1、第二章药物溶液的形成理论l药物溶液的形成是制备液体制剂的基础，药用药物溶液的形成是制备液体制剂的基础，药用溶剂的选择有一定的要求。尤其是注射用非水溶剂的选择有一定的要求。尤其是注射用非水溶剂，其种类、用量均受限制。药物的溶解性溶剂，其种类、用量均受限制。药物的溶解性是决定能否形成溶液剂的首要条件。是决定能否形成溶液剂的首要条件。l因此，本章对药物在溶剂中的溶解度及其影响因此，本章对药物在溶剂中的溶解度及其影响因素、增溶方法、测定方法等进行了讨论；药因素、增溶方法、测定方法等进行了讨论；药物溶液的性质必须满足药用部位的要求，渗透物溶液的性质必须满足药用部位的要求，渗透压、压、pH、pKa、表面张
2、力、粘度、澄明度等是表面张力、粘度、澄明度等是液体制剂的重要质量指标。液体制剂的重要质量指标。l结合药典的要求对其测定方法及原理作简要说结合药典的要求对其测定方法及原理作简要说明，而有些内容在其它相关章节里进行介绍。明，而有些内容在其它相关章节里进行介绍。药物溶液的形成是制备液体制剂的基础，药物溶液的形成是制备液体制剂的基础，以溶液状态使用的制剂：以溶液状态使用的制剂：l 注射剂；注射剂；l内服的有：合剂、芳香水剂、糖浆剂、溶内服的有：合剂、芳香水剂、糖浆剂、溶液剂和酊剂等；液剂和酊剂等；l外用的有：洗剂、搽剂、灌肠剂、含漱剂、外用的有：洗剂、搽剂、灌肠剂、含漱剂、滴耳剂、滴鼻剂等；滴耳剂、滴
3、鼻剂等；l高分子溶液高分子溶液（一）水（一）水l水是常用的极性溶剂，其理化性质稳定，水是常用的极性溶剂，其理化性质稳定，有很好的生理相容性，根据制剂的需要有很好的生理相容性，根据制剂的需要制成注射用水、纯化水与制药用水使用。制成注射用水、纯化水与制药用水使用。（二）非水溶剂（二）非水溶剂l醇类与多元醇；醚类；酰胺类；酯类；醇类与多元醇；醚类；酰胺类；酯类；植物油类；亚砜类。植物油类；亚砜类。l1.醇类醇类 如乙醇、丙二醇、甘油、如乙醇、丙二醇、甘油、1，3-丁二醇、异丙醇丁二醇、异丙醇、聚乙二醇、聚乙二醇-200、-300、-400、-600、苯甲醇等。这类、苯甲醇等。这类溶剂多数能与水混合。
4、溶剂多数能与水混合。l2.二氧戊环类二氧戊环类 如甲醛缩甘油、如甲醛缩甘油、4-羟甲基羟甲基-1，3二氧戊环二氧戊环、5-羟基羟基-1，3二氧戊环等，能与水、乙醇、酯类混合二氧戊环等，能与水、乙醇、酯类混合。l3.醚类醚类 如四氢糠醛聚乙二醇醚、二乙二醇二甲基醚，如四氢糠醛聚乙二醇醚、二乙二醇二甲基醚，能与水混合，并溶于乙醇、甘油。能与水混合，并溶于乙醇、甘油。l4.酰胺类酰胺类 如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、正如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、正-（羟乙（羟乙基基)乳酰胺、乳酰胺、N,N-二乙基乳酰胺、二乙基乳酰胺、N,N-二乙基吡啶酰胺二乙基吡啶酰胺等，能与水混合，易溶于乙醇中。等，能与水混合
5、，易溶于乙醇中。l5.酯类酯类 如三醋酸甘油酯、乳酸乙酯、油酸乙酯如三醋酸甘油酯、乳酸乙酯、油酸乙酯、乙酰丙酸丁酯、苯甲酸苄酯、肉豆蔻酸异丙、乙酰丙酸丁酯、苯甲酸苄酯、肉豆蔻酸异丙酯等。酯等。l6.植物油类植物油类 如豆油、玉米油、芝麻油、花生油如豆油、玉米油、芝麻油、花生油、红花油等，作为油性制剂与乳剂的油相。、红花油等，作为油性制剂与乳剂的油相。l7.亚砜类亚砜类 如二甲基亚砜，能与水、乙醇混溶。如二甲基亚砜，能与水、乙醇混溶。l溶剂的极性直接影响药物的溶解度。溶剂的极性溶剂的极性直接影响药物的溶解度。溶剂的极性大小常以大小常以介电常数介电常数和和溶解度参数溶解度参数的大小来衡量。的大小来
6、衡量。（一）介电常数（一）介电常数(dielectric constant)l溶剂的介电常数表示在溶液中将相反电荷分开的溶剂的介电常数表示在溶液中将相反电荷分开的能力，它反映溶剂分子的极性大小。能力，它反映溶剂分子的极性大小。l介电常数借助电容测定仪，通过测定溶剂的电容介电常数借助电容测定仪，通过测定溶剂的电容值值C求得：求得：=C/C=C/C0 0l介电常数大的溶剂的极性大，介电常数小的极性介电常数大的溶剂的极性大，介电常数小的极性小。小。C0电容器在真电容器在真空时的电容值，空时的电容值，常以空气为介质常以空气为介质测得的电容值代测得的电容值代替，通常测空气替，通常测空气的介电常数接近的介
7、电常数接近于于1。种类不同，其增溶量不一样。QT-测得药物溶液的渗透压摩尔浓度；碘化钾，聚乙烯吡咯烷酮（PVP）（一）药物溶液的pH值2，胆汁的pH值约为5.溶解度参数越大，极性越大。溶剂的极性大小常以介电常数和溶解度参数的大小来衡量。（一）药物溶液的pH值渗透压大于1时为高渗溶液脂肪,石蜡,烃类,汽油由于整个生物膜的i平均值(21.温度 温度升高，药物溶解度Cs增大、扩散增强、粘度降低，溶出速度加快。C0电容器在真空时的电容值，常以空气为介质测得的电容值代替，通常测空气的介电常数接近于1。物溶解。对一些查不到的药物溶解度数据，就需要通过实验测定。渗透压对注射液、滴眼液、输液等剂型具有重要的意
8、义。尤其是注射用非水溶剂，其种类、用量均受限制。如考察稳定性对溶解度的影响，应使用酸性和碱性两种溶剂系统；一些溶剂的介电常数（一些溶剂的介电常数（20）溶剂溶剂介电常数介电常数溶剂溶剂介电常数介电常数H2SO4110C4H9OH17.8HCONH2109C5H5N12.5H2O80.4ClCH2CH2Cl10.65HCOOH57.9CH3COOH6.15H2NNH253.0C6H5Cl5.71HCON(CH3)237.6CHCl35.00CH3OH33.6C6H62.28C2H5OH25.1CCl42.24CH3COCH321.2n-C6H141.89(CH3CO)2O20.0 没有啊没有啊没
9、有啊没有啊没有啊没有啊 物质的溶解性与溶剂介电常数物质的溶解性与溶剂介电常数溶剂的介电常溶剂的介电常数（近似值）数（近似值）溶剂溶剂溶质溶质 极极80水水无机盐无机盐,有机盐有机盐水水性性50二醇类二醇类糖糖,鞣质肥鞣质肥溶溶递递30甲醇甲醇,乙醇乙醇蓖麻油蓖麻油,蜡蜡性性减减20醛醛,酮酮,氧化物氧化物树脂树脂,挥发油挥发油递递 5己烷己烷,苯苯,四氯化碳四氯化碳,乙乙醚醚,石油醚石油醚脂肪脂肪,石蜡石蜡,烃类烃类,汽油汽油减减0矿物油矿物油,植物油植物油 l溶解度参数是溶解度参数是表示同种分子间的内聚力，也表示同种分子间的内聚力，也是表示分子极性大小的一种量度。溶解度参数是表示分子极性大小
10、的一种量度。溶解度参数越大，极性越大。越大，极性越大。（二）溶解度参数（二）溶解度参数(solubility parameter)Ei是分子间的内聚能；是分子间的内聚能；Vi是物质在液态时的摩是物质在液态时的摩尔体积；尔体积；是溶解度参数。是溶解度参数。Hv是摩尔气化热；是摩尔气化热；R是是摩尔气体常数；摩尔气体常数；T是热是热力学温度。力学温度。l两组分的溶解度参数越接近，他们越能两组分的溶解度参数越接近，他们越能互溶。互溶。i=(Ei/Vi)1/2；Ei=Hv-RT；i=(Hv-RT)/Vi1/2由于整个生物膜的由于整个生物膜的 i平均值平均值(21.070.82与与正辛醇的正辛醇的 i值
11、值(21.07)接接近，因而正辛醇常用近，因而正辛醇常用来模拟生物膜相求分来模拟生物膜相求分配系数的一种溶剂。配系数的一种溶剂。一些溶剂与药物的溶解度参数一些溶剂与药物的溶解度参数 液体液体V/cm3/mol/J1/2/cm3/2正己烷正己烷131.614.93乙醚乙醚104.815.75环己烷环己烷108.716.77四氯化碳四氯化碳97.117.80甲苯甲苯106.818.20乙酸乙酯乙酸乙酯98.518.20苯苯89.418.61氯仿氯仿80.719.02丙酮丙酮74.020.04二硫化碳二硫化碳60.020.46正丁醇正丁醇91.523.11正辛醇正辛醇157.721.07醋酸醋酸57
12、.626.59乙醇乙醇58.526.59甲醇甲醇40.729.66二甲基亚砜二甲基亚砜71.326.591,2-丙二醇丙二醇73.630.27甘油甘油73.336.20水水18.047.86晶体晶体V/cm3/mol/J1/2/cm3/2苯甲酸苯甲酸10421.89咖啡因咖啡因14428.84对羟基苯甲酸甲酯对羟基苯甲酸甲酯14524.14萘萘12319.64苯巴比妥苯巴比妥13725.77磺胺嘧啶磺胺嘧啶18225.57甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲22922.30l溶解度溶解度(solubility)系指在一定温度（气体在一定压系指在一定温度（气体在一定压力）下，在一定溶剂中达饱和时溶解的最大药量，
13、力）下，在一定溶剂中达饱和时溶解的最大药量，是反映药物溶解性的重要指标。是反映药物溶解性的重要指标。l有两种表示方法：有两种表示方法：1.溶解度常用一定温度下溶解度常用一定温度下100g溶剂中（或溶剂中（或100g溶液溶液或或100ml溶液）溶解溶质的最大克数来表示；溶液）溶解溶质的最大克数来表示；2.溶解度也可用物质的摩尔浓度溶解度也可用物质的摩尔浓度mol/L表示。表示。一、药物的溶解度一、药物的溶解度药物溶解度有七种提法：药物溶解度有七种提法：极易溶解、易溶、溶解、极易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、极微溶解、略溶、微溶、极微溶解、几乎不溶或不溶。几乎不溶或不溶。（一）药物溶解度的表示方法
14、（一）药物溶解度的表示方法内 容 提 要渗透压等于1时为等渗溶液物质的溶解性与溶剂介电常数吊片法溶剂化作用和水合作用药物的特性溶解度及测定方法溶剂的介电常数（近似值）i=(Ei/Vi)1/2；吊片法82与正辛醇的i值(21.一些药物的摩尔体积与溶解度参数各国药典中常以近似溶解度的术语（如，1g药物所需溶剂量ml）表示：极易溶解(1:1)；括号中为溶剂与药物的摩尔比或晶型用冰点降低法可间接求得渗透压。溶解度参数越大，极性越大。药物溶液的表面张力，直接影响药物溶液的表面吸附及粘膜上的吸附，因此，对于粘膜给药的药物溶液需要测定表面张力。外用的有：洗剂、搽剂、灌肠剂、含漱剂、滴耳剂、滴鼻剂等；二乙胺，
15、其他脂肪族胺，菸酰胺，苯甲酸钠第一节 药用溶剂的种类和性质血清和泪液的pH值约为7.例如咖啡因在例如咖啡因在20水溶液中溶解度为水溶液中溶解度为1.46%，即表示在即表示在100g水中溶解水中溶解1.46g咖啡因时溶液达到咖啡因时溶液达到饱和。各国药典中常以近似溶解度的术语（如，饱和。各国药典中常以近似溶解度的术语（如，1g药物所需溶剂量药物所需溶剂量ml）表示：极易溶解表示：极易溶解(1:1)；易溶易溶(1:10)；溶解；溶解(1:30)；略溶；略溶(1:100)；微溶；微溶(1:1000)；极微溶；极微溶(1:10000)；不溶；不溶(1:10000)。药物的溶解度数据可查阅各国药典、默克
16、索引药物的溶解度数据可查阅各国药典、默克索引(The Merk Index)、专门性的溶解度手册等。对专门性的溶解度手册等。对一些查不到的药物溶解度数据，就需要通过实一些查不到的药物溶解度数据，就需要通过实验测定。验测定。（二）溶解度的测定方法（二）溶解度的测定方法1.1.药物的特性溶解度及测定方法药物的特性溶解度及测定方法l药物的特性溶解度药物的特性溶解度（intrinsic solubility）是是指药物不含任何杂质，在溶剂中不发生指药物不含任何杂质，在溶剂中不发生解离或缔合，也不发生相互作用时所形解离或缔合，也不发生相互作用时所形成饱和溶液的浓度，是药物的重要物理成饱和溶液的浓度，是药
17、物的重要物理参数之一。参数之一。l对新化合物而言更有意义。对新化合物而言更有意义。l特性溶解度的测定是根据相溶原理图来特性溶解度的测定是根据相溶原理图来确定的。具体方法：确定的。具体方法：在测定数份不同程度过饱和溶液的情况下，在测定数份不同程度过饱和溶液的情况下，将配制好的溶液恒温持续振荡达到溶解平将配制好的溶液恒温持续振荡达到溶解平衡，离心或过滤后，取出上清液并作适当衡，离心或过滤后，取出上清液并作适当稀释，测定药物在饱和溶液中的浓度。以稀释，测定药物在饱和溶液中的浓度。以测得药物溶液浓度为纵坐标，药物质量测得药物溶液浓度为纵坐标，药物质量-溶溶剂体积的比率为横坐标作图，直线外推到剂体积的比
18、率为横坐标作图，直线外推到比率为零处即得药物的特性溶解度。比率为零处即得药物的特性溶解度。直线直线1表明药物解离或缔合，杂质增溶；直线表明药物解离或缔合，杂质增溶；直线2表明药表明药物纯度高，无解离与缔合，无相互作用；直线物纯度高，无解离与缔合，无相互作用；直线3表明表明存在盐析或离子效应。存在盐析或离子效应。特性溶解度测定曲线特性溶解度测定曲线l药物的溶解度数值多是平衡溶解度，测药物的溶解度数值多是平衡溶解度，测量的具体方法是：量的具体方法是：取数份药物，配制从不饱和溶液到取数份药物，配制从不饱和溶液到饱和溶液的系列溶液，置恒温条件下振饱和溶液的系列溶液，置恒温条件下振荡至平衡，经滤膜过滤，
19、取滤液分析，荡至平衡，经滤膜过滤，取滤液分析，测定药物在溶液中的实际浓度测定药物在溶液中的实际浓度S并对配制并对配制溶液浓度溶液浓度C作图，图中曲线的转折点作图，图中曲线的转折点A，即为该药物的平衡溶解度。即为该药物的平衡溶解度。平衡溶解度的测定曲线平衡溶解度的测定曲线C00S0SAl无论测定哪种溶解度都需在低温（无论测定哪种溶解度都需在低温（45）和体温（和体温（37）两种条件下进行；）两种条件下进行；l如考察稳定性对溶解度的影响，应使用如考察稳定性对溶解度的影响，应使用酸性和碱性两种溶剂系统；酸性和碱性两种溶剂系统；l应恒温搅拌并考虑药物达到溶解平衡的应恒温搅拌并考虑药物达到溶解平衡的时间
20、；时间；l取样温度与测试温度应一致，并滤除未取样温度与测试温度应一致，并滤除未溶的药物。溶的药物。1.1.药物溶解度与分子结构药物溶解度与分子结构 相似相溶相似相溶l氢键对药物的溶解度影响较大氢键对药物的溶解度影响较大 药物分子与溶剂（极性）分子的氢键药物分子与溶剂（极性）分子的氢键 l有机弱酸弱碱药物制成可溶性盐可增加其溶解度。有机弱酸弱碱药物制成可溶性盐可增加其溶解度。l难溶性药物分子中引入亲水基团可增加在水中的难溶性药物分子中引入亲水基团可增加在水中的溶解度。溶解度。（三）影响药物溶解度的因素及（三）影响药物溶解度的因素及 增加药物溶解度的方法增加药物溶解度的方法溶溶解解度度药物分子形成
21、药物分子形成分子内氢键分子内氢键极性溶剂中的溶解度极性溶剂中的溶解度非极性溶剂中的溶解度非极性溶剂中的溶解度l药物离子的水合作用与离子性质有关，药物离子的水合作用与离子性质有关，阳离子和水之间的作用力很强，一般单阳离子和水之间的作用力很强，一般单价阳离子结合价阳离子结合4个水分子。个水分子。l药物的溶剂化会影响药物在溶剂中的溶药物的溶剂化会影响药物在溶剂中的溶解度。解度。l晶型不同，导致晶格能不同，药物的熔晶型不同，导致晶格能不同，药物的熔点、溶解速度、溶解度等也不同。点、溶解速度、溶解度等也不同。l无定型的溶解度和溶解速度比结晶型的无定型的溶解度和溶解速度比结晶型的大。大。l在多数情况下，溶
22、解度和溶解速度按水在多数情况下，溶解度和溶解速度按水合物合物无水物无水物0，还是放热，还是放热Hs0时，时，溶解度随温度升高而升高；如果溶解度随温度升高而升高；如果Hs0时，时，溶解度随温度升高而降低。溶解度随温度升高而降低。l药物溶解过程中，溶解度与温度关系式为药物溶解过程中，溶解度与温度关系式为：lnS2/S1=Hs/R(1/T1-1/T2)式中：式中：S1、S2分别在温度分别在温度T1和和T2下的溶解度；下的溶解度；Hs溶解焓，溶解焓，J/mol；R摩尔气体常数。摩尔气体常数。（1）pHpH值的影响值的影响 有机弱酸、弱碱及其有机弱酸、弱碱及其盐类在水中的溶解度受盐类在水中的溶解度受pH
23、pH值影响很大。值影响很大。弱酸：弱酸：p pH Hm m=p pK Ka a+lg(S-S+lg(S-S0 0/S/S0 0)弱碱：弱碱：p pH Hm m=p pK Ka a+lg(S+lg(S0 0/S-S/S-S0 0)（2 2）同离子效应）同离子效应 若药物的解离型或盐型若药物的解离型或盐型是限制溶解的组分，则其在溶液中的相是限制溶解的组分，则其在溶液中的相关离子的浓度是影响该药物溶解度大小关离子的浓度是影响该药物溶解度大小的决定因素。的决定因素。l一般向难溶性盐类饱和溶液中，加入含有相同一般向难溶性盐类饱和溶液中，加入含有相同离子化合物时，其溶解度降低。离子化合物时，其溶解度降低。
24、弱酸沉淀析出的弱酸沉淀析出的pH弱酸溶解时的最高弱酸溶解时的最高pHl混合溶剂是指能与水任意比例混合、与水混合溶剂是指能与水任意比例混合、与水分子能以成氢键结合、能增加难溶性药物分子能以成氢键结合、能增加难溶性药物溶解度的那些溶剂。如乙醇、甘油、丙二溶解度的那些溶剂。如乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等可与水组成混合溶剂。醇、聚乙二醇等可与水组成混合溶剂。l药物在混合溶剂中的溶解度，与混合溶剂药物在混合溶剂中的溶解度，与混合溶剂的种类、混合溶剂中各溶剂的比例有关。的种类、混合溶剂中各溶剂的比例有关。l药物在混合溶剂中的溶解度通常是各单一药物在混合溶剂中的溶解度通常是各单一溶剂溶解度的相加平均值，但
25、也高于相加溶剂溶解度的相加平均值，但也高于相加平均值。平均值。l在混合溶剂中各溶剂在某一比例时，药物在混合溶剂中各溶剂在某一比例时，药物的溶解度比在各单纯溶剂中溶解度出现极的溶解度比在各单纯溶剂中溶解度出现极大值，这种现象称为大值，这种现象称为潜溶潜溶(cosolvency)。l潜溶剂提高药物溶解度的原因：潜溶剂提高药物溶解度的原因：（1）两溶剂之间发生氢键缔合，有利于药）两溶剂之间发生氢键缔合，有利于药 物溶解。物溶解。（2）潜溶剂改变了原来溶剂的介电常数。）潜溶剂改变了原来溶剂的介电常数。（1 1）加入助溶剂）加入助溶剂：助溶（助溶（hydrotropy)系指难溶性系指难溶性药物与加入的第
26、三种物质在溶剂中形成可溶性络合药物与加入的第三种物质在溶剂中形成可溶性络合物、复盐或缔合物等，以增加药物在溶剂（主要是物、复盐或缔合物等，以增加药物在溶剂（主要是水）中的溶解度，这第三种物质称为助溶剂。水）中的溶解度，这第三种物质称为助溶剂。l助溶剂可溶于水，多为低分子化合物（不是表面活助溶剂可溶于水，多为低分子化合物（不是表面活性剂），可与药物形成络合物。性剂），可与药物形成络合物。l助溶剂常分为两大类：助溶剂常分为两大类：某些有机酸及其钠盐某些有机酸及其钠盐 如苯甲酸钠、水杨酸钠、如苯甲酸钠、水杨酸钠、对氨基苯甲酸钠等。对氨基苯甲酸钠等。酰胺类化合物酰胺类化合物 如乌拉坦、尿素、烟酰胺、乙
27、如乌拉坦、尿素、烟酰胺、乙 酰胺等。酰胺等。常见的难溶性药物与其应用的助溶剂常见的难溶性药物与其应用的助溶剂 药物药物助溶剂助溶剂碘碘碘化钾，聚乙烯吡咯烷酮（碘化钾，聚乙烯吡咯烷酮（PVP）咖啡因咖啡因苯甲酸钠，枸橼酸钠，水杨酸钠，对氨基苯苯甲酸钠，枸橼酸钠，水杨酸钠，对氨基苯甲酸钠，菸酰胺甲酸钠，菸酰胺可可豆碱可可豆碱水杨酸钠，苯甲酸钠，菸酰胺水杨酸钠，苯甲酸钠，菸酰胺茶碱茶碱二乙胺，其他脂肪族胺，菸酰胺，苯甲酸钠二乙胺，其他脂肪族胺，菸酰胺，苯甲酸钠芦丁芦丁乙醇胺乙醇胺盐酸奎宁盐酸奎宁乌拉坦，尿素乌拉坦，尿素核黄素核黄素菸酰胺，尿素，乙酰胺，苯甲酸钠，水杨酸菸酰胺，尿素，乙酰胺，苯甲酸钠，
28、水杨酸钠，磷酸酯，钠，磷酸酯，PAS-Na，Vc-Na，吡嗪酰胺，吡嗪酰胺，四甲基尿素四甲基尿素，乌拉坦，乌拉坦对羟基苯甲酸甲对羟基苯甲酸甲酯、丙酯酯、丙酯菸酰胺，乙酰胺，脲，菸酰胺，乙酰胺，脲，PEG4000安络血安络血水杨酸钠，菸酰胺，乙酰胺水杨酸钠，菸酰胺，乙酰胺氢化可的松氢化可的松苯甲酸钠，邻、对、间羟苯甲酸钠，菸酰胺，苯甲酸钠，邻、对、间羟苯甲酸钠，菸酰胺，二乙胺二乙胺去氧甾醇去氧甾醇苯甲酸钠，邻、对、间羟苯甲酸钠苯甲酸钠，邻、对、间羟苯甲酸钠葡萄糖酸钙葡萄糖酸钙乳酸钙，乳酸钙，-糖酸钙，枸橼酸钠，糖酸钙，枸橼酸钠，NaCl氯霉素氯霉素N,N-二甲基甲酰胺，二甲基甲酰胺，N,N-二甲
29、基乙酰胺，琥二甲基乙酰胺，琥珀酸钠珀酸钠四环素，土霉素四环素，土霉素水杨酸钠，对羟基苯甲酸钠，菸酰胺水杨酸钠，对羟基苯甲酸钠，菸酰胺链霉素链霉素蛋氨酸，甘草酸蛋氨酸，甘草酸红霉素红霉素乙酰琥珀酸酯，乙酰琥珀酸酯，Vc新霉素新霉素精氨酸精氨酸安定安定水杨酸水杨酸（2 2）加入增溶剂：）加入增溶剂：增溶增溶(solubilization)是指某是指某些难溶性药物在表面活性剂的作用下，在溶些难溶性药物在表面活性剂的作用下，在溶剂中溶解度增大并形成澄清溶液的过程。具剂中溶解度增大并形成澄清溶液的过程。具有增溶能力的表面活性剂称为有增溶能力的表面活性剂称为增溶剂增溶剂，被增，被增溶的物质称为溶的物质称为
30、增溶质增溶质。l对于以水为溶剂的药物，增溶剂的最适对于以水为溶剂的药物，增溶剂的最适HLB值为值为1518。l常用的增溶剂为聚山梨酯类和聚氧乙烯脂肪常用的增溶剂为聚山梨酯类和聚氧乙烯脂肪酸酯类。酸酯类。l每每1g增溶剂能增溶药物的克数称增溶剂能增溶药物的克数称增溶量增溶量。l增溶剂使增溶制剂具有较好的稳定性：增溶剂使增溶制剂具有较好的稳定性：可防止药物被氧化，药物由于嵌入到可防止药物被氧化，药物由于嵌入到 胶束中与空气隔绝而受到了保护；胶束中与空气隔绝而受到了保护；防止药物的水解，可能是因为胶束上防止药物的水解，可能是因为胶束上 的电荷排斥或胶束阻碍了催化水解的的电荷排斥或胶束阻碍了催化水解的
31、 H+或或OH-接近药物的缘故。接近药物的缘故。（2 2）加入增溶剂：）加入增溶剂：增溶剂的种类：增溶剂的种类：l种类不同，其增溶量不一样。同系列的种类不同，其增溶量不一样。同系列的增溶剂，其碳链越长，其增溶量越多增溶剂，其碳链越长，其增溶量越多；l对极性或非极性溶质，非离子型增剂剂对极性或非极性溶质，非离子型增剂剂的的HLB值愈大，其增溶效果愈好。但极值愈大，其增溶效果愈好。但极性药物，结果则相反。性药物，结果则相反。影响增溶的因素：影响增溶的因素：i=(Ei/Vi)1/2；（二）溶解度的测定方法药物溶液的表面张力，直接影响药物溶液的表面吸附及粘膜上的吸附，因此，对于粘膜给药的药物溶液需要测
32、定表面张力。Ei是分子间的内聚能；药物溶液的pH值偏离有关体液正常pH值太远时，容易对组织产生刺激，配制输液、注射液、滴眼液和用于伤口的溶液时，必须注意药液的pH值。内服的有：合剂、芳香水剂、糖浆剂、溶液剂和酊剂等；药物的特性溶解度及测定方法如考察稳定性对溶解度的影响，应使用酸性和碱性两种溶剂系统；对于可溶性药物，粒子大小对溶解度影响不大，而对于难溶性药物，粒子半径大于2000nm时粒径对溶解度无影响，但粒子大小在0.结合药典的要求对其测定方法及原理作简要说明，而有些内容在其它相关章节里进行介绍。用冰点降低法可间接求得渗透压。用冰点降低法可间接求得渗透压。水是常用的极性溶剂，其理化性质稳定，有
33、很好的生理相容性，根据制剂的需要制成注射用水、纯化水与制药用水使用。H+或OH-接近药物的缘故。潜溶剂提高药物溶解度的原因：常见的难溶性药物与其应用的助溶剂溶剂化作用和水合作用由于整个生物膜的i平均值(21.药物的性质药物的性质l增溶剂的种类和浓度一定时，同系物药物增溶剂的种类和浓度一定时，同系物药物的分子量愈大，增溶量愈小。的分子量愈大，增溶量愈小。加入顺序加入顺序l一般先将药物与增溶剂混合，再加水稀释。一般先将药物与增溶剂混合，再加水稀释。增溶剂的量增溶剂的量：l若配比不当则得不到澄清溶液，或稀释时若配比不当则得不到澄清溶液，或稀释时变混浊。变混浊。影响增溶的因素：影响增溶的因素：l药物的
34、溶出速度是指单位时间药物溶解进药物的溶出速度是指单位时间药物溶解进入溶液主体的量。入溶液主体的量。l溶出过程包括溶解和扩散两个过程，固体溶出过程包括溶解和扩散两个过程，固体药物的溶出速度主要受扩散控制。药物的溶出速度主要受扩散控制。l溶出速度可用溶出速度可用Noyes-Whitney方程表示：方程表示：dC/dt=KS(Cs-C)dC/dt=D/VhS(Cs-C)（一）药物溶出速度的表示方法（一）药物溶出速度的表示方法当当Cs C时时(C0.1Cs)dC/dt=KSCsS 不变不变dC/dt=此时的溶出条件称为漏此时的溶出条件称为漏槽条件（槽条件（sink condition)，可理解为药物溶
35、出后立可理解为药物溶出后立即被移出，或溶出介质即被移出，或溶出介质的量很大，溶液主体中的量很大，溶液主体中药物浓度很低。药物浓度很低。为特性速度常数，是指为特性速度常数，是指单位时间单位面积药物溶单位时间单位面积药物溶解进入溶液主体的量。固解进入溶液主体的量。固体药物的体药物的小于小于1时，应考时，应考虑溶出对药物吸收的影响。虑溶出对药物吸收的影响。l根据根据Noyes-Whitney方程分析：方程分析：l1.1.固体的表面积固体的表面积 同一重量的固体药物，其粒径同一重量的固体药物，其粒径越小，表面积越大；对同样大小的固体药物，孔越小，表面积越大；对同样大小的固体药物，孔隙率越高，表面积越大
36、；对于颗粒状或粉末状的隙率越高，表面积越大；对于颗粒状或粉末状的固体药物，如在溶出介质中结块，可加入润湿剂固体药物，如在溶出介质中结块，可加入润湿剂以改善固体粒子的分散度，增加溶出界面，这些以改善固体粒子的分散度，增加溶出界面，这些都有利于提高溶出速度。都有利于提高溶出速度。l2.2.温度温度 温度升高，药物溶解度温度升高，药物溶解度Cs增大、扩散增增大、扩散增强、粘度降低，溶出速度加快。强、粘度降低，溶出速度加快。（二）影响药物溶出速度的因素和增加溶出速（二）影响药物溶出速度的因素和增加溶出速度的方法度的方法l3.溶出介质的性质溶出介质的性质 常用溶出介质：新鲜蒸馏水常用溶出介质：新鲜蒸馏水
37、、不同浓度的盐酸、不同、不同浓度的盐酸、不同PH的缓冲液或加入少的缓冲液或加入少量表面活性剂。量表面活性剂。l4.溶出介质的体积溶出介质的体积 溶出介质的体积小，溶液中溶出介质的体积小，溶液中药物浓度药物浓度(C)高，溶出速度慢；反之则溶出速度高，溶出速度慢；反之则溶出速度快。快。l5.扩散系数扩散系数 药物在溶出介质中的扩散系数越大药物在溶出介质中的扩散系数越大，溶出速度越快。在温度一定的条件下，扩散，溶出速度越快。在温度一定的条件下，扩散系数大小受溶出介质的粘度和药物分子大小的系数大小受溶出介质的粘度和药物分子大小的影响。影响。l6.扩散层的厚度扩散层的厚度 扩散层的厚度愈大，溶出速度扩散
38、层的厚度愈大，溶出速度愈慢。扩散层的厚度与搅拌程度有关，搅拌速愈慢。扩散层的厚度与搅拌程度有关，搅拌速度快，扩散层薄，溶出速度快。度快，扩散层薄，溶出速度快。l半透膜一侧的溶剂透过半透膜进入溶液侧，半透膜一侧的溶剂透过半透膜进入溶液侧，最后达到渗透平衡时两侧所产生的压力差最后达到渗透平衡时两侧所产生的压力差即为溶液的即为溶液的渗透压渗透压(osmotic pressure)，此，此时两侧的浓度相等。时两侧的浓度相等。l渗透压对注射液、滴眼液、输液等剂型具渗透压对注射液、滴眼液、输液等剂型具有重要的意义。有重要的意义。一、药物溶液的渗透压一、药物溶液的渗透压（一）渗透压（一）渗透压渗透压的单位以
39、渗量渗透压的单位以渗量OsmOsm表示，即渗透摩表示，即渗透摩尔浓度。尔浓度。1Osm1Osm是是6.0226.02210231023个粒子个粒子在在1L1L水中存在的浓度。水中存在的浓度。通常用毫渗摩尔为单通常用毫渗摩尔为单位。位。l用用冰点降低法冰点降低法可间接求得渗透压。可间接求得渗透压。l渗透压比率渗透压比率：供试品与：供试品与0.9%NaCl(g/ml)溶溶液渗透压比率。液渗透压比率。渗透压比渗透压比=OT/OS式中：式中：OT测得药物溶液的渗透摩尔浓度；测得药物溶液的渗透摩尔浓度；OS测得标准液测得标准液0.9%NaCl溶液的渗摩尔浓度。溶液的渗摩尔浓度。l渗透压比等于渗透压比等于
40、1为等渗溶液，大于为等渗溶液，大于1时为高时为高渗溶液，小于渗溶液，小于1时低渗溶液。时低渗溶液。（二）渗透压的测定方法（二）渗透压的测定方法（三）毫渗透压摩尔浓度比的测定（三）毫渗透压摩尔浓度比的测定毫渗透压摩尔浓度比毫渗透压摩尔浓度比=QT/QSQT-测得药物溶液的渗透压摩尔浓度；测得药物溶液的渗透压摩尔浓度；QS-测得测得标准溶液标准溶液0.9%NaCl溶液的渗透压摩尔浓度。溶液的渗透压摩尔浓度。渗透压等于渗透压等于1时为等渗溶液时为等渗溶液渗透压大于渗透压大于1时为高渗溶液时为高渗溶液渗透压小于渗透压小于1时为低渗溶液时为低渗溶液l测定装置测定装置 渗透压计或精密的贝克曼温度渗透压计或
41、精密的贝克曼温度计测定。计测定。l测定法测定法 用一定体积新鲜制备的蒸馏水调用一定体积新鲜制备的蒸馏水调节仪器的零点，然后先用标准溶液校正节仪器的零点，然后先用标准溶液校正仪器，再测定供试品溶液的渗透压浓度。仪器，再测定供试品溶液的渗透压浓度。（四）等张溶液（四）等张溶液1.1.生物体内的不同部位的生物体内的不同部位的pHpH值值l血清和泪液的血清和泪液的pH值约为值约为7.4，胰液的，胰液的pH值约值约为为7.58.0，胃液的，胃液的pH值约为值约为0.91.2，胆汁的，胆汁的pH值约为值约为5.46.9，血浆的，血浆的pH为为7.4；l一般血液的一般血液的pH值低于值低于7.0或超过或超过
42、7.8会引起酸会引起酸中毒或碱中毒，应避免将过高中毒或碱中毒，应避免将过高pH值的液体输值的液体输入体内。入体内。二、药物溶液二、药物溶液pH与与pKa值测定值测定（一）药物溶液的（一）药物溶液的pHpH值值 人体各种组织液及排泄物的人体各种组织液及排泄物的pH值值组织液组织液pH组织液组织液pH血清血清7.357.45泪液泪液7.40髓液髓液7.357.45唾液唾液6.356.85眼玻璃液眼玻璃液7.40胃液胃液0.91.2胰液胰液7.58.0尿尿4.87.5肠液肠液7.08.0大便大便7.07.5胆囊胆汁胆囊胆汁5.46.9乳汁乳汁6.66.92.2.药物溶液的药物溶液的pHpH值值l药物
43、溶液的药物溶液的pH值偏离有关体液正常值偏离有关体液正常pH值太值太远时，容易对组织产生刺激，配制输液、远时，容易对组织产生刺激，配制输液、注射液、滴眼液和用于伤口的溶液时，必注射液、滴眼液和用于伤口的溶液时，必须注意药液的须注意药液的pH值。值。l注射液的注射液的pH值应在值应在49范围内，否则将引起范围内，否则将引起疼痛和组织坏死；滴眼液的疼痛和组织坏死；滴眼液的pH值应为值应为68。l采用的采用的pH值应考虑值应考虑pH值对药物稳定性与药值对药物稳定性与药物溶解性的影响。物溶解性的影响。（一）药物溶液的（一）药物溶液的pHpH值值3.3.药物溶液药物溶液pHpH值的测定值的测定 一般采用
44、一般采用pH计，用玻璃电极为指示计，用玻璃电极为指示电极，以甘汞电极为参比电极组成电池电极，以甘汞电极为参比电极组成电池进行测定。进行测定。（一）药物溶液的（一）药物溶液的pHpH值值1.1.解离常数解离常数 lpKa值是表示药物酸碱性的重要指示，值是表示药物酸碱性的重要指示，pKa值越大，碱性越强；值越大，碱性越强；（二）药物的解离常数（二）药物的解离常数 pKa pKa酸性强度酸性强度碱性强度碱性强度12极弱酸极弱酸强碱强碱l药物的酸碱度按药物的酸碱度按pKa值可分为四级：值可分为四级：药物在体内的吸收、分药物在体内的吸收、分布、代谢和疗效以及对布、代谢和疗效以及对皮肤、粘膜、肌肉的刺皮肤
45、、粘膜、肌肉的刺激性都与药物的酸、碱激性都与药物的酸、碱性有关。性有关。解离常数的测定常解离常数的测定常采用电导法、电位采用电导法、电位法、分光光度法、法、分光光度法、溶解法等。溶解法等。常见药物的解离常数（常见药物的解离常数（25）药物药物pKa药物药物pKa药物药物pKa氨基比氨基比林林5.10磺胺嘧磺胺嘧啶啶6.50利多卡利多卡因因7.90维生素维生素C4.04氯霉素氯霉素5.50戊巴比戊巴比妥妥8.00阿司匹阿司匹林林3.50苯巴比苯巴比妥妥7.40丁卡因丁卡因8.50苯甲酸苯甲酸4.20吲哚美吲哚美辛辛4.50茶碱茶碱8.70安替比安替比林林1.50可卡因可卡因8.40麻黄碱麻黄碱9
46、.60保泰松保泰松4.40可待因可待因8.20苯海拉苯海拉明明9.00利血平利血平6.60普鲁卡普鲁卡因因9.00新思的新思的明明12.00l药物溶液的表面张力，直接影响药物溶药物溶液的表面张力，直接影响药物溶液的表面吸附及粘膜上的吸附，因此，液的表面吸附及粘膜上的吸附，因此，对于粘膜给药的药物溶液需要测定表面对于粘膜给药的药物溶液需要测定表面张力。张力。l测定方法：测定方法：最大气泡法最大气泡法 吊片法吊片法 滴重法滴重法三、药物溶液的表面张力三、药物溶液的表面张力滴体积法（或滴重法）滴体积法（或滴重法）测定装置如图。滴体积管是用一支刻度吸量管吹制成测定装置如图。滴体积管是用一支刻度吸量管吹制成，管端磨平，用读数显微镜测准管端外直径，并垂直，管端磨平，用读数显微镜测准管端外直径，并垂直地安装在装试液的套管内，再放入玻璃夹层管中，其地安装在装试液的套管内，再放入玻璃夹层管中，其中加水，将夹层管与恒温槽相连，保持一定温度，以中加水，将夹层管与恒温槽相连，保持一定温度，以注射器控制液体自管中滴出，可以从液体的体积和滴注射器控制液体自管中滴出，可以从液体的体积和滴数求得每滴液体的体积数求得每滴液体的体积V（或称量滴出液体的重量）或称量滴出液体的重量）。
