1、1 肝肝 性性 脑脑 病病 ( hepatic encephalopathy )( hepatic encephalopathy ) 2 肝细胞的功能肝细胞的功能 分泌分泌 合成合成 生物转化生物转化 胆汁胆汁 凝血因子凝血因子 、血浆蛋白、血浆蛋白 代谢废物、激素、药物等代谢废物、激素、药物等 3 肝功能障碍肝功能障碍 高胆红素血症高胆红素血症 黄疸黄疸 凝血功能障碍凝血功能障碍 出血出血 低蛋白血症低蛋白血症 腹水腹水 高血氨、药物中毒、高血氨、药物中毒、激素灭活障碍激素灭活障碍 4 临床病例：临床病例： 一肝硬化患者，一肝硬化患者，6 6天前起反复呕血、黑便，天前起反复呕血、黑便， 经抢
2、救后好转。近日来嗜睡，晚间烦躁不安，经抢救后好转。近日来嗜睡，晚间烦躁不安， 认人不清，答非所问。体检：轻度黄疸，有认人不清，答非所问。体检：轻度黄疸，有 腹水，两手平举腕下垂时掌腕阵发震颤。腹水，两手平举腕下垂时掌腕阵发震颤。 诊断：诊断：肝硬化肝硬化 上消化道出血上消化道出血 肝性脑病肝性脑病 扑翼样震颤扑翼样震颤 5 肝性脑病肝性脑病的概念的概念 继发于严重肝脏疾病的继发于严重肝脏疾病的 神经精神综合征神经精神综合征 6 A型型（Acute急性）急性）：急性肝衰竭相关的肝性急性肝衰竭相关的肝性 脑病脑病 B型型（Bypass旁路）旁路）：单纯的门体旁路引起单纯的门体旁路引起 的肝性脑病，
3、无明确的肝细胞损害的肝性脑病，无明确的肝细胞损害 C型型（Cirrhosis肝硬化）肝硬化）：肝硬变伴有门脉肝硬变伴有门脉 高压或门体分流相关的肝性脑病高压或门体分流相关的肝性脑病 肝性脑病的分类肝性脑病的分类 7 肝性脑病的分期肝性脑病的分期 前驱期前驱期 昏迷期昏迷期 昏睡期昏睡期 昏迷前期昏迷前期 一期：轻微的性格及行为异常，睡眠昼夜一期：轻微的性格及行为异常，睡眠昼夜 倒错，记忆力下降，学习、定向障碍倒错，记忆力下降，学习、定向障碍 (前驱期前驱期) 二期：精神错乱、认人不清、语言书写障二期：精神错乱、认人不清、语言书写障 碍、肌张力增高、扑翼样震颤碍、肌张力增高、扑翼样震颤 (昏迷前
4、期昏迷前期) 三期：昏睡，明显精神错乱、暴躁三期：昏睡，明显精神错乱、暴躁 (昏睡期昏睡期) 肝性脑病第四期 四期：昏迷，神志丧失、不能唤醒四期：昏迷，神志丧失、不能唤醒 (昏迷期昏迷期) 12 肝性脑病的发病机制肝性脑病的发病机制 氨中毒学说氨中毒学说 假性神经递质学说假性神经递质学说 氨基酸失衡学说氨基酸失衡学说 - -氨基丁酸氨基丁酸（GABAGABA）学说学说 13 氨中毒学说氨中毒学说 基本观点基本观点：严重肝脏疾病时，由于严重肝脏疾病时，由于氨的生成增氨的生成增 多和清除不足多和清除不足导致导致血氨升高血氨升高。增高的血氨通。增高的血氨通 过血脑屏障进入脑内，干扰脑细胞的功能代过血
5、脑屏障进入脑内，干扰脑细胞的功能代 谢，导致肝性脑病。谢，导致肝性脑病。 血氨升高的原因血氨升高的原因： 氨清除不足氨清除不足 氨生成过多氨生成过多 14 肝脏鸟氨酸循环肝脏鸟氨酸循环 鸟氨酸鸟氨酸 瓜氨酸瓜氨酸 精氨酸精氨酸 尿素尿素 NHNH3 3 NHNH3 3 ATPATP 氨的清除氨的清除 ATPATP 精氨酸代琥珀酸精氨酸代琥珀酸 15 （1 1）氨清除不足）氨清除不足 鸟氨酸循环障碍鸟氨酸循环障碍 尿素合成减少尿素合成减少 肝功能严重受损肝功能严重受损 鸟氨酸循环障碍鸟氨酸循环障碍 尿素合成减少尿素合成减少 NHNH3 3清除不足清除不足 门门- -体分流体分流 NHNH3 3绕
6、过肝脏进入体循环绕过肝脏进入体循环 反应底物缺失、酶系反应底物缺失、酶系 统破坏、统破坏、ATPATP不足不足 严重肝功严重肝功 能障碍能障碍 protein NH3 NH3 urea Blood NH3 protein NH3 NH3 urea 血血 NH3 Shunting Circulation 门门- 体分流体分流 严重肝功严重肝功 能障碍能障碍 18 （2 2）氨的产生过多）氨的产生过多 严重肝功能障碍严重肝功能障碍 胆汁分泌胆汁分泌 消化吸收障碍消化吸收障碍 食物蛋白分解食物蛋白分解 门脉淤血门脉淤血 肝硬化肝硬化 上消化道出血上消化道出血 血液蛋白分解血液蛋白分解 肝肾综合征肝肾
7、综合征 尿素弥散入肠尿素弥散入肠 分解分解 主要是主要是肠道肠道产氨过多，肾与肌肉产氨亦增加产氨过多，肾与肌肉产氨亦增加 产氨产氨 增加增加 19 （3 3）肠道、肾小管吸收氨过多）肠道、肾小管吸收氨过多：PH （碱性碱性） H H+ + NHNH3 3 NHNH4 4+ + OHOH- - 吸吸 收收 排排 出出 利用乳果糖等降低肠腔利用乳果糖等降低肠腔PHPH（5.05.0），）， 抑制肠腔中氨的吸收，促进氨的排出。抑制肠腔中氨的吸收，促进氨的排出。 降低血氨降低血氨 protein NH3 NH3 urea Blood NH3 Shunting Circulation 门门- 体分流体分
8、流 NH3 严重肝功严重肝功 能障碍能障碍 ？ 21 氨对脑的毒性作用氨对脑的毒性作用 星形胶质细胞水肿星形胶质细胞水肿 干扰脑细胞能量代谢干扰脑细胞能量代谢 脑内神经递质平衡紊乱脑内神经递质平衡紊乱 对神经细胞膜的抑制作用对神经细胞膜的抑制作用 22 NH3 （1）星形胶质细胞水肿）星形胶质细胞水肿 +谷氨酸谷氨酸 谷氨酰胺谷氨酰胺 渗透渗透 分子分子 23 24 （2）干扰脑细胞能量代谢干扰脑细胞能量代谢 -酮戊二酸酮戊二酸 谷氨酸谷氨酸 谷氨酰胺谷氨酰胺 NADH NAD - -酮戊二酸酮戊二酸 三羧酸循环障碍三羧酸循环障碍 NADHNADH大量消耗大量消耗 氧化磷酸化障碍氧化磷酸化障碍
9、 抑制乙酰抑制乙酰CoA CoA 生成生成 三羧酸循环障碍三羧酸循环障碍 氨与谷氨酸合成谷氨酰胺消耗大量氨与谷氨酸合成谷氨酰胺消耗大量ATPATP +NH+NH3 3 ATP ATPATP 生成生成 +NH+NH3 3 25 （3 3）脑内神经递质平衡紊乱）脑内神经递质平衡紊乱 兴奋性递质减少兴奋性递质减少 ：谷氨酸、乙酰胆碱：谷氨酸、乙酰胆碱 抑制性递质增多抑制性递质增多 ：谷氨酰胺、：谷氨酰胺、- -氨基丁酸氨基丁酸 26 （4 4）氨对神经细胞膜的抑制作用）氨对神经细胞膜的抑制作用 干扰神经细胞膜上钠泵的活性干扰神经细胞膜上钠泵的活性 与与K K+ +竞争，影响竞争，影响 NaNa+ +
10、 、K K + + 在神经细胞膜在神经细胞膜 内外的正常分布内外的正常分布 Na+-K+- ATP酶酶 Na+ Na+ K+ K+ 27 假性神经递质学说假性神经递质学说 生成生成 苯丙氨酸苯丙氨酸 肠道脱羧肠道脱羧 苯乙胺苯乙胺 肝肝 分解分解 酪氨酸酪氨酸 酪酪 胺胺 清除清除 单胺氧化酶单胺氧化酶 肝功能严重障碍肝功能严重障碍 门门- -体分流体分流 体循环体循环 脑脑 苯乙醇胺苯乙醇胺 羟苯乙醇胺羟苯乙醇胺 28 正常及假性神经递质 29 假性神经递质： 苯乙醇胺与羟苯乙醇胺等物质的化学结苯乙醇胺与羟苯乙醇胺等物质的化学结 构与正常神经递质极为相似，但构与正常神经递质极为相似，但生理作
11、用极生理作用极 低低，不能传递正常的神经冲动，不能传递正常的神经冲动。 30 假性神经递质的作用机制假性神经递质的作用机制 竞争性取代正常神经递质竞争性取代正常神经递质 （1 1）取代）取代去甲肾上腺素去甲肾上腺素 脑干网状结构上行激动系统功能失常脑干网状结构上行激动系统功能失常 兴奋传递受阻兴奋传递受阻 （2 2）取代锥体外系的）取代锥体外系的多巴胺多巴胺 肢体运动的协调性障碍肢体运动的协调性障碍 扑翼样震颤扑翼样震颤 昏睡、昏迷昏睡、昏迷 31 氨基酸失衡学说氨基酸失衡学说 血浆血浆支链氨基酸支链氨基酸与与芳香氨基酸芳香氨基酸比值降低比值降低 （BCAABCAA） （AAAAAA） BCA
12、ABCAA：亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸：亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸 AAAAAA：苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸 肝功能障碍肝功能障碍 BCAABCAA减少，减少，AAA AAA 增多增多 BCAABCAA/ /AAA=3AAA=33.5:1 0.63.5:1 0.61.2:11.2:1 32 肝功能障碍肝功能障碍 胰岛素胰岛素 促进肌肉、脂肪组促进肌肉、脂肪组 织摄取利用织摄取利用BCAABCAA 促进组织蛋白分解促进组织蛋白分解 BCAA AAA生成生成 清除清除 胰高血糖素胰高血糖素 苯乙胺苯乙胺 苯乙醇胺苯乙醇胺 脱羧脱羧 -羟羟 化化 羟苯乙醇胺羟苯乙醇胺 酪胺酪胺 脱
13、羧脱羧 -羟化羟化 AAA 血脑屏障血脑屏障 5-羟色氨酸羟色氨酸 5-羟色胺羟色胺 羟化羟化 脱羧脱羧 苯丙苯丙aa 酪酪aa 色色aa BCAABCAA AAAAAA在脑内的代谢在脑内的代谢 34 AAAAAA增多引起肝性脑病的机制增多引起肝性脑病的机制 AAAAAA过多过多 大量入脑大量入脑 （1 1）苯丙氨酸与酪氨酸苯丙氨酸与酪氨酸在脑组织内直接代谢在脑组织内直接代谢 生成苯乙醇胺与羟苯乙醇胺生成苯乙醇胺与羟苯乙醇胺 假性神经递质假性神经递质 （2 2）色氨酸色氨酸在脑内代谢在脑内代谢 5 5- -羟色胺（羟色胺（5 5HTHT） 抑制性递质抑制性递质 假性神经递质假性神经递质 35
14、- -氨基丁酸（氨基丁酸（GABAGABA）学说）学说 严重肝功能障碍严重肝功能障碍 肠源性肠源性GABAGABA清除减少清除减少 血中血中GABA CNSGABA CNS功能障碍功能障碍 谷氨酸谷氨酸 GABA 谷氨酸脱羧酶谷氨酸脱羧酶 进入脑内进入脑内 36 ClCl- -转运通道转运通道 37 GABAGABA的毒性作用的毒性作用 抑制性神经递质抑制性神经递质(突触后抑制突触后抑制) GABAGABA与突触后膜与突触后膜GABAGABA受体结合受体结合 氯离子通道开放，细胞外氯离子内流氯离子通道开放，细胞外氯离子内流 神经细胞出现超极化状态神经细胞出现超极化状态 38 当前观点当前观点
15、肝性脑病的发生机制复杂，研究尚不明确肝性脑病的发生机制复杂，研究尚不明确 基本倾向于上述四个致病机制基本倾向于上述四个致病机制 各个机制相互关联，促进或加重肝性脑病，各个机制相互关联，促进或加重肝性脑病， 特别是高血氨的致病性非常重要特别是高血氨的致病性非常重要 39 肝性脑病的影响因素（诱因）肝性脑病的影响因素（诱因） 氮负荷过度，产氨增加氮负荷过度，产氨增加：最常见最常见 上消化道出血、上消化道出血、碱中毒、感染发热、碱中毒、感染发热、高蛋高蛋 白饮食、肾功能障碍白饮食、肾功能障碍 血脑屏障通透性增强血脑屏障通透性增强 感染（感染（TNFTNF）、缺氧、饮酒等）、缺氧、饮酒等 脑敏感性增高
16、脑敏感性增高 镇静、麻醉药使用不当镇静、麻醉药使用不当 40 肝性脑病防治原则肝性脑病防治原则 1 1、防治病因防治病因 2 2、消除诱因消除诱因 限制蛋白质摄入、预防并治疗上消化道出血、限制蛋白质摄入、预防并治疗上消化道出血、 纠正碱中毒纠正碱中毒、慎用镇静剂和麻醉剂、慎用镇静剂和麻醉剂、防止便秘等防止便秘等 3 3、降低血氨降低血氨 乳果糖、弱酸性溶液灌肠、新霉素乳果糖、弱酸性溶液灌肠、新霉素 41 4 4、补充支链氨基酸补充支链氨基酸 5 5、提供正常神经递质提供正常神经递质 ：左旋多巴左旋多巴 6 6、应用苯二氮卓受体拮抗剂阻断应用苯二氮卓受体拮抗剂阻断GABAGABA的毒性的毒性 作用作用 42 思考题 1 1、试述严重肝功能障碍患者高血氨的形成以、试述严重肝功能障碍患者高血氨的形成以 及引起肝性脑病的机制。及引起肝性脑病的机制。 2 2、试述严重肝功能障碍时氨基酸失衡的发生、试述严重肝功能障碍时氨基酸失衡的发生 机理及引起肝性脑病的机制。机理及引起肝性脑病的机制。 3 3、肝性脑病的主要诱因有哪些？如何促成肝、肝性脑病的主要诱因有哪些？如何促成肝 性脑病的发生？性脑病的发生？ 肝掌 蜘蛛痣蜘蛛痣
