1、l细胞通讯（细胞通讯（cell communication）是体内一部）是体内一部分细胞发出信号，另一部分细胞（分细胞发出信号，另一部分细胞（target cell）接收信号并将器转变为细胞功能变化的过程。接收信号并将器转变为细胞功能变化的过程。l细胞针对外源信息所发生的细胞内生物化学变细胞针对外源信息所发生的细胞内生物化学变化及效应的全过程称为化及效应的全过程称为信号转导信号转导（signal transduction）。）。细胞信号转导概述细胞信号转导概述Introduction of cell signaling 年度年度 重要发现重要发现 诺贝尔奖获得者诺贝尔奖获得者1923年胰岛素F
2、rederick Grant BantingJohn James Richard Macleod1936年神经冲动的化学传递Henry Hallett DaleOtto Loewi1950年肾上腺皮质激素Edward Calvin KendallPhilip Showalter HenchTadeus Reichstein1970年神经末梢的神经递质的合成、释放及灭活Sir Bernard KatzUlf von EulerJulius Axelrod1971年激素作用的第二信使机制Earl Wilber Sutherland1982年前列腺素及相关的生物活性物质Sune K.Bergstrm
3、Bengt I.SamuelssonJohn R.Vane1986年生长因子Stanley CohenRita Levi-Montalcini发展史发展史年度重要发现诺贝尔奖获得者1992年蛋白质可逆磷酸化调节机制Edmond H.FischerEdwin G.Krebs1994年G蛋白及其在信号转导中的作用Alfred Gilman，Martin Rodbell1998年一氧化氮是心血管系统的信号分子Robert F.Furchgott，Louis J.Ignarro，Ferid Murad2000年神经系统有关信号转导Arvid Carlsson，Paul Greengard，Eric R
4、.Kandel2001年细胞周期的关键调节分子Leland H.HartwellR.Timothy HuntPaul M.Nurse2003年细胞膜离子通道作用机制Peter AgreRoderick MacKinnon2004年嗅受体及其作用机制Richard Axel，Linda B.Buck2004年泛素介导的蛋白质降解Aaron Ciechanover，Avram Hershko，Irwin Rose细胞信息转导的产生细胞信息转导的产生l外界环境变化时：外界环境变化时：l单细胞生物单细胞生物 直接作出反应；直接作出反应；l多细胞生物多细胞生物 通过细胞间复杂的信号传递系通过细胞间复杂的
5、信号传递系统来传递信息，从而调控机体活动。统来传递信息，从而调控机体活动。l化学信号通讯（化学信号通讯（chemical signaling）的建立）的建立是生物为是生物为适应环境适应环境而不断变异、进化的结果。而不断变异、进化的结果。细胞通讯和信号转导的基本路线细胞通讯和信号转导的基本路线细胞外信号细胞外信号受体受体细胞内多种分子的浓度、活性、位置变化细胞内多种分子的浓度、活性、位置变化细胞应答反应细胞应答反应第一节第一节 细胞外信号及受体细胞外信号及受体Extra cellular signal&Receptor 一、细胞外化学信号一、细胞外化学信号l细胞外化学信号细胞外化学信号是在细胞产
6、生的，能调节靶细是在细胞产生的，能调节靶细胞生命活动的化学物质的统称，又称作胞生命活动的化学物质的统称，又称作第一信第一信使使。l基于不同的标准，可将细胞外化学信号进行分基于不同的标准，可将细胞外化学信号进行分类。类。（一）按化学本质分类：（一）按化学本质分类：l蛋白质和肽类（如生长因子、细胞因子、胰岛蛋白质和肽类（如生长因子、细胞因子、胰岛素等）；素等）；l氨基酸及其衍生物（如甘氨酸、甲状腺素、肾氨基酸及其衍生物（如甘氨酸、甲状腺素、肾上腺素等）；上腺素等）；l类固醇激素（如糖皮质激素、性激素等）；类固醇激素（如糖皮质激素、性激素等）；l脂酸衍生物（如前列腺素）；脂酸衍生物（如前列腺素）；l
7、气体（如一氧化氮、一氧化碳）等。气体（如一氧化氮、一氧化碳）等。（二）按进入细胞的方式分类：（二）按进入细胞的方式分类：常见的可溶性和膜结合型化学信号常见的可溶性和膜结合型化学信号l可溶性化学信号：类固醇类激素、甲状腺素、可溶性化学信号：类固醇类激素、甲状腺素、维生素维生素D3、气体及脂类衍生物。、气体及脂类衍生物。l膜结合型化学信号：大部分的蛋白质、肽类及膜结合型化学信号：大部分的蛋白质、肽类及氨基酸衍生物类激素（甲状腺素除外）。氨基酸衍生物类激素（甲状腺素除外）。（三）按作用距离分类：（三）按作用距离分类：l内分泌（内分泌（endocrine）信号）信号；l旁分泌（旁分泌（paracrin
8、e）信号）信号；l神经递质（神经递质（neurotransmitter）；l有些旁分泌信号还作用于发出信号的细胞自身，有些旁分泌信号还作用于发出信号的细胞自身，称为自分泌（称为自分泌（autocrine）。）。l接触通讯（接触通讯（contact communication）。1.内分泌信号内分泌信号l例如：胰岛素、甲状腺例如：胰岛素、甲状腺素、肾上腺素等素、肾上腺素等l特点：特点：l由特殊分化的内分泌由特殊分化的内分泌细胞分泌细胞分泌；l通过血液循环到达靶通过血液循环到达靶细胞细胞；l大多数作用时间较长。大多数作用时间较长。2.旁分泌信号旁分泌信号l例如：生长因子、前列例如：生长因子、前列腺
9、素等腺素等l特点：特点：l由体内某些普通细胞由体内某些普通细胞分泌；分泌；l不进入血循环，通过不进入血循环，通过扩散作用到达附近的扩散作用到达附近的靶细胞；靶细胞；l一般作用时间较短。一般作用时间较短。TPK受体的下游分子常含有：该途径主要涉及机体防御反应、组织损伤和应激、细胞分化和凋亡，以及肿瘤生长抑制过程的信息传递。咪唑环、胍基、-氨基通过突触间隙到达下一个神经细胞；非受体型TPK（位于胞浆）DAG：在磷脂酰丝氨酸和Ca2+协同下激活PKC。三、蛋白激酶/蛋白磷酸酶例如：胰岛素、甲状腺素、肾上腺素等Ca2可以激活CaMK和PKCNOS的分布于内皮细胞、心肌细胞和脑。（一）蛋白激酶是第二信使
10、的主要靶分子鸟苷酸环化酶（GC）和磷酸二酯酶（PDE）分别催化cGMP的产生和水解。蛋白质和肽类（如生长因子、细胞因子、胰岛素等）；NOS的分布于内皮细胞、心肌细胞和脑。*家族性高胆固醇血症：LDL受体缺陷3.神经递质神经递质l例如：乙酰胆碱、去甲肾例如：乙酰胆碱、去甲肾上腺素等上腺素等l特点：特点：l由神经元细胞分泌；由神经元细胞分泌；l通过突触间隙到达下通过突触间隙到达下一个神经细胞；一个神经细胞；l作用时间较短。作用时间较短。4.细胞间的接触通讯细胞间的接触通讯l细胞表面分子作为细胞细胞表面分子作为细胞的的“触角触角”，与相邻细，与相邻细胞的膜表面分子胞的膜表面分子特异性特异性的识别和的
11、识别和相互作用相互作用，到，到达功能上的相互协调，达功能上的相互协调，称为膜表面分子称为膜表面分子接触通接触通讯讯l例如：例如：T淋巴细胞与淋巴细胞与B淋淋巴细胞表面分子的相互巴细胞表面分子的相互作用等作用等二、受体二、受体l受体（受体（receptor）是是细胞膜上或细胞内细胞膜上或细胞内能能识别识别外源化学信号并与之外源化学信号并与之结合结合的成分，其化学本质的成分，其化学本质是蛋白质，个别糖脂也具有受体作用。是蛋白质，个别糖脂也具有受体作用。l能够与能够与受体特异性结合受体特异性结合的分子称为的分子称为配体配体（ligand）。受体与配体结合的特点受体与配体结合的特点1.高度专一性高度专
12、一性2.高度亲和力高度亲和力3.可饱和性可饱和性4.可逆性可逆性5.特定的作用模式特定的作用模式（一）（一）细胞内受体细胞内受体l位于细胞浆和细胞核中的受体，全部为位于细胞浆和细胞核中的受体，全部为DNA结合蛋白结合蛋白。l胞内受体通常为胞内受体通常为转录因子转录因子，当与相应配体结，当与相应配体结合后，能与合后，能与DNA的顺式作用元件结合，调节的顺式作用元件结合，调节基因转录。基因转录。l能与胞内受体结合的信息物质有能与胞内受体结合的信息物质有类固醇激素、类固醇激素、甲状腺素、维生素甲状腺素、维生素D3和维甲酸和维甲酸等。等。细胞内受体结构细胞内受体结构l高度可变区高度可变区:位于位于N端
13、，具有转录激活功能端，具有转录激活功能lDNA结合区结合区:位于中部，含有锌指结构位于中部，含有锌指结构l铰链区铰链区:含有核定位信号含有核定位信号l激素结合区激素结合区:位于位于C端，结合配体或热休克蛋白，端，结合配体或热休克蛋白，含有核定位信号，使受体二聚化，激活转录含有核定位信号，使受体二聚化，激活转录（二）离子通道型膜受体（二）离子通道型膜受体（三）（三）七跨膜受体七跨膜受体l该型受体由七个跨膜该型受体由七个跨膜-螺旋组成又称螺旋组成又称蛇型受体。蛇型受体。G蛋白与受体的胞内第蛋白与受体的胞内第2、3个环结合，可以感个环结合，可以感受膜外的信号，传递细胞外信息，因此又称受膜外的信号，传
14、递细胞外信息，因此又称G蛋白偶联型受体（蛋白偶联型受体（GPCR）。七跨膜受体结构的特点七跨膜受体结构的特点l受体的受体的N端可有不同的糖基化。端可有不同的糖基化。l胞内的第二和第三个环能与胞内的第二和第三个环能与G-蛋白相偶联蛋白相偶联。l受体内有一些高度保守的半胱氨酸（受体内有一些高度保守的半胱氨酸（Cys）残）残基，对维持受体的结构起到关键作用。基，对维持受体的结构起到关键作用。l受体的受体的C-末端和胞内第三环含有多个末端和胞内第三环含有多个Thr和和Ser残基可被磷酸化，与抑制蛋白残基可被磷酸化，与抑制蛋白-视紫红质视紫红质抑制蛋白（抑制蛋白（arrestin）结合）结合，使受体不能
15、再活，使受体不能再活化化G蛋白而失活。蛋白而失活。（四）（四）单跨膜受体单跨膜受体（二）离子通道型膜受体包括：G蛋白、第二信使、蛋白激酶/蛋白磷酸酶等。这些结构域均为非催化结构域。DAG，IP3的 功 能*家族性高胆固醇血症：LDL受体缺陷NO合酶(NOS)GC有膜结合型和可溶性两种。细胞外液中Ca2远高于细胞内液；第一节 细胞外信号及受体神经递质（neurotransmitter）；Ca2可以激活CaMK和PKCJAKs-STAT途径NOS主要分布于外周神经、中枢神经系统和肾（致密斑和髓质内集合管），其中外周神经主要为非肾上腺能/非胆碱能神经和肾上腺能神经末梢。TPK受体的下游分子常含有：此
16、外，还具有ADP核糖基化位点及受体和效应器结合位点等。第二节第二节 细胞内信号转导相关分子细胞内信号转导相关分子 intracellular signal molecules 细胞内信号转导相关分子细胞内信号转导相关分子l第一信号物质经转导刺激细胞内产生的传递细第一信号物质经转导刺激细胞内产生的传递细胞调控信号的化学物质。是一些蛋白质分子和胞调控信号的化学物质。是一些蛋白质分子和小分子活性物质，其中蛋白质分子称为信号转小分子活性物质，其中蛋白质分子称为信号转导分子（导分子（signal transducer），小分子物质亦），小分子物质亦被称为第二信使。被称为第二信使。l包括：包括：G蛋白蛋白
17、、第二信使第二信使、蛋白激酶蛋白激酶/蛋白磷酸蛋白磷酸酶酶等。等。细胞转导信号的基本方式：细胞转导信号的基本方式：1.改变细胞内各种信号转导改变细胞内各种信号转导分子的构象分子的构象；2.改变信号转导分子的改变信号转导分子的细胞内定位细胞内定位；3.促进各种信号转导分子促进各种信号转导分子复合物的形成或解聚复合物的形成或解聚；4.改变小分子信使的细胞内改变小分子信使的细胞内浓度或分布浓度或分布等。等。一、一、G蛋白蛋白lG蛋白蛋白是鸟苷酸结合蛋白（是鸟苷酸结合蛋白（guanine nucleotide binding protein,G protein）的简）的简称。称。l与与GTP结合是其结
18、合是其活化型活化型，而与，而与GDP结合是其结合是其非非活化型活化型。Martin RodbellAlfred G GilmanGilman 和和 Rodbell 因因G蛋白的发现而获得蛋白的发现而获得1994 的诺贝尔奖的诺贝尔奖1.异源三聚体异源三聚体G蛋白蛋白l由由、三个亚基组成三聚体。三个亚基组成三聚体。l（45kD）为主要的催化亚基，具有）为主要的催化亚基，具有GTP/GDP结合位点结合位点，并具有，并具有GTP酶活性酶活性。此外，还具有此外，还具有ADP核糖基化位点核糖基化位点及及受体和效应器结合位点受体和效应器结合位点等。等。l（35kD）和）和（7kD）是调节亚基，在细胞内）是
19、调节亚基，在细胞内形成紧密结合的二聚体。形成紧密结合的二聚体。G蛋白有两种构象蛋白有两种构象非活性型非活性型活性型活性型G蛋白蛋白 亚基种类及效应亚基种类及效应种种类类效应效应相关第二信使相关第二信使第二信使的第二信使的靶分子靶分子s激活激活ACcAMPPKA i抑制抑制ACcAMPPKA q激活激活PI-PLCCa2+、IP3、DAG PKC t激活激活cGMP-PDEcGMP Na通道关通道关闭闭G蛋白的活化过程蛋白的活化过程2.低分子量低分子量G蛋白蛋白l分子量为分子量为21kD，因分子量小于，因分子量小于G蛋白故又称之蛋白故又称之为为小分子小分子G蛋白蛋白。癌基因。癌基因ras编码的蛋
20、白质编码的蛋白质Ras是第一个被发现的低分子量是第一个被发现的低分子量G蛋白。蛋白。l其活性受特异的调节因子控制。其活性受特异的调节因子控制。l鸟嘌呤核苷酸交换因子（鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF）可增强其活性。）可增强其活性。lGTP酶活化蛋白（酶活化蛋白（GAP）可降低其活性。）可降低其活性。cGMP可以活化PKGCa2可以激活CaMK和PKC接触通讯（contact communication）。JAKs-STAT途径第一节 细胞外信号及受体蛋白激酶G（PKG）属于丝/苏氨酸蛋白激酶，是由相同亚基构成的蛋白二聚体，可能与神经系统的信号转导过程有关。酶或其他功能蛋白磷酸化Raf蛋白：具有丝苏
21、氨酸蛋白激酶活性。细胞转导信号的基本方式：cAMP可以活化PKA第三节 各种受体介导的细胞内基本信号转导通路John James Richard Macleod包括：G蛋白、第二信使、蛋白激酶/蛋白磷酸酶等。受体型TPK（位于细胞质膜上）细胞通讯和信号转导的基本路线二、第二信使二、第二信使l第二信使第二信使(secondary messenger)：在细胞内：在细胞内传递信息的小分子物质，如：传递信息的小分子物质，如：Ca2+、DAG、IP3、Cer、cAMP、cGMP等。等。常见的第二信使常见的第二信使第二信使第二信使催化产生第二信使的酶催化产生第二信使的酶相关的蛋白激酶相关的蛋白激酶cAM
22、PACPLAcGMPGCPKGDAGPI-PLCPKCIP3PI-PLCPKCCa2+PI-PLCCaMK第二信使必须具备以下几个特点第二信使必须具备以下几个特点在完整细胞中，该分子的浓度或分布，在细胞在完整细胞中，该分子的浓度或分布，在细胞外信号的作用下发生迅速改变；外信号的作用下发生迅速改变；该分子类似物可模拟细胞外信号的作用；该分子类似物可模拟细胞外信号的作用；阻断该分子的变化可阻断细胞对细胞外信号的阻断该分子的变化可阻断细胞对细胞外信号的反应；反应；在细胞内有确定的靶蛋白分子；在细胞内有确定的靶蛋白分子；可作为别位效应剂作用于靶蛋白分子；可作为别位效应剂作用于靶蛋白分子；不应位于能量代
23、谢途径的中心。不应位于能量代谢途径的中心。第二信使的化学本质第二信使的化学本质l环核苷酸，包括：环核苷酸，包括：cAMP&cGMPl脂类及其衍生物，包括：脂类及其衍生物，包括：DAG、IP3&Cerl无机离子，包括：无机离子，包括：Ca2l气体分子，包括：气体分子，包括：NO、CO&H2S（一）环核苷酸是重要的细胞内第二信使（一）环核苷酸是重要的细胞内第二信使l腺苷酸环化酶（腺苷酸环化酶（AC）和磷酸二酯酶（）和磷酸二酯酶（PDE）分）分别催化别催化cAMP的产生和水解。的产生和水解。l鸟苷酸环化酶（鸟苷酸环化酶（GC）和磷酸二酯酶（）和磷酸二酯酶（PDE）分）分别催化别催化cGMP的产生和水
24、解。的产生和水解。lGC有有膜结合型膜结合型和和可溶性可溶性两种。两种。（二）脂类也可作为胞内第二信使（二）脂类也可作为胞内第二信使l很多脂类及其衍生物可以作为第二信使，其中很多脂类及其衍生物可以作为第二信使，其中主要的有肌醇三磷酸（主要的有肌醇三磷酸（IP3）和甘油二酯）和甘油二酯（DAG）。由磷脂酰肌醇依赖性磷脂酶）。由磷脂酰肌醇依赖性磷脂酶C（PI-PLC）催化细胞膜上的磷脂酰肌醇二磷酸）催化细胞膜上的磷脂酰肌醇二磷酸（PIP2）水解生成。）水解生成。DAG，IP3的的 功功 能能lIP3：与内质网和肌浆网上的受体结合，促使细：与内质网和肌浆网上的受体结合，促使细胞内胞内 Ca2+释放。
25、释放。lDAG：在磷脂酰丝氨酸和：在磷脂酰丝氨酸和Ca2+协同下激活协同下激活PKC。（三）钙离子在细胞内分分布具有明显的区域特（三）钙离子在细胞内分分布具有明显的区域特征征lCa2是人体内一种重要的第二信使。细胞外液是人体内一种重要的第二信使。细胞外液中中Ca2远高于细胞内液；而细胞内的远高于细胞内液；而细胞内的Ca2约约90储存与内质网和线粒体内。储存与内质网和线粒体内。l细胞质膜细胞质膜钙离子通道开放，引起钙内流；或钙离子通道开放，引起钙内流；或内质网膜内质网膜上的钙离子通道开放，引起钙释放。上的钙离子通道开放，引起钙释放。可使胞液内液局部可使胞液内液局部Ca2浓度发生急剧变化，而浓度发
26、生急剧变化，而引发一系列连锁反应和生理效应。引发一系列连锁反应和生理效应。（四）（四）NOS催化催化NO的生成的生成lNO合酶（合酶（nitric oxide synthase，NOS）通通过氧化过氧化L-精氨酸的胍基而产生精氨酸的胍基而产生NO。NO合酶合酶(NOS)胍氨酸胍氨酸精氨酸精氨酸NHH2NNH2+H2N+COO-NHH2NOH2N+COO-NO受体-配体复合物活化G蛋白；第一节 细胞外信号及受体Aaron Ciechanover，Avram Hershko，Irwin RoseReceptor mediated intra-cellular signal transduction
27、 pathway咪唑环、胍基、-氨基前者如肌球蛋白轻链激酶、磷酸化酶激酶和延长因子2激酶等，分别调节肌肉收缩、糖原分解和蛋白质生物合成。第二信使作用于相应的靶分子蛋白激酶，从而引起较快速的生物学效应，或者是迟发而持久的基因表达。Samuelsson细胞外化学信号是在细胞产生的，能调节靶细胞生命活动的化学物质的统称，又称作第一信使。分子量为21kD，因分子量小于G蛋白故又称之为小分子G蛋白。无机离子，包括：Ca2第二信使必须具备以下几个特点细胞通讯（cell communication）是体内一部分细胞发出信号，另一部分细胞（target cell）接收信号并将器转变为细胞功能变化的过程。膜结合
28、型化学信号：大部分的蛋白质、肽类及氨基酸衍生物类激素（甲状腺素除外）。存在三种形式的存在三种形式的 NOS组成型组成型/固有型固有型NOS(cNOS)可诱导型可诱导型/诱生型诱生型NOS（iNOS）神经型神经型NOS（nNOS）内皮型内皮型NOS（eNOS）NOS NOS NOS lNOS主要分布于外周神经、中枢神经系统和主要分布于外周神经、中枢神经系统和肾（致密斑和髓质内集合管），其中外周神经肾（致密斑和髓质内集合管），其中外周神经主要为非肾上腺能主要为非肾上腺能/非胆碱能神经和肾上腺能神非胆碱能神经和肾上腺能神经末梢。经末梢。lNOS分布最广泛，包括肝细胞、心肌细胞、分布最广泛，包括肝细胞
29、、心肌细胞、血管平滑肌细胞、免疫细胞、成纤维细胞等。血管平滑肌细胞、免疫细胞、成纤维细胞等。lNOS的分布于内皮细胞、心肌细胞和脑。的分布于内皮细胞、心肌细胞和脑。NO信使功能与信使功能与cGMP相关相关lNO的生理调节作用主要通过激活的生理调节作用主要通过激活GC、ADP-核核糖转移酶和环氧化酶完成。糖转移酶和环氧化酶完成。NO与与可溶性鸟苷酸环化酶可溶性鸟苷酸环化酶分子中的血红素铁结合分子中的血红素铁结合生成的生成的cGMP引起鸟苷酸环化酶构象改变引起鸟苷酸环化酶构象改变.酶活性增高酶活性增高cGMP作为第二信使，产生生理效应作为第二信使，产生生理效应GTP三、蛋白激酶三、蛋白激酶/蛋白磷
30、酸酶蛋白磷酸酶（一）蛋白激酶是第二信使的主要靶分子（一）蛋白激酶是第二信使的主要靶分子 l蛋白激酶蛋白激酶（protein kinase）是催化）是催化ATP的的-磷磷酸基转移至靶蛋白的特定氨基酸残基上的一类酸基转移至靶蛋白的特定氨基酸残基上的一类酶。酶。l其受第二信使的作用而发生构象和活性的改变。其受第二信使的作用而发生构象和活性的改变。蛋白激酶可使靶蛋白磷酸化，磷酸化后的靶蛋蛋白激酶可使靶蛋白磷酸化，磷酸化后的靶蛋白表现为活性的增高或降低，进而产生相应的白表现为活性的增高或降低，进而产生相应的生物学效应。生物学效应。蛋白激酶的分类蛋白激酶的分类名称名称磷酸化部位磷酸化部位蛋白丝蛋白丝/苏氨
31、酸激酶苏氨酸激酶丝丝/苏氨酸的羟基苏氨酸的羟基蛋白酪氨酸激酶蛋白酪氨酸激酶酪氨酸的酚羟基酪氨酸的酚羟基蛋白组蛋白组/赖赖/精氨酸激酶精氨酸激酶咪唑环、胍基、咪唑环、胍基、-氨基氨基蛋白半胱氨酸激酶蛋白半胱氨酸激酶巯基巯基蛋白天冬蛋白天冬/谷氨酸激酶谷氨酸激酶酰基酰基1.cAMP可以活化可以活化PKA lcAMP依赖性蛋白激酶，即蛋白激酶依赖性蛋白激酶，即蛋白激酶A（PKA）是丝是丝/苏氨酸蛋白激酶。苏氨酸蛋白激酶。肾上腺素使血糖增高的机制肾上腺素使血糖增高的机制PKA对基因表达的调节l受受cAMP调控的基因中，在其转录调控区有一调控的基因中，在其转录调控区有一共同的共同的DNA序列序列(TGA
32、CGTCA)，称为，称为cAMP应应答元件答元件(cAMP response element,CRE)。l可与可与cAMP应答元件结合蛋白应答元件结合蛋白(cAMP response element bound protein,CREB)相相互作用而调节此基因的转录。互作用而调节此基因的转录。PKA 对底物蛋白的磷酸化作用对底物蛋白的磷酸化作用组蛋白组蛋白失去对转录失去对转录转录，促进转录，促进的阻遏作用的阻遏作用蛋白质的合成蛋白质的合成核蛋白体蛋白核蛋白体蛋白 加速翻译加速翻译促进蛋白质的合成促进蛋白质的合成细胞膜蛋白细胞膜蛋白膜蛋白构象及膜蛋白构象及改变膜对水及离子改变膜对水及离子功能改变
33、功能改变通道的通透性通道的通透性微管蛋白微管蛋白构象和功能改变构象和功能改变 影响细胞分泌影响细胞分泌心肌肌原蛋白心肌肌原蛋白 易与易与CaCa2+2+结合结合加强心肌收缩加强心肌收缩底物蛋白底物蛋白磷酸化的后果磷酸化的后果生理意义生理意义组蛋白组蛋白失去对转录失去对转录转录，促进转录，促进的阻遏作用的阻遏作用蛋白质的合成蛋白质的合成核蛋白体蛋白核蛋白体蛋白 加速翻译加速翻译促进蛋白质的合成促进蛋白质的合成细胞膜蛋白细胞膜蛋白膜蛋白构象及膜蛋白构象及改变膜对水及离子改变膜对水及离子功能改变功能改变通道的通透性通道的通透性微管蛋白微管蛋白构象和功能改变构象和功能改变 影响细胞分泌影响细胞分泌心肌
34、肌原蛋白心肌肌原蛋白 易与易与CaCa2+2+结合结合加强心肌收缩加强心肌收缩底物蛋白底物蛋白磷酸化的后果磷酸化的后果生理意义生理意义2.Ca2可以激活可以激活CaMK和和PKC l钙调蛋白（钙调蛋白（CaM）依赖的蛋白激酶（）依赖的蛋白激酶（CaMK）和蛋白激酶和蛋白激酶C（PKC）都是丝）都是丝/苏氨酸蛋白激酶苏氨酸蛋白激酶。钙调蛋白钙调蛋白(calmodulin,CaM)l为钙结合蛋白，由一条肽链组成，有四个为钙结合蛋白，由一条肽链组成，有四个Ca2+结合位点。结合位点。l与与Ca2+结合后可激活结合后可激活CaM依赖的蛋白激酶依赖的蛋白激酶（CaMK）。）。CaMKlCaMK有专一功能
35、的和多功能的两种类型。前有专一功能的和多功能的两种类型。前者如肌球蛋白轻链激酶、磷酸化酶激酶和延长者如肌球蛋白轻链激酶、磷酸化酶激酶和延长因子因子2激酶等，分别调节肌肉收缩、糖原分解和激酶等，分别调节肌肉收缩、糖原分解和蛋白质生物合成。后者包括蛋白质生物合成。后者包括CaM-KI和和CaM-KII两种，底物包括两种，底物包括AC、PDE、NOS等。等。PKCl蛋白激酶蛋白激酶C（PKC），），N端为调节区域，端为调节区域，C端为催化区端为催化区域。它们的氨基酸序列中有域。它们的氨基酸序列中有4个保守区，个保守区，C1C4。C1、C2属调节域，属调节域，C3、C4属催化域。属催化域。PKC活化活
36、化l调节区域在结合调节区域在结合Ca2、DAG和磷脂酰丝氨酸各和磷脂酰丝氨酸各1分子后分子后而使而使PKC活化。活化。PKC的生理功能的生理功能l 调节代谢调节代谢l活化的活化的PKC引起一系列靶蛋白的丝引起一系列靶蛋白的丝、苏氨酸、苏氨酸残基磷酸化。残基磷酸化。l靶蛋白包括：靶蛋白包括：质膜受体、膜蛋白和多种酶。质膜受体、膜蛋白和多种酶。l 调节基因表达调节基因表达lPKC 对基因的活化分为早期反应和晚期反应。对基因的活化分为早期反应和晚期反应。c-fosc-junTGACTCA(TRE)53信号PKCmRNAsFosJun早期反应晚期反应（基因活化）PKCPPAP-1PKC对基因的活化对基
37、因的活化3.cGMP可以活化可以活化PKGl蛋白激酶蛋白激酶G（PKG）属于丝）属于丝/苏氨酸蛋白激酶，苏氨酸蛋白激酶，是由相同亚基构成的蛋白二聚体，可能与神经是由相同亚基构成的蛋白二聚体，可能与神经系统的信号转导过程有关。系统的信号转导过程有关。PKG的二聚体含有的二聚体含有一个自身抑制的模体，当于一个自身抑制的模体，当于cGMP结合后，抑结合后，抑制模体与催化部位分开，制模体与催化部位分开，PKG被激活。被激活。PKG的功能的功能l使有关蛋白或酶类的丝、苏氨酸残基磷酸化。使有关蛋白或酶类的丝、苏氨酸残基磷酸化。l生物学效应：生物学效应：lANP：松弛血管平滑肌、利尿利钠、降血压。：松弛血管
38、平滑肌、利尿利钠、降血压。lNO：松弛血管平滑肌、扩张血管。：松弛血管平滑肌、扩张血管。四、衔接蛋白四、衔接蛋白l衔接蛋白（衔接蛋白（adaptor protein）是信号转导通路）是信号转导通路中不同信号转导分子的接头，连接上游信号转中不同信号转导分子的接头，连接上游信号转导分子与下游信号转导分子。导分子与下游信号转导分子。l大部分衔接蛋白由大部分衔接蛋白由2个或个或2个以上的蛋白质相互个以上的蛋白质相互作用结构域组成。作用结构域组成。蛋白质相互作用的结构域蛋白质相互作用的结构域l细胞信息的顺利转导，有赖于蛋白质的相互作细胞信息的顺利转导，有赖于蛋白质的相互作用。蛋白质相互作用的结构基础则是
39、各种蛋白用。蛋白质相互作用的结构基础则是各种蛋白质分子中的蛋白质相互作用结构域（质分子中的蛋白质相互作用结构域（protein interaction domain）。）。结构特点结构特点1.一个信号分子中可含有两种以上的蛋白质相互一个信号分子中可含有两种以上的蛋白质相互作用结构域，因此可同时与两种以上的其他信作用结构域，因此可同时与两种以上的其他信号分子结合；号分子结合；2.同一类蛋白质相互作用结构域可存在于多种不同一类蛋白质相互作用结构域可存在于多种不同的分子中。这些结构域的一级结构不同，因同的分子中。这些结构域的一级结构不同，因此对所结合的信号分子具有选择性；此对所结合的信号分子具有选择
40、性；3.这些结构域均为非催化结构域。这些结构域均为非催化结构域。常见的蛋白质相互作用结构域常见的蛋白质相互作用结构域lTPK受体的下游分子常含有：受体的下游分子常含有：lSH2结构域（结构域（Scr homology 2 domain）l与原癌基因与原癌基因scr编码的编码的2结构域同源的结构域。结构域同源的结构域。此结构域能与此结构域能与磷酸化的酪氨酸残基磷酸化的酪氨酸残基多肽链结多肽链结合。合。lSH3结构域（结构域（Scr homology 3 domain）l能与能与富含脯氨酸富含脯氨酸的肽段结合。的肽段结合。lPH结构域结构域(pleckstrin homology domain)1
41、.能识别具有磷酸化的丝氨酸和苏氨酸的短能识别具有磷酸化的丝氨酸和苏氨酸的短肽，并与之结合；肽，并与之结合；2.能与能与G蛋白的蛋白的复合物结合；复合物结合；3.还能与带电的磷脂结合。还能与带电的磷脂结合。五、支架蛋白五、支架蛋白l支架蛋白（支架蛋白（scaffolding proteins）一般是分子）一般是分子质量较大的蛋白质，可同时结合多个位于同一质量较大的蛋白质，可同时结合多个位于同一信号转导通路中的转导分子。信号转导通路中的转导分子。支架蛋白的意义支架蛋白的意义1.保证相关信号转导分子容纳于一个隔离而稳定保证相关信号转导分子容纳于一个隔离而稳定的信号转导通路内，避免与其他不需要的信号的
42、信号转导通路内，避免与其他不需要的信号转导通路发生交叉反应，以维持信号转导通路转导通路发生交叉反应，以维持信号转导通路的的特异性特异性；2.增加了调控增加了调控复杂性复杂性和和多样性多样性。第三节第三节 各种受体介导的细胞内基本信各种受体介导的细胞内基本信号转导通路号转导通路Receptor mediated intra-cellular signal transduction pathway一、胞内受体介导的信号转导途径一、胞内受体介导的信号转导途径l胞内受体胞内受体 l核内受体核内受体 l胞浆内受体胞浆内受体l配体配体l类固醇激素类固醇激素l甲状腺激素甲状腺激素胞内受体调节生理过程胞内受体
43、调节生理过程二、膜受体介导的信息转导二、膜受体介导的信息转导lcAMP-AC-PKA途径途径lCa2+-依赖性蛋白激酶途径依赖性蛋白激酶途径lcGMP-蛋白激酶途径蛋白激酶途径l酪氨酸蛋白激酶途径酪氨酸蛋白激酶途径l核因子核因子 B途径途径lTGF-途径途径 激素激素 受体受体蛋白蛋白酶酶 第二信使第二信使蛋白激酶蛋白激酶酶或其他功能蛋白磷酸化酶或其他功能蛋白磷酸化 生物学效应生物学效应 G蛋白偶联受体的信息传递途径蛋白偶联受体的信息传递途径G蛋白偶联受体信息传递的蛋白偶联受体信息传递的基本步骤基本步骤 l配体与受体结合；配体与受体结合；l受体受体-配体复合物活化配体复合物活化G蛋白；蛋白；l
44、G蛋白使催化生成的第二信使的酶激活或抑蛋白使催化生成的第二信使的酶激活或抑制；制；l第二信使的含量或胞内分布发生改变；第二信使的含量或胞内分布发生改变；l第二信使作用于相应的靶分子蛋白激酶，从第二信使作用于相应的靶分子蛋白激酶，从而引起较快速的生物学效应，或者是迟发而持而引起较快速的生物学效应，或者是迟发而持久的基因表达。久的基因表达。细胞外化学信号细胞外化学信号受体受体G蛋白蛋白ACcAMPPKA蛋白质磷酸化蛋白质磷酸化生物学效应生物学效应cAMP-AC-PKA途径途径RHACGDPGTPACATPcAMP（二）（二）Ca2+依赖性蛋白激酶途径依赖性蛋白激酶途径1.Ca2+磷脂依赖性蛋白激酶
45、途径磷脂依赖性蛋白激酶途径配体配体受体受体PLCPIP2IP3Ca2PKCDAGG蛋白蛋白内质网内质网酶或功能蛋白磷酸化酶或功能蛋白磷酸化生物学效应生物学效应2.Ca2+钙调蛋白依赖性蛋白激酶途径钙调蛋白依赖性蛋白激酶途径激素受体G蛋白酶或功能蛋白磷酸化生物学效应PLCIP3CaM激酶Ca2+CaM（三）（三）cGMP-蛋白激酶蛋白激酶G途径途径（四）酪氨酸蛋白激酶途径（四）酪氨酸蛋白激酶途径l酪氨酸蛋白激酶分类酪氨酸蛋白激酶分类l受体型受体型TPK（位于细胞质膜上）（位于细胞质膜上）l如胰岛素受体、生长因子受体及原癌基因如胰岛素受体、生长因子受体及原癌基因（erb-B、kit、fms等）编码
46、的受体等）编码的受体l非受体型非受体型TPK（位于胞浆）（位于胞浆）l如底物酶如底物酶JAK和原癌基因（和原癌基因（src、yes、ber-abl等）编码的等）编码的TPK1.受体型受体型TPK-Ras-MAPK途径途径相关因子相关因子lGRB2(growth factor receptor bound protein 2）：含有）：含有SH2 和和SH3结构域结构域。lRas蛋白：原癌基因产物，类似于蛋白：原癌基因产物，类似于G蛋白的蛋白的G 亚基，因其分子量小而被称为小亚基，因其分子量小而被称为小G蛋白。蛋白。lSOS(son of sevenless)：一种鸟苷酸释放因：一种鸟苷酸释放因
47、子，富含脯氨酸，可与子，富含脯氨酸，可与Ras的的SH3结构域结合，结构域结合，促使促使GTP 与与GDP的交换。的交换。lRaf蛋白：具有丝苏氨酸蛋白激酶活性。蛋白：具有丝苏氨酸蛋白激酶活性。MAPK系统系统(mitogen-activated protein kinase)l包括包括MAPK、MAPK激酶（激酶（MAPKK）、）、MAPKK激酶（激酶（MAPKKK），是一组酶兼底），是一组酶兼底物的蛋白分子。物的蛋白分子。NOS的分布于内皮细胞、心肌细胞和脑。改变信号转导分子的细胞内定位；MAPK系统(mitogen-activated protein kinase)包括：G蛋白、第二信使
48、、蛋白激酶/蛋白磷酸酶等。细胞外化学信号是在细胞产生的，能调节靶细胞生命活动的化学物质的统称，又称作第一信使。*家族性高胆固醇血症：LDL受体缺陷细胞周期的关键调节分子还能与带电的磷脂结合。细胞表面分子作为细胞的“触角”，与相邻细胞的膜表面分子特异性的识别和相互作用，到达功能上的相互协调，称为膜表面分子接触通讯细胞周期的关键调节分子此结构域能与磷酸化的酪氨酸残基多肽链结合。蛋白激酶（protein kinase）是催化ATP的-磷酸基转移至靶蛋白的特定氨基酸残基上的一类酶。SOS(son of sevenless)：一种鸟苷酸释放因子，富含脯氨酸，可与Ras的SH3结构域结合，促使GTP 与G
49、DP的交换。cAMP可以活化PKA调节区域在结合Ca2、DAG和磷脂酰丝氨酸各1分子后而使PKC活化。2.JAKs-STAT途径途径（五）核因子（五）核因子 B途径途径l核因子核因子 B(nuclear factor-B,NF-B)l该途径主要涉及机体防御反应、组织损伤和应该途径主要涉及机体防御反应、组织损伤和应激、细胞分化和凋亡，以及肿瘤生长抑制过程激、细胞分化和凋亡，以及肿瘤生长抑制过程的信息传递。的信息传递。TNFCer 等激酶系统等激酶系统病毒感染、脂多糖、病毒感染、脂多糖、活性氧中间体、佛波活性氧中间体、佛波酯、双链酯、双链RNARNA等等PKA、PKC等等激活激活NF-BNF-B的
50、激活过程示意图的激活过程示意图（六）（六）TGF-途径途径信息交流（信息交流（cross talk）l1.一条信息途径成员可参与激活或抑制另一条一条信息途径成员可参与激活或抑制另一条信息途径信息途径l2.两种不同的信息途径可共同作用于同一种效两种不同的信息途径可共同作用于同一种效应蛋白或同一基因调控区而协同发挥作用应蛋白或同一基因调控区而协同发挥作用l3.一种信息分可作用于几条信息传递途径一种信息分可作用于几条信息传递途径第四节第四节 细胞信号转导与医学细胞信号转导与医学Signal Transduction and Medicine*家族性高胆固醇血症：家族性高胆固醇血症：LDL受体缺陷受体
