风湿免疫药物实用课件.pptx

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1、分类分类 非甾体抗炎药NSAIDs 糖皮质激素 改善病情抗风湿药物DMARDS 生物制剂花生四烯酸花生四烯酸COX1组织型要素酶组织型要素酶COX2炎症刺激诱导表达炎症刺激诱导表达胃肠保护作用胃肠保护作用血小板活性血小板活性肾保护作用肾保护作用加重炎症加重炎症前列腺素前列腺素前列腺素前列腺素炎症炎症疼痛疼痛发热发热组织修复组织修复慢性炎症的抗炎作用慢性炎症的抗炎作用COX2选择性选择性NSAIDs非选择性非选择性NSAIDs不良反应:消化道出血肾脏损害血液系统毒性NSAIDsNSAIDs 分类:COX非特异性抑制:吲哚美辛、布洛芬、萘普生;COX-1特异性抑制:小剂量ASA;COX-2选择性抑

2、制:美洛昔康、依托考昔;COX-2COX-2特异性抑制:塞来昔布特异性抑制:塞来昔布 不良反应:胃肠道不良事件胃肠道不良事件(COX-2、肠溶性、非口服)心血管事件罗非昔布、乏地考昔退市 肾毒性(高血压、水肿、肾功能不全)过敏(光过敏、S-J Syn、哮喘)其它(肝毒性、神经系统、血液系统、软骨)妊娠(动脉导管早闭、畸形、出血)NSAIDs选择原则 NSAIDs各自作用特点 尽量减少药物剂量和疗程 不联合使用,适时换药 根据病种 (风湿热、川崎病大剂量ASA;AS吲哚美辛)评估患者风险 (GI西乐葆;肾病酌情减量)过敏史 (磺胺过敏塞来昔布;哮喘ASA;ReyeASA)药物相互作用常用NSAI

3、Ds 洛索洛芬(乐松)胃肠和心血管安全性(前体药物/COX1和COX2平衡抑制)起效快(15分钟),60180mg/d 美洛昔康(莫比可)COX2选择性抑制剂,可增加可增加MTXMTX毒性毒性,7.515mg/d 塞来昔布(西乐葆)COX2特异性抑制剂,磺胺过敏慎用,200mg400mg/d 依托考昔(安康信)COX2选择性抑制剂,抗炎止痛作用强,60mg120mg/d糖皮质激素 基本作用机理:经糖皮质激素受体,特异性受体或非特异性膜介导 免疫调节机制:T细胞抑制活性和诱导凋亡,细胞因子调节 抗炎机制:抑制前列腺素的产生糖皮质激素作用机制(风湿热、川崎病大剂量ASA;530mg/d)泼尼松或等

4、效剂量心血管事件罗非昔布、乏地考昔退市5g bid11.其它(肝毒性、神经系统、血液系统、软骨)Remicade/inflixmab皮疹不良反应:胃肠道不良事件(COX-2、肠溶性、非口服)有效血药浓度:3-10ng/ml不良反应:胃肠道不良事件(COX-2、肠溶性、非口服)中效 强的松、甲强龙、曲安西龙口服:25mg 睡前服用,逐渐加量300mg/d。激素与其他药物相互作用SLE-LN、顽固皮疹中性粒细胞少于750/ul者不要服用530mg/d)泼尼松或等效剂量感染性发热小剂量GC调整性腺毒性与TMPco联用需小心!胃肠道:消化性溃疡、出血、胰腺炎、脂肪肝糖皮质激素 短效 氢化可的松 中效

5、强的松、甲强龙、曲安西龙 长效 地塞米松、倍他米松 混合制剂:得宝松-复方倍他米松 二丙酸倍他米松+倍他米松磷酸钠 难溶长效 可溶短效GC等效剂量等效剂等效剂量(量(mgmg)相对糖相对糖皮质激皮质激素活性素活性相对盐皮质激相对盐皮质激素活性素活性(水钠潴水钠潴留、排钾留、排钾)蛋白结合蛋白结合力力血浆半血浆半衰期(衰期(h h)生物半生物半衰期衰期(h h)短效可的松250.80.80.5812氢化可的松20111.52812中效甲泼尼龙450.53.51836泼尼松龙540.62.13.51836泼尼松540.63.43.81836曲安西龙450251836长效地塞米松0.75203003

6、4.53654倍他米松0.620300353654糖皮质激素的临床应用 给药剂量:给药方式:每日/隔日、顿服/分次、静脉/口服/关节内/肌注 预防骨质疏松,预防GIB,BG&BP监测低剂量100mg/d泼尼松或等效剂量冲击量250mg/d泼尼松或等效剂量,维持一天或数天糖皮质激素的临床应用 如何减量:30mg/d,5mg/12w;2030mg/d,2.5mg/2w 20mg/d,2.5mg/24w 10mg/d,1mg/m或2.5mg/78w 灵活掌握,小剂量时慢减,摸索个体最低维持剂量 围手术期、应激保护;感染性发热小剂量GC调整 肝病:泼尼松 vs泼尼松龙,可的松vs氢化可的松 妊娠和哺乳

7、:转运蛋白亲和力&胎盘11-羟甾类脱氢酶 胎儿:生长迟缓/唇裂(尤其孕早期)哺乳:用药4小时内避免哺乳糖皮质激素的副作用 骨骼:骨质疏松、骨坏死肌肉:类固醇肌病胃肠道:消化性溃疡、出血、胰腺炎、脂肪肝免疫:感染(包括TB)心血管:高血压、早发动脉硬化、心律失常代谢内分泌:糖、脂代谢紊乱、水钠储留、电解质紊乱、HPA轴抑制、性腺抑制、食欲和体重增加眼:白内障、青光眼皮肤:痤疮、紫纹、皮肤变脆、瘀斑、多毛、伤口不愈合精神行为:失眠、情绪不稳、认知障碍青光眼、白内障青光眼、白内障动脉硬化动脉硬化消化道出血消化道出血骨质疏松、股骨质疏松、股骨头坏死骨头坏死TB肌病肌病激素与其他药物相互作用激素与感染

8、流行病学调查发现 激素10mg/日,感染几率不增加或者仅仅轻度增加(only slightly)20-40mg/日:感染几率增加,RR值1.3-3.6 风险增加幅度与剂量和疗程呈正相关 感染几率因疾病而各异激素冲击治疗MP Pulse therapy 严格把握适应症:病情明显活动 且存在“危象”organ/life-threatening 密切筛查禁忌症:妊娠、泌乳,感染,当前消化性溃疡,青光眼、难以控制的高血压、糖尿病 是否增加感染风险?尚无循证医学证据 疾病活动本身亦可增加感染风险 低白蛋白血症增加死亡风险激素冲击治疗MP pulse therapy 标准做法:甲强龙1000mg/d3-5

9、天 作用机制 更多的是免疫调剂作用,而不是免疫抑制作用 降低循环中的单核细胞、淋巴细胞计数 抑制淋巴细胞转化 抑制炎症因子TNF-a,IFN-a,IL-1,IL-2,IL-37产生 对于HPA轴抑制小过长期口服激素ISD/DMARDs(immunosuppressive drugs/disease modifying anti-rheumatic drugs)通用名通用名缩写缩写商品名商品名通用名通用名缩写缩写商品名商品名环磷酰胺CTX/CYC酶酚酸酯MMF骁悉,赛可平,扶异环孢素CsA田可他克莫司FK506普乐可复,异力抗甲氨蝶蛉MTX来氟米特LEF爱若华,妥抒硫唑嘌呤AZA依木兰雷公藤多苷

10、TII羟氯喹HCQ纷乐、赛能柳氮磺胺吡啶SASP/SSZ维柳芬沙利度胺Thalidomide反应停白芍总苷TGP帕夫林环磷酰胺环磷酰胺(CyclophosphamideCyclophosphamide)CTXCTX/CYCCYC【特殊不良反应特殊不良反应】骨髓抑制骨髓抑制 出血性膀胱炎出血性膀胱炎 性腺毒性性腺毒性 继发肿瘤 卵巢早衰 精子减少 致畸,尤其孕早期,孕前停1-3个月 SLE重要脏器损害(LN、NPSLE)系统性血管炎;RA血管炎、RA肺间质病变;炎症性眼病细胞毒免疫抑制抗炎肾损害、肾功能不全患者烷化剂【用法与用量用法与用量】口服:100mg qod 静脉:200mg Qod 40

11、0600mg/w 800mg1g/2w1m环孢素环孢素A A(Cyclosporin)CsA(Cyclosporin)CsA【特殊的不良反应特殊的不良反应】肾毒性 高血压 齿龈增生 多毛、震颤 可逆性后部白质脑病(PRES)高钾、低镁、高尿酸 增加皮癌、淋巴瘤风险 药物相互作用多药物相互作用多【用法与用量用法与用量】口服:35mg/kg d 钙调磷酸酶难治难治RARASLE-LNSLE-LN、AIHAIH、PLtPLtPM/DM PM/DM 纵隔气肿纵隔气肿BDBD眼病眼病 HPS HPS与亲环蛋白形成复合物IL-2基因转录T细胞激活监测血压、肝肾功能、电解质血药浓度 200pg/ml血Cr升

12、高30%应减量;Cr仍持续升高需停药;血压显著增高需停药优势:优势:没有骨髓抑制没有骨髓抑制起效较快起效较快2w2w4w4w孕期小剂量使用相对安全哺乳期禁用可逆性后部白质脑病可逆性后部白质脑病他克莫司(tacrolimus)FK506 与CsA相似抑制T细胞比CsA作用强100倍难治性难治性RARA;SLE-LNSLE-LN、顽固皮疹、顽固皮疹其他自身免疫性疾病其他自身免疫性疾病【特殊的不良反应特殊的不良反应】高血压、Af 高钾、高糖 肾损害 凝血异常 药物相互作用(伊曲威凡)【用法与用量用法与用量】口服:0.15-0.3mg/Kg.d 有效血药浓度:3-10ng/ml不良反应:胃肠道不良事件

13、(COX-2、肠溶性、非口服)预防骨质疏松,预防GIB,BG&BP监测1mg/kg/d(30-100mg/d)泼尼松或等效剂量通过胎盘,分泌入乳汁;增加皮癌、淋巴瘤风险Enbrel/Etanercept激素30mg/d,5mg/12w;400600mg/w6-MP的代谢:TPMT:巯基嘌呤甲基转移酶便秘肾毒性(高血压、水肿、肾功能不全)复方磺胺甲恶唑片(TMPco)Remicade/inflixmab其它(肝毒性、神经系统、血液系统、软骨)儿童、未婚女性和准备生育的患者慎用;血清阴性脊柱关节病霉酚酸酯霉酚酸酯(Mycophenolate Mofetil)MMF(Mycophenolate Mo

14、fetil)MMF【不良反应不良反应】感染 骨髓抑制【注意事项注意事项】费用昂贵 起效慢,至少3月方能判断疗效 因感染停药后免疫系统恢复慢【用法与用量用法与用量】口服:13g/d抑制活化淋巴细胞增殖抑制B细胞合成抗体抑制肾小球系膜细胞增殖抑制血管平滑肌增殖阻断嘌呤核苷酸经典合成途径SLE-LNSLE-LN血管炎血管炎优势:优势:不良反应少,肝肾毒性小,不良反应少,肝肾毒性小,缺点;缺点;起效慢,警惕重症感染起效慢,警惕重症感染不推荐和不推荐和AZA联用联用WBC3.0109/L,减半WBC100mg/d泼尼松或等效剂量SLE(血管炎):激素+CTX二丙酸倍他米松+倍他米松磷酸钠PM/DM(无I

15、LD):激素+MTX甲氨蝶呤(Methotrexate)MTX400600mg/wPM/DM 纵隔气肿沙利度胺沙利度胺(Thalidomide)(Thalidomide)【不良反应不良反应】嗜睡 便秘 致畸 血栓 周围神经炎【用法与用量用法与用量】口服:25mg 睡前服用,逐渐加量300mg/d。抗炎免疫调节抑制血管新生减少TNF-表达 结节红斑皮肤黏膜损害BDBD、ASAS、RARA【注意事项注意事项】服药前4周停药后4周内严格避孕;同时服用blocker,警惕心衰和血栓;中性粒细胞少于750/ul者不要服用 白芍总甙白芍总甙(Total Glucosides of Paeony)TGP(T

16、otal Glucosides of Paeony)TGP抗炎免疫调节肝脏保护改善睡眠辅助用药,安全辅助用药,安全【不良反应不良反应】腹泻【注意事项注意事项】有肝保护作用,适于肝功能异常、便秘患者的辅助用药可能拮抗CTX、CsA作用;【用法与用量用法与用量】口服:600mg tid优势:优势:无骨髓抑制无骨髓抑制无生殖系统毒性无生殖系统毒性无肝肾损害无肝肾损害 缺点:缺点:效果弱效果弱联合用药 RA/JIA:小剂量激素+MTX/MTX+生物制剂 SLE(血管炎):激素+CTX PM/DM(无ILD):激素+MTX PM/DM(有ILD):激素+CTX SLE伴PLT下降:激素+FK506CsA

17、 SLE仅有皮损、发热、关节炎:中等剂量激素+HCQ 近绝经期妇女:可联合使用T2;孕妇:HCQ、AZA、FK506/CsA生物制剂 单克隆抗体 受体Fc融合蛋白 受体抗体 细胞因子拮抗剂 TNFa、IL-1、IL-6、BAFF 共刺激信号阻断剂 CTLA-4 细胞清除 CD20T T、B B细胞是自身免疫病的靶细胞细胞是自身免疫病的靶细胞CTLA4-Ig商品名英文名成分用法适应症益赛普Enbrel/EtanerceptEnbrel/Etanercept重组TNF-TNF-受体融合蛋白50mg biw50mg biw50mg qw50mg qwRARA、ASAS、JIAJIA、PsAPsA、B

18、DBD类克Remicade/inflixmabRemicade/inflixmab抗TNF-TNF-抗体3 35 5mg/kg iv mg/kg iv,0 0、2 2、6w 6w,以后每,以后每8w 18w 1次次RARA、IBDIBD、ASAS、PsAPsA、BDBD阿达木单抗Humira/AdalimumabHumira/Adalimumab抗TNF-TNF-抗体40mg/2w40mg/2w,ihihRARA、PsAPsA、ASAS、CDCD、BDBD戈利木单抗GolimumabGolimumabSimponiSimponi抗TNFa IgG1200mg 0200mg 0、2 2、以后每、

19、以后每4w4wRARA、PSAPSA、ASAS托珠单抗Tocilizumab/Actemra Tocilizumab/Actemra 抗IL-6RIL-6R单抗4mg8mg/kg q4w4mg8mg/kg q4wRARA、AOSDAOSD、TATA美罗华RituximabRituximab抗CD20CD20单抗375mg/m2,1/34w375mg/m2,1/34wSLESLE、RARA(RFRF阳性)阿那白滞素Anakinra/KineretAnakinra/KineretIL-1IL-1受体拮抗剂100mg ih qd 100mg ih qd RARA、AOSDAOSD苏金单抗Secuki

20、numabSecukinumabCosentyxCosentyx抗IL17抗体150mg ih 150mg ih 前四周前四周qwqw、以后每以后每4w4wPSAPSA、ASAS?尚杰Tofacitinib/XeljanzTofacitinib/XeljanzJAK抑制剂5mg Bid5mg BidRARA生物制剂口服:1020mg qd不良反应:胃肠道不良事件(COX-2、肠溶性、非口服)胃肠和心血管安全性(前体药物/COX1和COX2平衡抑制)Remicade/inflixmab中效 强的松、甲强龙、曲安西龙近绝经期妇女:可联合使用T2;肺损害:急性间质性肺炎增加皮癌、淋巴瘤风险继发肿瘤而

21、高危人群应每年检查一次(风湿热、川崎病大剂量ASA;肾损害、肾功能不全患者100mg/d泼尼松或等效剂量甲氨蝶呤(Methotrexate)MTX改善病情抗风湿药物DMARDS口服1.Anakinra/Kineret其它(肝毒性、神经系统、血液系统、软骨)药物相互作用(伊曲威凡)秋水仙碱 干扰以中性粒细胞介导为主的炎症反应的多个环节,主要通过干扰细胞内纤维微管形成,阻断中性粒细胞活动性和趋化能力。可降低趋化因子如白三烯的释放、消化空泡的形成和溶酶体的脱颗粒作用 结果:抑制中性粒细胞向炎症区域移行的能力,抑制已存在的中性粒细胞的激活 可阻断痛风和其他中性粒细胞介导的急性炎症疾病的炎症过程 痛风中

22、的用法:1mg st,12小时后追加0.5mg,后每天0.5mg bid-tid复方磺胺甲恶唑片(TMPco)SMZTMP 磺胺甲恶唑400mg甲氧苄啶80mg PCP治疗 脱敏治疗花生四烯酸花生四烯酸COX1组织型要素酶组织型要素酶COX2炎症刺激诱导表达炎症刺激诱导表达胃肠保护作用胃肠保护作用血小板活性血小板活性肾保护作用肾保护作用加重炎症加重炎症前列腺素前列腺素前列腺素前列腺素炎症炎症疼痛疼痛发热发热组织修复组织修复慢性炎症的抗炎作用慢性炎症的抗炎作用COX2选择性选择性NSAIDs非选择性非选择性NSAIDs不良反应:消化道出血肾脏损害血液系统毒性NSAIDsNSAIDs 分类:COX

23、非特异性抑制:吲哚美辛、布洛芬、萘普生;COX-1特异性抑制:小剂量ASA;COX-2选择性抑制:美洛昔康、依托考昔;COX-2COX-2特异性抑制:塞来昔布特异性抑制:塞来昔布 不良反应:胃肠道不良事件胃肠道不良事件(COX-2、肠溶性、非口服)心血管事件罗非昔布、乏地考昔退市 肾毒性(高血压、水肿、肾功能不全)过敏(光过敏、S-J Syn、哮喘)其它(肝毒性、神经系统、血液系统、软骨)妊娠(动脉导管早闭、畸形、出血)糖皮质激素 短效 氢化可的松 中效 强的松、甲强龙、曲安西龙 长效 地塞米松、倍他米松 混合制剂:得宝松-复方倍他米松 二丙酸倍他米松+倍他米松磷酸钠 难溶长效 可溶短效糖皮质

24、激素的临床应用 给药剂量:给药方式:每日/隔日、顿服/分次、静脉/口服/关节内/肌注 预防骨质疏松,预防GIB,BG&BP监测低剂量100mg/d泼尼松或等效剂量冲击量250mg/d泼尼松或等效剂量,维持一天或数天他克莫司(tacrolimus)FK506 与CsA相似抑制T细胞比CsA作用强100倍难治性难治性RARA;SLE-LNSLE-LN、顽固皮疹、顽固皮疹其他自身免疫性疾病其他自身免疫性疾病【特殊的不良反应特殊的不良反应】高血压、Af 高钾、高糖 肾损害 凝血异常 药物相互作用(伊曲威凡)【用法与用量用法与用量】口服:0.15-0.3mg/Kg.d 有效血药浓度:3-10ng/ml洗

25、脱后再等3个月淋巴细胞缺乏补救合成途径0109/L,减半对于HPA轴抑制小过长期口服激素改善病情抗风湿药物DMARDS口服:25mg 睡前服用,逐渐加量300mg/d。周围神经炎过敏(光过敏、S-J Syn、哮喘)因感染停药后免疫系统恢复慢女性影响小,男性可逆性不育同时服用blocker,警惕心衰和血栓;20mg/d,2.SLE仅有皮损、发热、关节炎:中等剂量激素+HCQ哺乳期慎用小儿出血性腹泻case6-MP的代谢:TPMT:巯基嘌呤甲基转移酶5mg bid-tid100mg ih qdRemicade/inflixmab 关节炎:RA、SLE、SS育龄妇女服药23个月后可出现月经紊乱;NS

26、AIDs各自作用特点过敏(光过敏、S-J Syn、哮喘)骨骼:骨质疏松、骨坏死有效血药浓度:3-10ng/ml来氟米特(Leflunomide)LEFPM/DM 纵隔气肿非甾体抗炎药NSAIDs淋巴细胞缺乏补救合成途径 SpA外周关节炎5mg bid-tid灵活掌握,小剂量时慢减,摸索个体最低维持剂量胸膜炎中性粒细胞少于750/ul者不要服用洗脱用消胆胺(考来烯胺)8g tid11天口服:1020mg qdTNFa、IL-1、IL-6、BAFF 胃肠道:消化性溃疡、出血、胰腺炎、脂肪肝5mg/d泼尼松或等效剂量有效血药浓度:3-10ng/ml沙利度胺沙利度胺(Thalidomide)(Thalidomide)【不良反应不良反应】嗜睡 便秘 致畸 血栓 周围神经炎【用法与用量用法与用量】口服:25mg 睡前服用,逐渐加量300mg/d。抗炎免疫调节抑制血管新生减少TNF-表达 结节红斑皮肤黏膜损害BDBD、ASAS、RARA【注意事项注意事项】服药前4周停药后4周内严格避孕;同时服用blocker,警惕心衰和血栓;中性粒细胞少于750/ul者不要服用

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