肿瘤）治疗恶性肿瘤 IFN IFN多发性硬化症（多发性硬化症（MSMS）；）；IFN IFN、IL1IL1的抑制剂类风湿性关节炎的抑制剂类风湿性关节炎(RA(RA）；）
24、；抗抗IL6 McAb SLEIL6 McAb SLE。（2 2）治疗自身免疫性疾病）治疗自身免疫性疾病 IFN IFN疱疹性角膜炎、乙型肝炎等；疱疹性角膜炎、乙型肝炎等；IL10 IL10类风湿性关节炎。类风湿性关节炎。IL2 IL2、IL3IL3、IL6IL6、GMCSFGMCSF等骨髓移植；等骨髓移植；抗抗IL2IL2受体受体链链McAb McAb 移植排斥移植排斥 。（3 3）治疗炎症反应）治疗炎症反应（4 4）治疗移植排斥）治疗移植排斥 CSFs CSFs 造血功能异常；造血功能异常；EPO EPO 肾性贫血；肾性贫血；MCSF MCSF白细胞减少。白细胞减少。（5 5）治疗造血系统
25、疾病）治疗造血系统疾病 EPO:恶性肿瘤或化疗导致的贫血、慢性肾功能衰竭导致的贫血、失血后贫血。GCSF:化疗导致的粒细胞减少症、自身骨髓移植、白血病、再生障碍性贫血、AIDS。GMCSF:化疗导致的血细胞减少症、自身骨髓移植、再生障碍性贫血、AIDS、MDS。五、部分用于临床的细胞因子及其抑制剂五、部分用于临床的细胞因子及其抑制剂 IFN:恶性肿瘤、白血病、肝炎、AIDS、Kaposi肉瘤 IFN:多发性硬化症 IFN:恶性肿瘤、类风湿关节炎、感染性疾病、慢性肉芽肿过敏性皮炎、生殖器疣 IL2:恶性肿瘤、免疫缺陷、疫苗佐剂 IL11:恶性肿瘤、化疗导致的血小板减少症 sTNFRI:类风湿关节炎 返回章目录返回章目录 人类人类HLAHLA复合体编码的复合体编码的HLAHLAI I、类分子主要分类分子主要分布在细胞表面，但也可能出现于体液中，主要生物布在细胞表面，但也可能出现于体液中，主要生物学作用：引起移植排斥反应学作用：引起移植排斥反应 ；参与对抗原的处理；参与对抗原的处理；约束免疫细胞间相互作用约束免疫细胞间相互作用 ；参与免疫应答调节；参与免疫应答调节 以以及参与及参与T T细胞分化过程。在适应性免疫应答中发挥重细胞分化过程。在适应性免疫应答中发挥重要作用。要作用。小小 结结
