1、考来烯胺散（消胆安）考来烯胺散（消胆安）肝胆外科推肝胆外科推广版广版 国内唯一上市的胆汁酸螯合剂国内唯一上市的胆汁酸螯合剂胆汁淤积症治疗胆汁淤积症治疗 瘙痒首选用药瘙痒首选用药u胆汁淤积诊断胆汁淤积诊断u药药物治疗篇物治疗篇胆汁淤积诊断和治疗胆汁淤积诊断和治疗定义和概述定义和概述v病理生理状态而非疾病病理生理状态而非疾病v胆汁形成减少和胆汁形成减少和/或胆汁流障碍或胆汁流障碍v临床可表现为乏力、瘙痒和黄疸临床可表现为乏力、瘙痒和黄疸v在无症状患者中，早期生化异常往往表现在无症状患者中，早期生化异常往往表现为为ALP 和和-GT升高，病情进一步发展后出现高胆红素血症升高，病情进一步发展后出现高胆
2、红素血症v类型类型u 肝内胆汁淤积：肝细胞和胆管细胞肝内胆汁淤积：肝细胞和胆管细胞u 肝外胆汁淤积肝外胆汁淤积胆汁的形成和分泌胆汁的形成和分泌转运蛋白转运蛋白转运功能转运功能遗传缺陷遗传缺陷活性表现活性表现肝窦基侧膜肝窦基侧膜 NTCP胆盐胆盐不明不明明显降低明显降低 OATP2有机阴离子有机阴离子中度降低中度降低毛细胆管膜毛细胆管膜 BSEP胆盐胆盐PFIC2中度降低中度降低 MDR1多种特异性有机溶质多种特异性有机溶质无变化无变化 MDR3磷脂酰胆碱磷脂酰胆碱PFIC3无变化无变化 MRP1有机阴离子有机阴离子增加增加 MRP2有机阴离子，葡萄糖醛有机阴离子，葡萄糖醛酸胆红素酸胆红素Dub
3、in-Johnson综合征综合征降低降低 MRP3有机阴离子，胆盐有机阴离子，胆盐增加增加 CFTR氯离子氯离子囊性纤维化囊性纤维化 FIC1氨基磷脂氨基磷脂PFIC1无变化无变化胆汁淤积时肝和胆管细胞转运系统的变化胆汁淤积时肝和胆管细胞转运系统的变化 陆伦根，曾民德陆伦根，曾民德.胆汁淤积性肝病。人民卫生出版社胆汁淤积性肝病。人民卫生出版社 20082008年年肝细胞性胆汁淤积肝细胞性胆汁淤积 u 败血症、毒血症所致胆汁淤积败血症、毒血症所致胆汁淤积u 病毒性肝炎胆汁淤积病毒性肝炎胆汁淤积u 酒精或非酒精性脂肪性肝炎酒精或非酒精性脂肪性肝炎u 药物或胃肠外营养所致胆汁淤积药物或胃肠外营养所致
4、胆汁淤积u 遗传性疾病如遗传性疾病如BRIC、PFIC、ABCB4缺缺乏乏u 妊娠期肝内胆汁淤积（妊娠期肝内胆汁淤积（ICP）、红细胞）、红细胞生成性原卟啉症生成性原卟啉症u 恶性浸润性疾病：恶性浸润性疾病：如造血系统疾病（霍奇金病）、转移癌u 良性浸润性疾病：良性浸润性疾病：如淀粉样变性、肉芽肿性肝炎和肉芽肿病u 管壁发育异常：管壁发育异常：如先天性肝纤维化u 血管性疾病如布加综合症、静脉闭塞性血管性疾病如布加综合症、静脉闭塞性疾病疾病u 肝硬化（肝硬化（各种原因）胆管细胞性胆汁淤积胆管细胞性胆汁淤积 u PBC、PSC及合并及合并AIH重叠综合症重叠综合症u IgG4相关性胆管炎相关性胆管
5、炎u 特发性成人肝内胆管缺失症特发性成人肝内胆管缺失症u 管壁发育异常：胆汁性错构瘤，卡罗利管壁发育异常：胆汁性错构瘤，卡罗利综合征综合征u 囊性纤维化囊性纤维化u 药物性胆管病药物性胆管病u 移植物抗宿主病移植物抗宿主病u 继发性硬化性胆管炎继发性硬化性胆管炎:各种胆石病、缺血性胆管病（遗传性出血性毛细血管扩张症，结节性多动脉炎和其他类型的脉管炎），与AIDS和其他类型的免疫抑制相关的感染性胆管炎等肝外胆汁淤积肝外胆汁淤积u 胆系疾病胆系疾病u 胆总管结石胆总管结石u 先天性肝外胆管闭锁先天性肝外胆管闭锁u 胆总管胆总管/Oddi括约肌狭窄括约肌狭窄u 胆管寄生虫胆管寄生虫u 胆总管囊肿胆总
6、管囊肿u 肿瘤性疾病肿瘤性疾病（胆总管癌、肝细胞癌侵及胆管、壶腹部癌、胆总管旁淋巴结转移压迫）u 胰腺疾病胰腺疾病（胰腺癌、胰腺囊肿、慢性胰腺炎）胆汁淤积的病因胆汁淤积的病因Bortolini M,et al.Drug Invest,1992;4(Suppl 4):S83-89.PBC:原发性胆汁性肝硬化；原发性胆汁性肝硬化；PSC:原发性硬化性胆管炎原发性硬化性胆管炎CPH:慢性迁延性肝炎；慢性迁延性肝炎；CAH:慢性活动性肝炎慢性活动性肝炎一项欧洲的多中心研究、对一项欧洲的多中心研究、对2520例新诊断的慢性肝病病人的肝内胆汁淤积发生率分析例新诊断的慢性肝病病人的肝内胆汁淤积发生率分析胆汁
7、淤积（胆汁淤积（病毒、酒精、药物、免疫病毒、酒精、药物、免疫）有毒物质在肝脏潴留有毒物质在肝脏潴留肝细胞和胆管膜和细胞超微结构改变肝细胞和胆管膜和细胞超微结构改变细胞代谢受损细胞代谢受损细胞变性、坏死细胞变性、坏死肝功能受损肝功能受损肝纤维化肝纤维化肝细胞再生肝细胞再生Tracy et al 1991;Calmus et al 1992;Schaffner et al.1992肝硬化肝硬化胆汁淤积的临床和生化表现胆汁淤积的临床和生化表现v 胆汁成分淤积表现胆汁成分淤积表现u碱性磷酸酶升高碱性磷酸酶升高u谷氨酰转肽酶升高谷氨酰转肽酶升高u高胆红素血症高胆红素血症u高结合胆红素血症高结合胆红素血症
8、u高胆固醇血症及黄色瘤形成高胆固醇血症及黄色瘤形成u血清胆汁酸盐升高血清胆汁酸盐升高uCA-199升高升高v 肝外表现肝外表现u瘙痒瘙痒u疲倦疲倦u脂肪吸收不良所致脂肪泻脂肪吸收不良所致脂肪泻u脂溶性维生素吸收不良脂溶性维生素吸收不良u胆固醇吸收不良胆固醇吸收不良u骨质疏松骨质疏松病史、体检病史、体检肝功能试验肝功能试验ALP和和GTB超、超、CT胆管扩张胆管扩张胆管不扩张胆管不扩张肝外胆汁淤积肝外胆汁淤积肝内胆汁淤积肝内胆汁淤积CT/ERCP/MRCPAMA/ANA梗阻梗阻手术、手术、内镜、内镜、经皮介入经皮介入无梗阻无梗阻肝活检肝活检胆汁淤积诊断步骤胆汁淤积诊断步骤EASL Clinica
9、l Practice Guidelines:Management of cholestatic liver diseases,J Hepatol 2009;51:237-267临床常见胆汁淤积性肝病临床常见胆汁淤积性肝病u原发性胆汁性肝硬化（原发性胆汁性肝硬化（PBC)u原发性硬化性胆管炎原发性硬化性胆管炎(PSC)uPBC或或PSC-自身免疫性肝炎重叠综合征自身免疫性肝炎重叠综合征uIgG4相关性胆管炎相关性胆管炎u药物性胆汁淤积性肝病药物性胆汁淤积性肝病u遗传性胆汁淤积性肝病遗传性胆汁淤积性肝病u妊娠期胆汁淤积性肝病妊娠期胆汁淤积性肝病u病毒性肝炎后胆汁淤积病毒性肝炎后胆汁淤积 原发性胆汁
10、性肝硬化（原发性胆汁性肝硬化（PBC）总胆管Duodenum小胆管的破坏小胆管的破坏原发性硬化性胆管炎原发性硬化性胆管炎(PSC)Common bile ductDuodenum胆管闭塞性肝纤维化胆管闭塞性肝纤维化IgG4相关性疾病相关性疾病u 自身免疫性胰腺炎（自身免疫性胰腺炎（AIP）u IgG4相关性胆管炎相关性胆管炎u IgG4相关性唾液腺炎（相关性唾液腺炎（MD）uIgG4相关性肾病相关性肾病u IgG4相关性垂体炎相关性垂体炎u 后腹膜纤维化后腹膜纤维化肝内胆汁淤积药物性胆汁淤积性肝病药物性胆汁淤积性肝病(2009年年EASL建议建议)v 诊断药物性胆汁淤积肝病（诊断药物性胆汁淤积
11、肝病（ALP2ULN或或ALT（ULN）/ALP（ULN）比值）比值2）主要依据药物摄入和临床起病的时）主要依据药物摄入和临床起病的时间关系，并除外其他病因（间关系，并除外其他病因（/C1）。肝活组织检查并非必）。肝活组织检查并非必需（需（/C2）。）。v 即刻停用可疑药物并进行仔细的临床与生化监测即刻停用可疑药物并进行仔细的临床与生化监测(/C2)。因缺少对照性研究可应用因缺少对照性研究可应用UDCA或糖皮质激素进行试验性治或糖皮质激素进行试验性治疗。疗。妊娠期肝内胆汁淤积妊娠期肝内胆汁淤积(ICP)u妊娠期瘙痒妊娠期瘙痒u血清血清ALT水平以及空腹胆汁酸水平升高水平以及空腹胆汁酸水平升高u
12、除外其他原因的肝功能异常或瘙痒除外其他原因的肝功能异常或瘙痒u产后血清肝功能完全正常后，产后血清肝功能完全正常后，ICP的诊断即可得的诊断即可得到确证到确证胆汁淤积治疗选择胆汁淤积治疗选择u去除病因和病因治疗去除病因和病因治疗u保护肝细胞和胆管细胞，防止凋亡和坏死保护肝细胞和胆管细胞，防止凋亡和坏死u增加胆汁分泌和胆汁流增加胆汁分泌和胆汁流u抑制肝纤维化形成和肝硬化发生抑制肝纤维化形成和肝硬化发生胆汁淤积治疗药物选择胆汁淤积治疗药物选择u 熊去氧胆酸熊去氧胆酸(UDCA)u S-腺苷蛋氨酸（思美泰）腺苷蛋氨酸（思美泰）u 皮质激素皮质激素u 其他：其他：如核受体类药物和中药等肝外表现的处理（肝
13、外表现的处理（EASL)u 瘙痒瘙痒：消胆胺已得到广泛应用。孕烷：消胆胺已得到广泛应用。孕烷X受体（受体（PXR）激动剂、利）激动剂、利福平是广泛使用的两种二线药物。福平是广泛使用的两种二线药物。口服阿片类拮抗剂可作为第三口服阿片类拮抗剂可作为第三线药物。线药物。u 疲乏疲乏：尚无特异性治疗能够逆转：尚无特异性治疗能够逆转PBC的疲乏，尽管辅助性或心理的疲乏，尽管辅助性或心理性临床治疗将能增强患者应对疲乏的能力。肝移植后可能并不能性临床治疗将能增强患者应对疲乏的能力。肝移植后可能并不能显著改善疲乏，所以不适宜于缺少其他指征的患者。显著改善疲乏，所以不适宜于缺少其他指征的患者。23对症治疗对症治
14、疗有有瘙瘙痒症痒症患患者初始应采用胆酸多价螯合者初始应采用胆酸多价螯合剂剂消胆消胆胺胺；胆酸多价螯合剂疗效不佳可用以下药物：胆酸多价螯合剂疗效不佳可用以下药物：a.利福平利福平150-300mg，bid；b.阿片拮抗剂，纳曲酮阿片拮抗剂，纳曲酮50mg，qd；c.舍曲林，舍曲林，75-100mg，qd。抗组胺药物不能用于治疗抗组胺药物不能用于治疗PBC诱发的瘙痒，无诱发的瘙痒，无效，且可加重乏力。效，且可加重乏力。Bergasa N.Clin Liver Dis 12(2008)219234胆汁淤积瘙痒常用药物胆汁淤积瘙痒常用药物Bergasa N.Clin Liver Dis 12(2008
15、)219234药物治疗原理剂量用药选择消胆胺消胆胺增加粪便排增加粪便排泄瘙痒原泄瘙痒原餐后服用餐后服用4g，口服，每天不超，口服，每天不超过过16g一线一线UDCA熊去氧胆酸保护肝细胞和胆保护肝细胞和胆管，增加胆汁排管，增加胆汁排泄泄13-15mg/kg/日，口服日，口服无无S-腺苷蛋氨酸腺苷蛋氨酸增加肝细胞胆汁增加肝细胞胆汁转运转运1.0-2.0g/日，静脉注射日，静脉注射无无利福平利福平未明未明如血清胆红素如血清胆红素3mg/dl，口服，口服150mg，bid；如血清胆红素；如血清胆红素3mg/dl，口服，口服150mg，tid。二线二线阿片制剂拮抗剂阿片制剂拮抗剂降低阿片类物质降低阿片类
16、物质 纳洛酮纳洛酮 0.4mg静脉内滴注，静脉内滴注，0.2g/kg/min；纳曲酮纳曲酮50mg/日，口服日，口服三线三线舍曲林（舍曲林（5-羟色胺羟色胺再摄取剂）再摄取剂）未明未明75-100mg/日，口服日，口服四线四线总总 结结u 胆汁淤积是各种肝脏损失的常见表现；胆汁淤积是各种肝脏损失的常见表现；u 需结合病史、生化和影像学及组织病理学进行需结合病史、生化和影像学及组织病理学进行 综综合判断；合判断；u 治疗治疗以病因为主，退黄以以病因为主，退黄以UDCA等为主要药物；等为主要药物；u 肝外梗阻时可考虑肝外梗阻时可考虑ERCP、PTC或手术等或手术等。药物治疗篇药物治疗篇胆汁淤积肝外
17、表现的处理胆汁淤积肝外表现的处理皮肤瘙痒 1 考来烯胺(4 16)gd或其他树脂类药物是治疗皮肤瘙痒的一线药物(I I一2B1)。树脂类药物与UDCA或其他药物的服用时间需间隔至少4小时(I I一3B1)。2 利福平是治疗皮肤瘙痒的二线药物，可从150 nagd开始，在严密监测肝功能的同时，最大剂量可达600 mgd(IA1)。3 口服阿片类受体拮抗剂那曲酮50mgd可作为三线用药，从小剂量25mgd开始增至50 mg(IB1)。只有在考来烯胺或其他树脂类药物及利福平被证实无效、无法耐受或副作用较多时，才考虑纳曲酮(I I IC1)。4 上述药物无效时，可考虑舍曲林(Sertraline)为四
18、线用药(I I一2C2)2009年欧洲肝病学会胆汁淤积性肝病的诊治指南年欧洲肝病学会胆汁淤积性肝病的诊治指南 胆汁酸结合树脂作用机制胆汁酸结合树脂作用机制考来烯胺散与胆汁酸在小肠中结合后导致胆汁酸在肝内合成的增加，考来烯胺散降低血清中的胆酸，可缓解因胆酸过多而沉积于皮肤所致的瘙痒 考来烯胺考来烯胺作为阴离子交换树脂，口服后不被消作为阴离子交换树脂，口服后不被消化道吸收，在肠道内与氯离子和胆汁酸进行离子交化道吸收，在肠道内与氯离子和胆汁酸进行离子交换，形成胆汁酸螯合物，从而阻断胆汁酸的重吸换，形成胆汁酸螯合物，从而阻断胆汁酸的重吸收，间接降低血浆和肝脏中胆固醇的含量。收，间接降低血浆和肝脏中胆固
19、醇的含量。肝外肝外ch ch 肝内肝内ch ch 胆汁酸胆汁酸 排入肠道排入肠道 排出体外被肠道重吸收7-羟化酶HDL5%95%负反馈抑制 胆汁酸结合树脂代表药物胆汁酸结合树脂代表药物 胆汁酸结合树脂代表药物胆汁酸结合树脂代表药物考来烯胺（考来烯胺（Cholestyramine）化学名称化学名称：聚苯乙烯季铵型强碱性阴离子交换树脂氯化物。别名：消胆胺。分子式(C22H28NCl)n，分子量100万以上。CH2CHCH2HCCHH2CCH2N+(CH3)3Cl-n 胆汁酸螯合剂优优 势势 BRISTOL MYERS公司（美国百时美施贵宝）生产的考来烯公司（美国百时美施贵宝）生产的考来烯胺散胺散说
20、明书明确说明书明确用于用于胆汁淤积性皮肤瘙痒。胆汁淤积性皮肤瘙痒。治疗效果显著，使用安全治疗效果显著，使用安全 2009年欧洲肝病学会胆汁淤积性肝病的诊治指南年欧洲肝病学会胆汁淤积性肝病的诊治指南-皮肤瘙痒皮肤瘙痒 一线用药一线用药 填补国内治疗药物空白填补国内治疗药物空白产品研发历程产品研发历程最早由美国施贵宝公司研发。最早由美国施贵宝公司研发。美国、日本、欧洲等多国销售美国、日本、欧洲等多国销售 台湾台湾生产企业生产企业：台湾必治妥施贵宝股份有限公司：台湾必治妥施贵宝股份有限公司中国大陆生产企业：南京厚生药业有限公司（唯中国大陆生产企业：南京厚生药业有限公司（唯一生产企业）一生产企业）产品
21、介绍产品介绍 通用名：考来烯胺散通用名：考来烯胺散 商品名：消胆安商品名：消胆安 化学名：聚苯乙烯季铵型强碱性阴离子交换树脂的氯化物化学名：聚苯乙烯季铵型强碱性阴离子交换树脂的氯化物 Cholestyramine powder 规格：规格：5g：4g*12袋袋【化学结构化学结构】考来烯胺又称消胆胺、降脂树脂考来烯胺又称消胆胺、降脂树脂1号。为碱性阴离号。为碱性阴离子交换树脂的氯化物，是苯乙烯和二乙烯基苯的子交换树脂的氯化物，是苯乙烯和二乙烯基苯的共聚物，亲水而不溶于水，其化学结构为：共聚物，亲水而不溶于水，其化学结构为：CHCHCH2N+(CH3)3Cl-CH2CHCH2n CH2 用法用量：
22、用法用量：口服给药：成人剂量：维持量，每日224g(无水考来烯胺)，分3次于饭前服或与饮料拌匀服用。小儿剂量：初始剂量，每日4g(无水考来烯胺)，分2次服用，维持剂量为每日224g(无水考来烯胺)，分2次或多次服用禁忌：1.对考来烯胺过敏的患者禁用。2.胆道完全闭塞的患者禁用。不良反应：不良反应：多发生于服用大剂量及超过60岁的病人。有报道，长期服用本品偶尔可致骨质疏松。1.较常见的有：便秘、烧心感、消化不良、恶心、呕吐、胃痛。2.较少见的有：胆石症、胰腺炎、胃肠出血或胃溃疡、脂肪泻或吸收不良综合征、嗳气、肿胀、眩晕、头痛。小结小结l国内唯一上市的胆汁酸螯合剂，填补国内空白国内唯一上市的胆汁酸螯合剂，填补国内空白l连续六版载入美国药典的经典的胆连续六版载入美国药典的经典的胆汁汁酸酸螯合剂螯合剂l独特的作用机制独特的作用机制l欧洲肝病学会胆汁淤积性肝病的诊治指南欧洲肝病学会胆汁淤积性肝病的诊治指南-皮肤瘙皮肤瘙痒痒 一线用药一线用药
