1、第五章第五章 传出神经系统药理概论传出神经系统药理概论w5.15.1传出神经系统的递质传出神经系统的递质w5.25.2传出神经系统的受体传出神经系统的受体w5.35.3传出神经系统药物的作用方式传出神经系统药物的作用方式w5.45.4传出神经系统药物分类传出神经系统药物分类第二篇外周神经系统药理外周外周神经神经系统系统中枢中枢神经神经系统系统脊髓脊髓脑：大脑脑：大脑,间脑间脑,脑干脑干,小脑小脑传入神经传入神经传出神经传出神经运动神经系统运动神经系统植物神经系统植物神经系统交感神经交感神经副交感神经副交感神经神经系统神经系统外周神经包括传入神经和传出神经。传出神经系统包括自主神经系统自主神经系
2、统和运动神经运动神经系统系统。外周神经系统药物包括作用于传出神经系统的作用于传出神经系统的药物药物和作用于传入神经的局麻药作用于传入神经的局麻药。前者影响传出神经系统的递质、受体、神经，而后者能可逆地阻断感觉神经冲动的发生与传导。自主神经系统自主神经系统又称植物神经系统，分为交感神经交感神经和副交感神经副交感神经两类。自主神经在很大程度上不受意识的支配，能独立完成生理调节功能，主要支配心肌、平滑肌和腺体等效应器以及影响能量代谢。自主神经从中枢发出后，都要经过神经节，更换神经元，到达效应器。因此，自主神经分为节前节前纤维纤维和节后纤维节后纤维。运动神经系统运动神经系统支配骨骼肌。运动神经自中枢发
3、出后，不更换神经元，直接到达骨骼肌。运动神经无节前纤维和节后纤维之分。5.15.1传出神经系统的递质传出神经系统的递质植物神经在神经节处更换神经元，传出神经末梢与次一级神经元的接头或神经末梢与效应器的接头称为突触突触。突触中节前神经末梢与次一级神经元或神经末梢与效应器并不直接相连，而有一定间隙（20nm），称为突触间隙突触间隙。传出神经末梢邻近间隙的细胞膜称为突触前膜突触前膜，次一级神经元或效应器邻近间隙的细胞膜称为突触后突触后膜膜。突触突触就是由突触前膜突触前膜、突触间隙突触间隙和突触后膜突触后膜组成。神经冲动的传递在神经元内是脉冲传导的电传递由于突触间隙无原生物质直接相连，神经冲动不能以生
4、物电的形式通过突触间隙。当神经冲动传递到神经末梢时，神经末梢的突触前膜兴奋并释放出一种化学物质，即神经递质神经递质，通过神经递质作用于次一级的神经元或效应器，即神经冲动在突触部位由电传递转变为化学传递。神经冲动突触突触前膜兴奋释放递质突触间隙突触后膜后膜兴奋完成信号传导。传导的核心是神经递质（neuro-transmitter）。传出神经按释放递质的不同分为两类：当神经兴奋时其末梢释放出乙酰胆碱（ACh）的称为胆碱能神经胆碱能神经；末梢释放出去甲肾上腺素（NE）的称为去甲肾上腺去甲肾上腺素能神经素能神经。胆碱能神经胆碱能神经包括：全部交感神经和副交感神经的节前纤维全部交感神经和副交感神经的节前
5、纤维 全部副交感神经的节后纤维全部副交感神经的节后纤维 运动神经运动神经 个别交感神经的节后纤维个别交感神经的节后纤维去甲肾上腺素能神经去甲肾上腺素能神经包括：几乎全部的交感神经的节后纤维几乎全部的交感神经的节后纤维除上述两种经典的传出神经外，支配肾血管的交感神经节后纤维存在多巴胺能神经多巴胺能神经，神经末梢释放多巴胺多巴胺，使肾血管扩张。在肠神经系统，除胆碱能神经和去甲肾上腺素能神经以外，还存在非肾上腺素能非胆碱能神经非肾上腺素能非胆碱能神经，这些神经的末梢贮存和释放的递质最常见的是肽肽类类，其它有嘌呤类嘌呤类等。神经兴奋时释放的物质很少是单一物质，常是多种递质的混合体。w神经递质的生物合成
6、、贮存、释放和消除神经递质的生物合成、贮存、释放和消除w去甲肾上腺素去甲肾上腺素NENE 去甲肾上腺素的生物合成在去甲肾上腺素能神 经细胞体内和轴突中开始，主要部位在神经末 梢膨体内进行。以酪氨酸为原料，酪氨酸从血液进入神经元后，在胞浆内经酪氨酸羟化酶催化形成左旋多巴左旋多巴，再经多巴脱羧酶形成多巴胺多巴胺，多巴胺进入囊泡中，经多巴胺-羟化酶转化为去甲肾上腺素去甲肾上腺素。去甲肾上腺素进一步在苯乙胺-N-甲基转移酶作用下转化为肾上肾上腺素腺素。以上合成过程也在肾上腺髓质嗜铬细胞中进行。去甲肾上腺素的生物合成：去甲肾上腺素的生物合成：左旋多巴COOHNH2HOCOOHNH2HOHONH2HOHO
7、NH2HOHOOHNHCH3HOHOOH酪氨酸羟化酶多巴脱羧酶多巴胺-羟化酶苯乙胺-N-甲基转移酶L-酪氨酸多巴胺去甲肾上腺素肾上腺素合成的NE贮存在囊泡中，囊泡的作用为富集和保护NE，神经末梢90%的NE浓集于其中。囊泡有转运、摄取、合成、膜融合、释放等功能。去甲肾上腺素能神经内的囊泡有大囊泡、小囊泡之分。大囊泡具有高度合成NE的能力。新合成的NE存在于大囊泡中，很易饱和，NE就溢流到胞质液中。小囊泡则摄取胞质液中的NE并贮存起来。在生理状态下，NE的释放以小囊泡为主，而应激状态时则以大囊泡释放为主。当神经冲动到达神经末梢时，膜产生去极化。细胞膜通透性发生改变，使Ca2+内流，促使靠近突触前
8、膜的一些囊泡的囊泡膜与突触前膜融合形成裂孔，将囊泡内的NE、E、DA等排至突触间隙，此种排出方式即是胞裂外排胞裂外排。释放后的NE顺浓度差扩散到突触后膜并与受体结合发挥生理效应。同时，突触前膜将NE重摄取进入神经末梢内，使作用消失。这种摄取称为摄取1，摄取1是胺泵的主动转运机制，能逆浓度梯度而摄取递质，其摄取量为释放量的75%95%。摄取1称为摄取-贮存型。非神经组织如心肌、平滑肌等也能摄取NE，称为摄取2，此种摄取后，NE即被儿茶酚氧位甲基转移酶（COMT）和单胺氧化酶（MAO）所破坏。摄取2称为摄取-代谢型。w乙酰胆碱乙酰胆碱AchAch乙酰胆碱的生物合成在胆碱能神经末梢的胞质液胆碱能神经
9、末梢的胞质液中，由胆碱和乙酰辅酶A在胆碱乙酰转移酶催化下完成。Ach生成后即转运至突触囊泡中，以高浓度贮存于囊泡中，部分吸附在囊泡的泡膜上。乙酰胆碱的生物合成：乙酰胆碱的生物合成：NCH2CH2OHH3CH3CH2C+CoAsCCH3O胆碱乙酰转移酶胆碱 乙酰辅酶 乙酰胆碱NCH2CH2OCH3CH3CH3CCH3O当神经冲动到达神经末梢时，膜产生去极化，细胞膜通透性发生改变，使Ca2+内流，促使靠近突触前膜的一些囊泡的囊泡膜与突触前膜融合，形成裂孔。将囊泡内的Ach以胞裂外排排至突触间隙，少量未被囊泡摄取的游离的Ach也可直接释放，排至突触间隙。释放出的Ach与受体作用后，被突触部位的胆碱酯
10、胆碱酯酶（酶（AchEAchE）在数毫秒内水解成胆碱和乙酸，终止其效应。部分水解产物胆碱（1/3 1/2）被神经末梢重摄取，再合成Ach。5.25.2传出神经系统的受体传出神经系统的受体传出神经系统的受体受体是突触前膜和突触后膜上的一种特殊蛋白质。受体可选择性地与相应的递质或药物结合，从而产生一系列效应。能与Ach结合的受体称为胆碱受体胆碱受体，能与NE或E结合的受体称为肾上腺素受体肾上腺素受体，能与DA结合的受体称为多巴胺受体多巴胺受体。w胆碱受体胆碱受体 能与乙酰胆碱Ach结合的受体称为胆碱受体。可分为M-受体和N-受体。M-受体对毒蕈碱特别 敏感；N-受体对烟碱特别敏感。M-M-受体有受
11、体有5 5种亚型：种亚型：M1-受体、M2-受体、M3-受体、M4-受体、M5-受体 M1-R主要分布于中枢神经元、交感神 经节后纤维、胃壁细胞 M2-R主要分布于心肌、平滑肌器官 M3-R主要分布于腺体和血管平滑肌 M M1 1-R-R兴奋，引起神经兴奋和胃酸分泌；兴奋，引起神经兴奋和胃酸分泌；M M2 2-R-R兴奋，引起心肌收缩力和心率降低；兴奋，引起心肌收缩力和心率降低；M M3 3-R-R兴奋，引起平滑肌收缩和腺体分泌。兴奋，引起平滑肌收缩和腺体分泌。M-受体兴奋时：(1)眼部瞳孔括约肌收缩（缩瞳），视力模糊；(2)内脏平滑肌收缩，胃、子宫、胆囊收缩，肠蠕动加快，造成恶心、呕吐、腹泻
12、，支气管痉挛，呼吸困难；(3)腺体（外分泌腺）分泌增加，主要是汗腺、唾液腺分泌增加，造成出汗、流涎：(4)心脏功能受抑制，血管舒张、血压降低。N-N-受体有受体有2 2种亚型种亚型：N1-受体、N2-受体。N1-R主要分布于神经节细胞上 N2-R主要分布于骨骼肌细胞上 N N1 1-R-R兴奋，引起神经节兴奋，在临床上无意义（交兴奋，引起神经节兴奋，在临床上无意义（交感神经、副交感神经都有神经节，运动神经无神经感神经、副交感神经都有神经节，运动神经无神经节）；节）；N N2 2-R-R兴奋，引起骨骼肌收缩。兴奋，引起骨骼肌收缩。胆碱能神经兴奋时：(1)心脏受抑制，血管舒张、血压降低 (2)支气
13、管和胃肠道平滑肌收缩 (3)瞳孔缩小 (4)骨骼肌收缩w肾上腺素受体肾上腺素受体 能与去甲肾上腺素NE或肾上腺素E结合的受 体称为肾上腺素受体。可分为-受体和-受体。-受体有受体有2 2种亚型：种亚型：1-受体、2-受体。1-R主要分布于突触后膜 2-R主要分布于突触前膜1 1-R-R兴奋，血管收缩、胃肠道平滑肌松弛、唾液兴奋，血管收缩、胃肠道平滑肌松弛、唾液分泌及肝糖元分解等；分泌及肝糖元分解等；2 2-R-R兴奋，递质释放抑制、血小板聚集、胰岛素兴奋，递质释放抑制、血小板聚集、胰岛素释放抑制、血管平滑肌收缩等。释放抑制、血管平滑肌收缩等。-受体兴奋时：皮肤、黏膜、内脏血管收缩，外周阻力增加
14、，血压升高，扩瞳。-受体有受体有3 3种亚型：种亚型：1-受体、2-受体、3-受体。1-R主要分布于心肌2-R主要分布于支气管，血管，内脏平滑肌3-R主要分布于脂肪细胞上1 1-R-R兴奋，引起心脏兴奋，心率和心输出量增加，血压兴奋，引起心脏兴奋，心率和心输出量增加，血压升高，耗氧量增加；升高，耗氧量增加；2 2-R-R兴奋，支气管扩张，冠状血管、骨骼肌血管舒张，兴奋，支气管扩张，冠状血管、骨骼肌血管舒张，内脏平滑肌松弛，肝糖元降解和肌肉颤动等；内脏平滑肌松弛，肝糖元降解和肌肉颤动等；3 3-R-R兴奋，脂肪分解。兴奋，脂肪分解。去甲肾上腺素能神经兴奋时：心脏兴奋，血管收缩、血压升高、心率加快
15、、支气管扩张，冠状血管、骨骼肌血管舒张；内脏平滑肌松弛；瞳孔扩大在同一器官上，肾上腺素受体肾上腺素受体和胆碱受体胆碱受体的作用大多数相互拮抗。但在中枢神经调节下，功能对立统一、相互调节，相互制约。w多巴胺受体多巴胺受体 能与多巴胺结合的受体称为多巴胺受体多巴胺受体。多巴胺受体主要分布于中枢神经系统、肾血管 平滑肌、突触前膜。5.35.3传出神经系统药物的作用方式传出神经系统药物的作用方式 传出神经系统药物很多，其作用方式包括：直接作用于受体直接作用于受体、影响递质的合成影响递质的合成、释放和分解释放和分解。w直接与受体结合直接与受体结合 许多传出神经系统药物能直接于胆碱受体或肾 上腺素受体结合
16、，结合后产生激动或拮抗作用。若药物与受体结合后，产生与递质相似的生理功 能称为拟似药拟似药或激动剂激动剂；若药物与受体结合后 无生理活性，并阻断了受体与递质的结合称为 拮抗剂拮抗剂或阻断药阻断药。产生与Ach作用相似的药物称为拟胆碱药拟胆碱药，产生与Ach作用相反的药物称为抗胆碱药抗胆碱药；产生与NE作用相似的药物称为拟肾上腺素药拟肾上腺素药，产生与NE作用相反的药物称为抗肾上腺素药抗肾上腺素药。w影响递质影响递质 影响递质的合成影响递质的合成 直接影响递质生物合成的药物很少，基本无临床 应用价值。仅作为药理实验工具药。影响递质的转化影响递质的转化如胆碱酯酶抑制剂。Ach释放后，快速的被胆碱酯
17、酶AChE破坏。胆碱酯酶抑制剂AChEI可抑制AChE的活性，减少Ach的破坏，从而发挥拟胆碱作用。NE作用的消失主要依靠突触前膜的重摄取，因此，MAO或COMT抑制剂不是理想的拟肾上腺素药。影响递质的转运和贮存影响递质的转运和贮存有些药物能促进递质的释放而发挥递质样作用如：麻黄碱麻黄碱可促进NE的释放；氨甲酰胆碱氨甲酰胆碱可促进Ach的释放。它们同时有直接激动受体的作用。有些药物通过影响递质在神经末梢的贮存而发挥作用。如：利血平利血平抑制去甲肾上腺素能神经末梢囊泡NE 的摄取，使囊泡内贮存的NE逐渐减少以至耗 竭，从而表现为抗去甲肾上腺素能神经的作 用胍乙啶胍乙啶既可抑制NE的释放，又影响N
18、E在囊 泡的贮存。5.45.4传出神经系统药物分类传出神经系统药物分类 传出神经系统药物按其作用性质（拟似递质 或拮抗递质）、作用选择性和作用部位进行分 类。胆碱受体激动剂 M、N-R激动药 （氨甲酰胆碱）拟胆碱药拟胆碱药 M-R激动药 （毛果芸香碱）N-R激动药（烟碱）胆碱酯酶抑制剂（新斯的明）拟拟 似似 、-R激动药（肾上腺素）药药 1、2-R激动药（去甲肾上腺素）1-R激动药（苯肾上腺素）肾上腺素肾上腺素 2-R激动药（可乐定）受体激动剂受体激动剂 1、2-R激动药（异丙肾上腺素）1-R激动药（多巴酚丁胺）2-R激动药（沙丁胺醇）M-R阻断药（阿托品）M1-R阻断药（哌仑西平）胆碱受体阻
19、断药 N1-R阻断药（六甲双胺）抗胆碱药抗胆碱药 N2R阻断药（筒箭毒碱）胆碱酯酶复活药（碘解磷定）1、2-R阻断药（酚妥拉明）拮拮 1-R阻断药（哌唑嗪）抗抗 1、2-R阻断药 无内在活性：普萘洛尔 药药 肾上腺素受体阻断药肾上腺素受体阻断药 有内在活性：吲哚洛尔 1-R阻断药 无内在活性：阿替洛尔 有内在活性：醋丁洛尔 、-R阻断药（拉贝洛尔）去甲肾上腺素能神经阻滞药去甲肾上腺素能神经阻滞药（利血平）拟胆碱药是一类与Ach作用相似的药物，能激动胆碱能神经支配的效应器、神经节、神经肌肉接头等部位的胆碱受体，产生拟胆碱作用。按作用机制可分为直接作用药直接作用药和间接作用药间接作用药。前者直接激
20、动胆碱受体，后者抑制AChE的活性而发挥间接拟似作用。w6.16.1胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂w6.26.2胆碱酯酶抑制剂胆碱酯酶抑制剂w6.36.3胆碱酯酶复活剂胆碱酯酶复活剂6.16.1胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂 按药物对胆碱受体亚型的选择性作用，可分为：M M、N-N-胆碱受体激动药；胆碱受体激动药；M-M-胆碱受体激动药；胆碱受体激动药；N-N-胆碱受体激动药。胆碱受体激动药。M M、N N胆碱受体激动药胆碱受体激动药w乙酰胆碱乙酰胆碱AChACh：乙酰胆碱既是外周也是中枢胆碱能神经的递质 特异性地作用于各类胆碱受体，选择性低，作 用广泛，副作用多。在组织内易被胆碱酯酶破 坏，水溶
21、液不稳定。无临床应用价值。(CH3)3NCH2CH2OCCH3O 药理作用药理作用 1.1.M M样作用样作用 激动M胆碱受体，使心率减慢，血管扩张，血压下降，心肌收缩力减弱；胃肠道等内脏平滑肌收缩；支气管平滑肌收缩；腺体分泌增加；瞳孔括约肌和睫状肌收缩。2.2.N N样作用样作用 激动N1受体，相当于全部植物神经的神经节兴 奋产生的作用。包括交感神经和副交感神经节 后纤维的兴奋。兴奋肾上腺髓质嗜铬细胞，使之释放肾上腺素 激动N2受体，使骨骼肌收缩。3.3.中枢作用中枢作用大脑M受体较丰富，脊髓以N受体为主。拟胆碱药可增进学习记忆行为，而M胆碱受体阻断药可引起镇静、健忘，甚至全身麻醉。中枢神经
22、存在胆碱能神经元，释放Ach。Ach为季铵类化合物，脂溶性低，外源性Ach不易透过血脑屏障，无明显中枢作用。M-M-胆碱受体激动药胆碱受体激动药毛果芸香碱毛果芸香碱 从毛果芸香属植物叶中提取的生物碱，又称匹匹鲁卡品鲁卡品。是叔胺类化合物。可人工合成，临床用于眼科。ONNCH2CH3C2H5O 药理作用药理作用 激动M胆碱受体，发挥M样作用。对眼及腺体的作用强，对心血管系统作用不明显。1.眼眼 缩瞳缩瞳。由于兴奋M受体，瞳孔括约肌收缩，瞳孔缩小。眼内压降低眼内压降低。瞳孔缩小，使虹膜拉紧，前房间隙扩大，房水易通过小梁网到达睫状前静脉而进入血液循环。调节痉挛调节痉挛。睫状肌M受体兴奋，括约肌收缩，
23、悬韧带松弛，晶状体变凸，看近物清楚，看远物模糊。晶状体睫状肌睫状肌悬韧带悬韧带M M胆碱受体激动剂和阻断剂对眼的作用胆碱受体激动剂和阻断剂对眼的作用2.腺体腺体 使腺体分泌增加，尤以汗腺和唾液腺。3.平滑肌平滑肌 激动消化道M受体，增加消化道平滑肌的收缩 力和张力，大剂量可致痉挛。激动呼吸道M受 体，使支气管收缩，对哮喘病人有危险。临床应用临床应用 临床主要用于眼科，发挥其局部作用。不作全身应用。1.治疗青光眼治疗青光眼 青光眼的病理表现为眼内压增高，从而引起头痛、视力减退、严重者可致失明。毛果芸香碱能使前房间隙增大，房水回流通畅，眼压降低。2.缩瞳作用缩瞳作用 1%的毛果芸香碱滴眼以克服某些
24、扩瞳药的作用。与阿托品交替使用，防止炎症时虹膜与晶状体 粘连。不良反应不良反应 1.胃肠道平滑肌收缩造成的腹泻。2.滴眼时，压住鼻泪管，以免药液流入鼻腔后 吸 收，引起不良反应。N N胆碱受体激动药胆碱受体激动药w烟碱烟碱烟碱是N胆碱受体激动药的代表，对N1和N2受体及中枢神经系统均有作用。小剂量激动N胆碱受体，大剂量则阻断N胆碱受体。无临床应用价值。NNCH36.26.2胆碱酯酶抑制剂胆碱酯酶抑制剂胆碱酯酶AChE是一种水解胆碱酯类的酶。体内的AChE分两种：乙酰胆碱酯酶乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯丁酰胆碱酯酶酶。乙酰胆碱酯酶又叫真性胆碱酯酶或特异性胆碱酯酶。丁酰胆碱酯酶又叫假性胆碱酯酶，或非特
25、异性胆碱酯酶。胆碱酯酶抑制剂胆碱酯酶抑制剂又称抗胆碱酯酶药。一般为酯类与胆碱酯酶的亲和力比Ach大，结合物分解慢或不易分解，从而使酶失去水解Ach的功能。胆碱酯酶抑制剂按它们与酶结合形成复合物水解的难易分为可逆性可逆性和难逆性难逆性两类。可逆性胆碱酯酶抑制剂可逆性胆碱酯酶抑制剂主要用于开发具有中枢选 择性的药物，用于阿尔茨海默病即老年性痴呆的治疗。可逆性胆碱酯酶抑制剂可逆性胆碱酯酶抑制剂 新斯的明新斯的明 新斯的明是人工合成品，具有季铵基团。NOCH3H3CCCH3ONH3CH3C 药动学药动学 含有季铵基团，口服吸收少而不规则。不易通过血脑屏障，对眼的作用较弱。进入体内的新斯的明部分被血浆中
26、的酯酶水解。新斯的明口服后30分钟产生作用，作用维持23小时；注射后515分钟起效，作用维持1小时。药理作用药理作用 1.可逆性与可逆性与AChEAChE结合结合，使ACh在体内堆积而表现 Ach样作用。对骨骼肌作用最强，对胃肠道、膀胱等平滑肌 作用次之，对心血管、腺体、眼和支气管平滑 肌作用弱。2.促进促进AchAch释放释放。3.直接与直接与N N2 2受体结合，激动受体结合，激动N N2 2受体受体，加强骨骼肌加强骨骼肌 收缩作用收缩作用。临床作用临床作用 1.重症肌无力重症肌无力重症肌无力是一种神经肌肉传递功能障碍的慢性病。属于自身免疫性疾病。体内产生抗N胆碱受体的抗体，使神经肌肉接头
27、的胆碱受体受到损伤。正常释放的Ach不能使突触后膜的胆碱受体兴奋，使骨骼肌收缩无力。或者体内N2受体减少。临床的主要症状表现为眼睑下垂、肢体无力、咀嚼和吞咽困难，严重者可出现呼吸困难。新斯的明治疗重症肌无力属对症治疗还是对因治疗？2.手术后腹气胀及尿潴留手术后腹气胀及尿潴留手术后腹气胀及尿潴留是因为术前用M受体阻断剂抑制腺体分泌，同时使胃肠道平滑肌松弛。新斯的明可增加肠蠕动及膀胱张力，促进排气和排尿。3.阵发性室上性心动过速阵发性室上性心动过速使用新斯的明后，心脏部位Ach积累，激动M受体使心率变慢。4.非去极化肌松药的中毒解救非去极化肌松药的中毒解救非去极化肌松药是N2受体阻断剂。不良反应不
28、良反应 治疗量时副作用小，过量时可引起“胆碱能危象”表现为恶心、呕吐、出汗、心动过缓、肌肉震颤或麻痹。M样作用可用阿托品对抗。禁用于支气管哮喘、机械性肠梗阻、尿路梗死等患者。难逆性胆碱酯酶抑制剂难逆性胆碱酯酶抑制剂有机磷酸酯类杀虫剂，如敌百虫敌百虫、乐果乐果、敌敌畏敌敌畏等。有些剧毒类如沙林沙林、梭曼梭曼等可作神经毒剂。这些化合物能与AchE结合，且不易水解，使酶的活性难以恢复，体内Ach大量堆积而引起中毒。药动学药动学 有机磷酸酯易挥发，脂溶性高，可经呼吸道消化道黏膜及完整的皮肤吸收。吸收后可分布全身，以肝脏含量最高。最后主要由肾排出。中毒机制中毒机制 有机磷酸酯中亲电子性的磷与胆碱酯酶的酯
29、解部位中丝氨酸的羟基以共价键结合，形成的磷酰化胆碱酯酶不易水解，使AchE难以恢复活性，造成突触间隙Ach大量堆积，引起中毒。中毒时间过久，磷酰基上烷氧基断裂生成磷酰化负离子或者中毒酶的蛋白质部分发生了立体结构的改变，使中毒酶不能活化。称为酶的“老化”。此时，用酶的复活剂也不能恢复老化酶的活性，此时，用酶的复活剂也不能恢复老化酶的活性，必须等待新的胆碱酯酶生成。必须等待新的胆碱酯酶生成。中毒症状中毒症状 1.M M样症状样症状：兴奋瞳孔括约肌，造成缩瞳、视力模糊；腺体分泌增加，出汗、流涎；支气管痉挛，引起呼吸困难；胃肠道蠕动增加，造成恶心、呕吐、腹泻、大小便失禁；心动过缓、血压下降。2.N N
30、样症状样症状：严重时，除M样症状外，出现N样症状。出现肌肉震颤、抽搐，严重者出现肌无力、甚至呼吸剂麻痹。N1受体兴奋，可使血压升高。3.中枢神经症状中枢神经症状：由于Ach对中枢神经系统先兴奋后抑制，出现不安、震颤昏迷、血压下降、呼吸中枢麻痹致使呼吸停止。急性中毒时，轻度中毒时表现M样症状为主；中度中毒时，同时M、N样症状；严重中毒时，除M、N样症状外，还出现中枢神经系统症状。死亡原因主要是呼吸中枢麻痹。解救原则解救原则 1.用肥皂水清洗皮肤，减少皮肤吸收（敌百虫不能 用肥皂，因为可转变为敌敌畏，毒性增加）；2.若是口服，应洗胃、导泻；3.对症治疗 给予阿托品，使之出现阿托品化；4.对因治疗
31、使用胆碱酯酶复活剂。6.36.3胆碱酯酶复活剂胆碱酯酶复活剂胆碱酯酶复活剂是一类具有肟结构的化合物，能使失活的胆碱酯酶恢复活性。但对于老化的胆碱酯酶，解毒作用差。w碘解磷定碘解磷定 药动学药动学 碘解磷定主要在肝中代谢，从肾脏排出。静脉注射时，t1/21小时。必须重复给药。NCH3CH NOHI 疗效疗效 使用药物后，骨骼肌表现最明显，肌束颤动迅速缓解，而M样中毒症状较难消除，需阿托品控制M样症状。在临床上，病人应用了足量的阿托品后才使用碘解磷定。不良反应不良反应 治疗量时不良反应少。静脉注射过速，可引起乏力、视力模糊、眩晕、恶心、呕吐和心动过速等反应。剂量过大时，也可直接与胆碱酯酶结合，抑制
32、酶的活性，会加剧有机磷酸酯类的中毒症状。由于含碘，有时会引起咽痛及腮腺肿大。第七章第七章 胆碱受体阻断药胆碱受体阻断药胆碱受体阻断药对胆碱受体亲和力强，能与Ach或其拟似药竞争胆碱受体，但无内在活性，从而阻碍了胆碱受体的激动作用，发挥抗胆碱作用。按其对受体的选择性阻断作用，可分为三类：7.1 M7.1 M胆碱受体阻断药胆碱受体阻断药7.2 N7.2 N1 1胆碱受体阻断药胆碱受体阻断药7.3 N7.3 N2 2胆碱受体阻断药胆碱受体阻断药M胆碱受体阻断药胆碱受体阻断药又称平滑肌解痉药平滑肌解痉药。能阻断节后胆碱能神经支配的效应器细胞上的M胆碱受体，发挥抗M样作用表现出与毛果芸香碱相反的作用。这
33、类药物都是竞争性拮抗剂，临床药物对M受体亚型的选择性较差。代表药物是阿托品阿托品。N1胆碱受体阻断药胆碱受体阻断药又称神经节阻断药神经节阻断药。能选择性地阻断神经节细胞上的N1受体，过去曾用于降血压。目前极少使用。代表药物是六甲双胺六甲双胺。N2胆碱受体阻断药胆碱受体阻断药又称骨骼肌松弛药骨骼肌松弛药。能选择性地阻断骨骼肌上的N2受体。使骨骼肌松弛，用作麻醉辅助剂。代表药物有琥珀胆碱琥珀胆碱和筒箭毒碱筒箭毒碱。7.1 7.1 M胆碱受体阻断药胆碱受体阻断药这类药物包括以阿托品阿托品为代表的颠茄生物碱类及合成类。托品类生物碱托品类生物碱：这类药物是托品酸和有机碱结合而成的有机酯类包括阿托品阿托品
34、、东莨菪碱东莨菪碱、山莨菪碱山莨菪碱及樟柳碱樟柳碱等。阿托品阿托品 阿托品是从茄科植物颠茄、曼陀罗或莨菪等提取 的生物碱。天然存在于植物中的生物碱为左旋莨菪碱，性质 不稳定，经提取处理后，得到稳定的消旋莨菪碱 即阿托品。N CH3HOCCHCH2OHO 药动学药动学 口服或黏膜给药均易吸收，吸收后，在中枢神经系统达到较高水平。t1/2短，对眼的作用可维持72小时。12小时内约60%以原形从尿排出其余经肝代谢。可透过胎盘屏障。药理作用药理作用 阿托品竞争性拮抗Ach或拟似药对M受体的激动作用。对M1受体和 M2受体无选择性，作用广泛主要对眼、腺体、平滑肌、心脏等作用。大剂量时也可影响中枢神经系统
35、。1.解除内脏平滑肌痉挛解除内脏平滑肌痉挛松弛内脏平滑肌，尤其当平滑肌处于痉挛状态时效果更明显。对胃肠道效果最明显，其次是膀胱逼尿肌，对输尿管、胆管、支气管及子宫平滑肌的解痉作用最弱。2.抑制腺体分泌抑制腺体分泌小剂量阿托品就可使汗腺、唾液腺分泌减少。引起口干及皮肤干燥，同时泪腺及呼吸道分泌减少由于胃酸分泌主要受胃泌素的调节，阿托品对其影响小。3.眼眼 阿托品对眼的作用正好与毛果芸香碱相反，维持作用时间长。扩瞳作用：阻断瞳孔括约肌上的M受体，使括约肌松弛。瞳孔扩大。眼内压升高：由于扩瞳作用，虹膜退向周围边缘压迫前房角，使前房角间隙变窄，房水流通不畅，使眼压升高。对正常人，这种作用不重要，但对于
36、青光眼病人很危险。因此，阿托品禁用于青光眼患者。瞳孔扩大虹膜退向根部虹膜根部变厚 前房间隙缩小 房水回流降低。调节麻痹：阿托品阻断睫状肌M受体，睫状肌松弛，退向边缘。使悬韧带拉紧，晶状体成扁平，看近物不清，适于远视。阻断睫状肌M受体 睫状肌松弛 悬韧带拉紧 晶状体变薄 屈光度减小 视远物清楚,近物模糊4.心血管系统心血管系统对于心脏，注射小剂量阿托品阻断交感神经节后纤维M1受体，抑制负反馈，使Ach释放增加，导致病 人的心率轻度短暂地减慢；注射大剂量（12mg）阿托品阻断窦房结M受体，使心率加快。由于绝大多数阻力血管无胆碱能神经支配，因此治疗量时阿托品基本不影响动脉血压。中毒剂量时阿托品产生皮
37、肤血管扩张，特别是脸部血管扩张出现脸潮红。大剂量的阿托品用于感染性休克病人的治疗。能解除微血管痉挛，增加组织的有效灌注，改善微循环，缓解休克症状。5.中枢神经系统中枢神经系统治疗量时作用不明显；较大剂量（12mg）可兴奋延脑呼吸中枢；更大剂量（25mg）可兴奋大脑，出现烦躁不安、多言等反应；中毒剂量（10mg以上）产生幻觉、定向障碍、运动兴奋以至惊厥：严重中毒由兴奋转向抑制，出现昏迷。临床应用临床应用 1.解除内脏平滑肌痉挛解除内脏平滑肌痉挛适用于各种内脏绞痛，迅速缓解胃肠道绞痛，对胆绞痛及肾绞痛效果差，常于镇痛药合用。2.抑制腺体分泌抑制腺体分泌全身麻醉前皮下注射阿托品，抑制呼吸道腺体的分泌
38、，防止分泌物阻塞呼吸道而引起吸入性肺炎。随着新型高效非刺激性吸入麻醉药的应用，M受体阻断药的使用逐渐减少。阿托品还可以制止盗汗和治疗流涎症。3.眼科眼科治疗虹膜睫状体炎：松弛瞳孔括约肌和睫状肌使组织得到休息，有利于缓解疼痛和充血水肿促使炎症消退。检查眼底：阿托品可扩瞳，用于眼底检查。其作用维持12周，视力恢复较慢。验光：阿托品使睫状肌松弛，减少神经对晶状体的影响，有利于较准确地测定晶状体的屈光度。儿童的睫状肌调节功能较强，验光时用阿托品充分发挥调节麻痹，有利于正确地检验屈光度。4.抗休克抗休克阿托品可解除血管痉挛，改善微循环障碍，提高心脏功能，保护细胞等有利于缓解休克的病理变化。临床上主要用于
39、感染中毒性休克感染中毒性休克，也可用于出血性休克。5.抗心律失常抗心律失常由于阿托品阻断M受体的兴奋，仅表现N样兴奋可解除迷走神经对心脏的抑制作用，可治疗迷走神经功能过高引起的慢性心律失常。6.解救有机磷酸酯类中毒解救有机磷酸酯类中毒大剂量阿托品注射是有机磷中毒解救的重要措施。阿托品要足量和反复使用，使病人出现“阿托品化”，如扩瞳、面部潮红、腺体分泌减少、口干、轻度躁动不安等。此后，适当减量维持。中毒病人由于胆碱酯酶活性极度底下，对阿托品有超常耐受力。随着胆碱酯酶活性逐渐恢复，机体对阿托品的耐受力也随之降低，此时要减少阿托品的用量，否则，易发生阿托品中毒。不良反应不良反应 阿托品作用广泛，当某
40、一药效作为治疗作用时，其他作用便成为副作用。1.治疗量治疗量0.5mg0.5mg，可出现口干、便秘、皮肤干燥2.中等剂量中等剂量1mg1mg，可出现视力模糊、小便困难、心悸等。3.大剂量大剂量25mg25mg，可使中枢神经兴奋，惊厥、严重中毒可由兴奋转入抑制，导致昏迷，最终因呼吸麻痹而死亡。中毒解救中毒解救 主要是对症治疗。用镇静药或抗惊厥药对抗其中枢兴奋症状，同时用拟胆碱药毛果芸香碱或毒扁豆碱对抗其周围作用。呼吸抑制可同时采用人工呼吸和吸氧。阿托品的合成代用品阿托品的合成代用品：阿托品的选择性差，作用广泛，副作用多。采用其半合成品或全合成代用品，以提高作用的选择性，增加疗效，减少副作用。后马
41、托品后马托品：用于扩瞳和调节麻痹，其作用维 持时间较短。异丙托品异丙托品：用于平喘，不影响支气管腺体分泌。哌仑西平哌仑西平：选择性作用于M1受体，主要治疗消化道溃疡。7.2 7.2 N1胆碱受体阻断药胆碱受体阻断药N1胆碱受体阻断药又称神经节阻断药神经节阻断药。可选择性阻断神经节内Ach对N1受体的激动作用，阻断神经冲动在神经节中的传递。由于神经节阻断药可同时阻断交感神经节和副交感神经节，因此作用广泛，副作用多，作用强度不易控制，现已几乎不用。典型药物有：美加明美加明、咪噻吩咪噻吩。7.3 N2胆碱受体阻断药胆碱受体阻断药N2胆碱受体阻断药又称骨骼肌松弛药。可选择性阻断神经肌肉接头处Ach对N
42、2受体的作用，妨碍神经冲动传导到骨骼肌，使骨骼肌松弛。根据肌松药的作用方式不同，可分为：去极化型肌松药去极化型肌松药非去极化型肌松药非去极化型肌松药去极化型肌松药去极化型肌松药：去极化型肌松药与N2受体结合后，能持续兴奋受体，产生Ach样作用，随后受体失去兴奋性，产生肌松。其肌松作用有两个时相：去极化和脱敏典型药物是琥珀胆碱琥珀胆碱。相阻断（去极化）相阻断（去极化）：药物与突触后膜上N2受体结合后，开放离子通道，产生去极化，出现短暂的肌肉收缩。由于药物不能迅速代谢，使兴奋的肌膜维持去极化逐渐失去兴奋性，对再次冲动不产生反应，导致肌松弛。相阻断（脱敏）相阻断（脱敏）：若药物持续存在，膜初期的去极
43、化逐渐转变为复极化，对离子通道阻断。非去极化型肌松药非去极化型肌松药非去极化型肌松药又称竞争型肌松药。作用可逆。小剂量时能竞争性与N2受体结合，阻断了Ach对N2-受体的兴奋，抑制去极化，使骨骼肌松弛；大剂量时进入突触前膜Na+通道，妨碍离子转运。抑制细胞去极化使骨骼肌松弛。这类药物的阻断作用可被胆碱酯酶抑制剂拮抗。典型药物是筒箭毒碱筒箭毒碱。第八章第八章 肾上腺素受体激动药肾上腺素受体激动药肾上腺素受体激动药是一类结构和作用均与E相似的药物。可与肾上腺素受体结合，激动受体产生肾上腺素样作用。这类药物的作用与兴奋交感神经的效应相似，故又称为拟交感药拟交感药。NE、E、人工合成的异丙肾上腺素异丙
44、肾上腺素等都含有儿茶酚结构，因此，又称为儿茶酚胺类儿茶酚胺类。其基本化学结构是-苯乙胺。CHCHNHR-苯乙胺HOHO儿茶酚拟交感药按对肾上腺素受体的选择性可分为三类：8.1-受体激动药受体激动药 8.2、-受体激动药受体激动药 8.3-受体激动药受体激动药8.1-受体激动药受体激动药 激动激动1、2-受体的药物受体的药物w去甲肾上腺素去甲肾上腺素 HOHONH2OH药用的NE是人工合成品。化学性质不稳定，见光易失效，在碱性溶液中迅速氧化。在酸性溶液中较稳定，禁与碱性药物配伍。药动学药动学 口服使胃黏膜血管收缩而减少吸收，又易被碱性肠液破坏，故口服无效。皮下注射或肌肉注射也因血管剧烈收缩，使吸
45、收缓慢，且易产生局部组织坏死。由于在体内迅速被组织摄取，静脉注射仅能维持几分钟。一般采用静滴，以维持有效血浓度。NE进入体内后，大部分被去甲肾上腺素能神经 末梢主动摄取（摄取1），摄取的NE大多贮存于 囊泡内。当血液中NE浓度较高时，非神经组织 （如血管、小肠平滑肌和心肌等）也能摄取（摄 取2），被摄取的NE大多被代谢。未被摄取的 NE在肝脏被酶迅速代谢，经尿排出体外。药理作用药理作用 NE非选择性激动1、2受体，对心脏1受体有一定作用，对2受体几乎没有影响。1.血管血管 激动血管1受体使血管平滑肌收缩。除冠脉外，几乎所有的小动脉和小静脉都出现强烈收缩作用如皮肤、黏膜、肾、脑、肝、肠系膜、骨骼
46、肌的血管都呈收缩反应。其中，皮肤黏膜血管收缩最明显，其次是肾血管。2.心脏心脏 NE对心脏1受体有作用，但比E作用弱。由于外周小动脉、小静脉收缩引起血压急剧升高，反射性兴奋迷走神经，使心率减慢，心收缩力减弱，心输出量不变或下降。3.血压血压小剂量时外周血管收缩，心肌收缩力增加，引起外周阻力增加和心输出量增加。收缩压和舒张压都升高，血压升高。4.其他其他对平滑肌作用较弱，但可使孕妇子宫收缩频率增加；对机体代谢的影响也较弱，只有在大剂量时才出现血糖升高。由于很难通过血脑屏障，基本无中枢作用。临床应用临床应用 1.1.治疗早期休克治疗早期休克休克主要是微循环血流灌注不足和有效血容量下降，血压下降。休
47、克的治疗首先应输血输液以及补充血容量，改善重要器官的血液供应，改善微循环。NENE收缩血管、加强心脏收缩力，使血压升高。但长期大量使用，血管剧烈收缩，外周阻力显著增加，心脏负荷加重，心肌耗氧量增加，心输出量反而减少；同时，血管收缩使微循环血流灌注不足，导致组织缺血缺氧更加严重。目前，NE仅用于休克早期及由于小动脉扩张、外周阻力降低所致的血压下降。如神经原性休克、过敏性休克等的低血压。2.2.治疗上消化道出血治疗上消化道出血13mgNE适当稀释后口服，因局部收缩食管及胃黏膜血管，可治疗食道静脉扩张破裂引起的出血及胃出血等。不良反应不良反应 1.1.局部组织坏死局部组织坏死静滴时如浓度过大、时间过
48、长，或药液漏出血管外均可使局部血管强烈收缩，组织缺血坏死如发现局部皮肤苍白，应立即热敷，或用受体阻断剂酚妥拉明酚妥拉明皮下浸润注射，对抗NE血管收缩作用，并更换注射部位。2.2.急性肾功能衰竭急性肾功能衰竭用药过久或剂量过大都可使肾血管强烈收缩，肾 血流量减少以致严重缺血，引起急性肾功能衰竭尿量减少或无尿。在应用过程中应记录尿量如发现尿量少于25ml/h，应立即减量或停用。必要时用甘露醇甘露醇等脱水药利尿。3.停药后血压下降停药后血压下降长期静滴后突然停药，可引起血压骤降。这是由于长期处于收缩状态的静脉在停药后迅速扩张，外周循环中血液淤积，有效循环血量减少所致。1受体激动药受体激动药 选择性作
49、用于1受体，基本无作用。典型药物：去氧肾上腺素去氧肾上腺素2受体激动药受体激动药 选择性作用于2受体，发挥降压作用。典型药物：可乐定可乐定8.2、-受体激动药受体激动药w肾上腺素肾上腺素 E主要是由肾上腺髓质嗜铬细胞分泌。药用E 是从家畜肾上腺中提取或人工合成的，与NE 相似。性质极不稳定，遇光易分解，在中性尤 其碱性溶液中迅速氧化变色或失效。HOHONHCH3OH 药动学药动学 口服不吸收，肌肉注射吸收快，维持时间30min左右。作用强而短暂。皮下注射可使皮下血管收缩，延缓吸收，作用时间延长。临床一般为皮下注射，维持时间1小时。E吸收后，在体内的摄取代谢与NE相似，迅速被组织摄取或由COMT
50、、MAO破坏，其代谢物大部分由尿排出。药理作用药理作用 E E是、受体激动剂，对1、2受体无选择性 1.1.心血管系统心血管系统心脏E激动心脏的1受体，使心肌收缩力加强，心率加快，传导加速，心输出量增加，耗氧量增加。是一个强效的心脏兴奋药。血管同时激动血管上的受体、2受体，受体兴奋，皮肤、黏膜及内脏血管收缩；受体兴奋骨骼肌和冠状血管扩张。血压E对血压的影响因剂量及给药途径而异。在极小剂量时，收缩压和舒张压均下降；治疗量或慢速静滴 时，由于心收缩力加强使心输出量增加，收缩压上升，舒张压不变或下降，脉压加大；较大剂量或快速静滴时，血管收缩，外周阻力增加，收缩压和舒张压均升高。如事先用酚妥拉明等受体
