1、口服缓控释给药系统口服缓控释给药系统主要内容主要内容前言前言1定速释放给药系统定速释放给药系统2定位释放给药系统定位释放给药系统3定时释放给药系统定时释放给药系统4总结与展望总结与展望5前前言言v缓控释制剂的特点缓控释制剂的特点治疗窗治疗窗前前言言v口服缓控释制剂的特点口服缓控释制剂的特点优点优点:减少给药次数，提高患者顺应性。减少给药次数，提高患者顺应性。减小血药浓度波动，降低了毒副作用。减小血药浓度波动，降低了毒副作用。降低了对胃肠道的刺激性。降低了对胃肠道的刺激性。减少用药总剂量，使全程治疗费用降低。减少用药总剂量，使全程治疗费用降低。研发周期短，技术含量高，经济效益好。研发周期短，技术
2、含量高，经济效益好。缺点缺点:用药剂量和给药方案不便调节。用药剂量和给药方案不便调节。起效慢，起效慢，“突释突释”风险增加风险增加。前前言言v口口服服缓缓控控释释制制剂剂市市场场概概况况 国外在国外在5050年代末开始研制口服控释制剂，年代末开始研制口服控释制剂，7070年代开始上市，截止年代开始上市，截止19901990年国外上市的口服年国外上市的口服缓、控释制剂药物品种共约缓、控释制剂药物品种共约200200种，不同规格种，不同规格的商品计的商品计400400种以上。种以上。我国截止到我国截止到19991999年底已批准进入临床的缓年底已批准进入临床的缓控释制剂已有近控释制剂已有近3030
3、种种。前前言言v口服缓控释制剂市场概况口服缓控释制剂市场概况拜耳公司拜耳公司-拜新同拜新同20%青岛黄海青岛黄海-伲福达伲福达70%其它其它10%硝苯地平缓控释制剂用药市场份额硝苯地平缓控释制剂用药市场份额定定速速释释放放给给药药系系统统定定速速释释放放给给药药系系统统骨骨架架片片v按骨架材料分类按骨架材料分类NoImage亲水凝胶骨架片亲水凝胶骨架片溶蚀性骨架片溶蚀性骨架片不溶性骨架片不溶性骨架片定定速速释释放放给给药药系系统统骨骨架架片片v亲水凝胶骨架片亲水凝胶骨架片骨架材料：骨架材料：天然产物类：海藻酸盐、黄原胶、西黄蓍胶、果胶、天然产物类：海藻酸盐、黄原胶、西黄蓍胶、果胶、瓜尔胶、明胶
4、、魔芋胶等；瓜尔胶、明胶、魔芋胶等；纤维素衍生物：纤维素衍生物：HPMCHPMC、CMCCMC、HECHEC、羟丙基纤维素、邻、羟丙基纤维素、邻、苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素等；甲酸醋酸纤维素等；非纤维素多糖：甲壳素、壳聚糖、半乳糖、甘露聚糖非纤维素多糖：甲壳素、壳聚糖、半乳糖、甘露聚糖；丙烯酸树脂和乙烯基聚合物：聚乙烯醇丙烯酸树脂和乙烯基聚合物：聚乙烯醇(PVA),(PVA),聚羧乙烯等；聚羧乙烯等；改性淀粉：预凝胶化改性淀粉：预凝胶化淀粉等淀粉等。定定速速释释放放给给药药系系统统骨骨架架片片v亲水凝胶骨架片亲水凝胶骨架片释药机制：释药机制：
5、Matrix Tablet凝胶扩散凝胶扩散+溶蚀溶蚀vivovitro定定速速释释放放给给药药系系统统骨骨架架片片v溶蚀性骨架片溶蚀性骨架片骨架材料：骨架材料：固体脂肪类：硬脂酸固体脂肪类：硬脂酸(SA)(SA)、硬脂醇、硬脂醇、蜡质材料：蜂蜡、巴西棕榈蜡等；蜡质材料：蜂蜡、巴西棕榈蜡等；聚乳酸类可生物降解聚合物：聚乳酸聚乳酸类可生物降解聚合物：聚乳酸(PLA)(PLA)、PLGAPLGA释药机制：释药机制：孔道扩散孔道扩散+溶蚀溶蚀属于数学模型中双动边界问题属于数学模型中双动边界问题单硬脂酸甘油酯；单硬脂酸甘油酯；定定速速释释放放给给药药系系统统骨骨架架片片v溶蚀性骨架片溶蚀性骨架片Miss
6、ion制药公司的制药公司的Urocit-K 是一种柠檬酸钾是一种柠檬酸钾的蜡质骨架片，用于肾结石的预防和辅助治疗。的蜡质骨架片，用于肾结石的预防和辅助治疗。定定速速释释放放给给药药系系统统骨骨架架片片v不溶性骨架片不溶性骨架片骨架材料：骨架材料：乙基纤维素及其水分散体；乙基纤维素及其水分散体；丙烯酸树脂类；丙烯酸树脂类；聚甲基丙烯酸甲酯聚甲基丙烯酸甲酯；释药机制：释药机制：孔道扩散孔道扩散释放符合释放符合HiguchiHiguchi模型模型硅橡胶。硅橡胶。Matrix Tablet定定速速释释放放给给药药系系统统骨骨架架片片 鉴于不同的骨架材料都有各自的优缺点，目鉴于不同的骨架材料都有各自的优
7、缺点，目前的骨架片大多都是混合材料骨架片。前的骨架片大多都是混合材料骨架片。亲水凝胶骨架片亲水凝胶骨架片不溶性骨架片不溶性骨架片混合材料骨架片混合材料骨架片定定速速释释放放给给药药系系统统骨骨架架片片v混混合合材材料料骨骨架架片片TIMERxTIMERx专利技术骨架片专利技术骨架片杂多糖黄原杂多糖黄原胶胶(xanthan gum)(xanthan gum)半乳甘露聚糖槐豆胶半乳甘露聚糖槐豆胶(locust bean gum)(locust bean gum)适合于难溶性或水溶性药物，低剂量或高剂量药物，半衰期短或治疗窗窄的药物。对于改进药物释放有显著的效果。定定速速释释放放给给药药系系统统骨骨
8、架架片片v混混合合材材料料骨骨架架片片TIMERxTIMERx专利技术骨架片专利技术骨架片定定速速释释放放给给药药系系统统骨骨架架片片v新型骨架片新型骨架片1.1.多层骨架片多层骨架片 通过改变骨架片的几何参数和释放面积来克通过改变骨架片的几何参数和释放面积来克服普通骨架后期释药速率随时间减小的缺陷。服普通骨架后期释药速率随时间减小的缺陷。HMH型型HML型型LML型型亲水性屏障层亲水性屏障层(H)(H)疏水性含药层疏水性含药层(M)(M)疏水性屏障层疏水性屏障层(L)(L)定定速速释释放放给给药药系系统统骨骨架架片片StreubelStreubel等研制了茶碱扑热息痛双相释药四层片。等研制了
9、茶碱扑热息痛双相释药四层片。速释层速释层(茶碱、扑热息痛和茶碱、扑热息痛和MCC)MCC)片芯层片芯层(茶碱、扑热息痛和羟茶碱、扑热息痛和羟 丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯(HPMCAS MF)(HPMCAS MF)屏障层屏障层 （HPMCAS MFHPMCAS MF）v新型骨架片新型骨架片1.1.多层骨架片多层骨架片“S”S”型释放型释放定定速速释释放放给给药药系系统统骨骨架架片片StreubelStreubel等研制了茶碱扑热息痛双相释药四层片。等研制了茶碱扑热息痛双相释药四层片。v新型骨架片新型骨架片1.1.多层骨架片多层骨架片T2:缓慢释放缓慢释放T0T2:速释第
10、二速释第二剂量药物剂量药物T1:释放初始释放初始剂量药物剂量药物速释层速释层屏障层屏障层片芯层片芯层定定速速释释放放给给药药系系统统骨骨架架片片v新新型型骨骨架架片片2.2.异形骨架片异形骨架片立体几何外形骨架片立体几何外形骨架片外形不同释放面积不同，从而释放速度不同外形不同释放面积不同，从而释放速度不同定定速速释释放放给给药药系系统统骨骨架架片片v新新型型骨骨架架片片2.2.异形骨架片异形骨架片环形骨架片环形骨架片 对于不溶性骨架增加了释放表面积，缩短了孔道扩散对于不溶性骨架增加了释放表面积，缩短了孔道扩散路径；对于溶蚀性骨架维持了总释放面积相对恒定。路径；对于溶蚀性骨架维持了总释放面积相对
11、恒定。优点：优点：缺点：缺点：孔洞易被胃肠道内容物（如食物等）堵塞，造成释放孔洞易被胃肠道内容物（如食物等）堵塞，造成释放过缓甚至停释。过缓甚至停释。定定速速释释放放给给药药系系统统骨骨架架片片v新新型型骨骨架架片片2.2.异形骨架片异形骨架片环形骨架片环形骨架片 有人将多层骨架技术和环形片的设计思想结有人将多层骨架技术和环形片的设计思想结合起来制备了单孔的三层骨架片。合起来制备了单孔的三层骨架片。9mm直径圆孔直径圆孔ECEC层层混合层：混合层：HPMCAS LFHPMCAS LF模型药物模型药物硬脂酸镁硬脂酸镁定定速速释释放放给给药药系系统统骨骨架架片片v新新型型骨骨架架片片3.3.膜控骨
12、架片膜控骨架片 将膜控与骨架技术结合起来的一类骨架片，可压将膜控与骨架技术结合起来的一类骨架片，可压制包衣也可薄膜包衣。制包衣也可薄膜包衣。常用于制备一些延迟起释的剂型。常用于制备一些延迟起释的剂型。溶胀型：影响片芯释放动力学溶胀型：影响片芯释放动力学溶蚀型：产生一定时滞，开始释药溶蚀型：产生一定时滞，开始释药 时对片芯释放无影响时对片芯释放无影响定定速速释释放放给给药药系系统统骨骨架架片片v新型骨架片新型骨架片3.3.膜控骨架片膜控骨架片 葛兰素史克公司（葛兰素史克公司（GlaxoSmithKlineGlaxoSmithKline）发明）发明一种叫做一种叫做DiffCORE DiffCORE
13、 的技术，通过在包衣骨架片的技术，通过在包衣骨架片的衣层上打不同大小和数量的孔来改变药物的释的衣层上打不同大小和数量的孔来改变药物的释放特性。放特性。定定速速释释放放给给药药系系统统渗渗透透泵泵片芯：片芯：药物和渗透促进剂（如：蔗药物和渗透促进剂（如：蔗糖，糖，NaCINaCI，KCIKCI等）等）半透膜：半透膜：醋酸纤维素、乙基纤维醋酸纤维素、乙基纤维素、聚碳酸酯、聚氯乙素、聚碳酸酯、聚氯乙烯、乙烯丙烯聚合物。烯、乙烯丙烯聚合物。打孔技术：打孔技术：机械打孔、激光打孔、膜致孔法。机械打孔、激光打孔、膜致孔法。利用渗透压原理制成的口服渗透泵片，其释药速率不受胃利用渗透压原理制成的口服渗透泵片，
14、其释药速率不受胃肠道可变因素如蠕动、肠道可变因素如蠕动、pHpH、胃排空时间等的影响，是迄今为止、胃排空时间等的影响，是迄今为止口服控释制剂中最为理想的一种。口服控释制剂中最为理想的一种。定定速速释释放放给给药药系系统统渗渗透透泵泵v单单室室渗渗透透泵泵定定速速释释放放给给药药系系统统渗渗透透泵泵v单单室室渗渗透透泵泵常用于水溶性药物的控释，制备工常用于水溶性药物的控释，制备工艺相对简单，适合工业化生产。艺相对简单，适合工业化生产。目前国外已有数十种单室渗透泵上市，如：目前国外已有数十种单室渗透泵上市，如：Efidac 24Pseudoephedrine（盐酸伪麻黄碱）（盐酸伪麻黄碱）Efid
15、ac 24Chlorpheniramine（马来酸氯苯那敏）（马来酸氯苯那敏）Volmax（硫酸沙丁胺醇）（硫酸沙丁胺醇）Slow-Trasicor（普萘洛尔）（普萘洛尔）国内沈阳药科大学研制的硫酸沙丁胺醇渗透泵控释片已于国内沈阳药科大学研制的硫酸沙丁胺醇渗透泵控释片已于2000年批准生产。年批准生产。定定速速释释放放给给药药系系统统渗渗透透泵泵v双双层层渗渗透透泵泵定定速速释释放放给给药药系系统统渗渗透透泵泵v双双层层渗渗透透泵泵常用于难溶性药物的控释，制备常用于难溶性药物的控释，制备工艺繁琐，限制了其应用。工艺繁琐，限制了其应用。目前国外只有少数大型制药公司有产品上市，如：目前国外只有少数
16、大型制药公司有产品上市，如：拜新通（拜新通（Procardia XL，硝苯地平），硝苯地平）瑞易宁（瑞易宁（Glucotrol XL，格列吡嗪），格列吡嗪）可多华（可多华（Cardura XL，甲磺酸多沙唑嗪），甲磺酸多沙唑嗪）国内目前没有双室渗透泵的上市产品。国内目前没有双室渗透泵的上市产品。定定速速释释放放给给药药系系统统渗渗透透泵泵v三层渗透泵三层渗透泵 避免了双层渗透泵在打孔之前要辨别含药层避免了双层渗透泵在打孔之前要辨别含药层的缺陷，两侧开孔一定程度减小了局部刺激性。的缺陷，两侧开孔一定程度减小了局部刺激性。制备难度很高，不利于工业化。制备难度很高，不利于工业化。定定速速释释放放给给
17、药药系系统统渗渗透透泵泵v液体口服渗透泵液体口服渗透泵给药前给药后释药孔释药孔明胶软胶囊明胶软胶囊液体药物处方液体药物处方释药速度释药速度控制层控制层渗透层渗透层阻滞层阻滞层定定速速释释放放给给药药系系统统渗渗透透泵泵 单室渗透泵制备工艺相对简单，便于生产，单室渗透泵制备工艺相对简单，便于生产，但只适合于可溶性药物；双室、三层或液体型渗但只适合于可溶性药物；双室、三层或液体型渗透泵可载不溶性药物，但制备难度过大，不利于透泵可载不溶性药物，但制备难度过大，不利于工业化。工业化。1.1.难溶性药物通过增溶促渗制成单室渗透泵片。难溶性药物通过增溶促渗制成单室渗透泵片。2.2.采用新致孔方法，简化工艺
18、。采用新致孔方法，简化工艺。定定速速释释放放给给药药系系统统渗渗透透泵泵硫代丁基醚硫代丁基醚-环糊精环糊精(SBE)7m-CD，sulfobutyl ether-cyclodextrin 这种辅料有很好的增溶作用和很高的渗透活性这种辅料有很好的增溶作用和很高的渗透活性。一些难溶性药物如：睾酮，泼尼松龙，双嘧达莫一些难溶性药物如：睾酮，泼尼松龙，双嘧达莫等都通过与这种环糊精衍生物包合而制成单室渗等都通过与这种环糊精衍生物包合而制成单室渗透泵。透泵。另有研究发现，对于依赖另有研究发现，对于依赖pHpH梯度释放的药物，通梯度释放的药物，通过加大（过加大（SBE)7m-CDSBE)7m-CD的用量可以
19、获得不依赖的用量可以获得不依赖pHpH的释药性质。的释药性质。定定速速释释放放给给药药系系统统渗渗透透泵泵v微孔渗透泵微孔渗透泵给药前给药后 在半透膜包衣液中加入设当的致孔剂，药物与水接在半透膜包衣液中加入设当的致孔剂，药物与水接触后在刚性半透膜上形成微孔作为药物释放通道。触后在刚性半透膜上形成微孔作为药物释放通道。避免了激光打孔，节约生产成本，简化了制备工艺。避免了激光打孔，节约生产成本，简化了制备工艺。多孔释放减小了传统单孔渗透泵局部浓度过高引起的刺激性多孔释放减小了传统单孔渗透泵局部浓度过高引起的刺激性。定定速速释释放放给给药药系系统统渗渗透透泵泵v原位致孔技术原位致孔技术 上冲表面具针
20、状突起，因此所得片芯表面呈现深度约为上冲表面具针状突起，因此所得片芯表面呈现深度约为1.51.5mm的凹痕，在随后的包衣过程中至少有一部分凹痕表面未的凹痕，在随后的包衣过程中至少有一部分凹痕表面未被衣膜覆盖而成为释药孔。通过改变该装置中针的直径可调节被衣膜覆盖而成为释药孔。通过改变该装置中针的直径可调节释药孔的大小。释药孔的大小。定定速速释释放放给给药药系系统统多多单单元元v口口服服多多单单元元给给药药系系统统包括微丸、微片、微球、包衣颗粒和包衣粉末等。包括微丸、微片、微球、包衣颗粒和包衣粉末等。以微丸制剂为代表的多单元型给药系统以其以微丸制剂为代表的多单元型给药系统以其特有的优越性，逐渐成为
21、目前缓控释制剂的研特有的优越性，逐渐成为目前缓控释制剂的研究热点之一，已占口服释药制剂的究热点之一，已占口服释药制剂的70%70%以上。以上。定定速速释释放放给给药药系系统统多多单单元元v口服多单元给药系统口服多单元给药系统优越性优越性普通固体制剂普通固体制剂多单元给药系统多单元给药系统定定速速释释放放给给药药系系统统多多单单元元v口服多单元给药系统口服多单元给药系统优越性优越性1.1.外形外形美观，流动性好。美观，流动性好。2.2.载药范围很宽，可从载药范围很宽，可从1%1%至至95%95%以上。以上。3.3.易制成释药特性良好的缓控释制剂。易制成释药特性良好的缓控释制剂。4.4.局部刺激小
22、，生物利用度高。局部刺激小，生物利用度高。定定速速释释放放给给药药系系统统多多单单元元v口服多单元给药系统口服多单元给药系统 微丸微丸膜控型膜控型骨架型骨架型膜控骨架结膜控骨架结合型合型定定速速释释放放给给药药系系统统多多单单元元v口服多单元给药系统口服多单元给药系统1.1.膜控型微丸膜控型微丸通过调节衣膜材料的种类、用量通过调节衣膜材料的种类、用量和加入致孔剂来调节释放速率。和加入致孔剂来调节释放速率。该类制剂的发展依赖于新的该类制剂的发展依赖于新的包衣材料包衣材料的发明和的发明和应用。应用。定定速速释释放放给给药药系系统统多多单单元元v口服多单元给药系统口服多单元给药系统1.1.膜控型微丸
23、膜控型微丸空白丸芯空白丸芯ECEC水分散体水分散体硝苯地平与泊洛沙姆硝苯地平与泊洛沙姆188188固体分散体固体分散体定定速速释释放放给给药药系系统统多多单单元元v口服多单元给药系统口服多单元给药系统2.2.骨架型微丸骨架型微丸亲水凝胶性骨架亲水凝胶性骨架遇水形成粘稠的凝胶遇水形成粘稠的凝胶层，药物通过凝胶层扩散和骨架溶蚀层，药物通过凝胶层扩散和骨架溶蚀释放。释放。蜡质或水不溶性性骨架蜡质或水不溶性性骨架被胃肠液溶蚀被胃肠液溶蚀分散成小颗粒，然后再释放出药物，分散成小颗粒，然后再释放出药物，释药机制为溶蚀、分散和溶出过程。释药机制为溶蚀、分散和溶出过程。定定速速释释放放给给药药系系统统多多单单
24、元元v口服多单元给药系统口服多单元给药系统3.3.膜控和骨架结合型微丸膜控和骨架结合型微丸采用膜控和骨架相结合制成的微丸是采用膜控和骨架相结合制成的微丸是在骨架微丸的基础上进一步包薄膜衣在骨架微丸的基础上进一步包薄膜衣制备而成，可以从更多角度来控制药制备而成，可以从更多角度来控制药物释放。物释放。定定速速释释放放给给药药系系统统多多单单元元v口服多单元给药系统口服多单元给药系统3.3.膜控和骨架结合型微丸膜控和骨架结合型微丸乙基纤维素包衣乙基纤维素包衣西咪替丁、西咪替丁、HPMCHPMC、糊精、糊精定定速速释释放放给给药药系系统统多多单单元元v微丸制备技术微丸制备技术1.1.包衣锅旋转制丸技术
25、包衣锅旋转制丸技术2.2.挤出挤出-滚圆技术滚圆技术3.3.流化床技术流化床技术4.4.喷雾干燥技术喷雾干燥技术5.5.层积技术层积技术6.6.球形结晶技术球形结晶技术定定速速释释放放给给药药系系统统多多单单元元v微丸应用微丸应用不同释放速率的微丸组合可获得整体良好的释放不同释放速率的微丸组合可获得整体良好的释放特性；含不同药物的微丸组合可制成复方制剂。特性；含不同药物的微丸组合可制成复方制剂。定定位位释释放放给给药药系系统统胃胃滞滞留留胃滞留制剂胃滞留制剂定定位位释释放放给给药药系系统统胃胃滞滞留留v吸水膨胀型胃滞留制剂吸水膨胀型胃滞留制剂有报告称，当颗粒直径有报告称，当颗粒直径为为1212
26、18mmmm时通常不会通时通常不会通过幽门括约肌。过幽门括约肌。以吸水膨胀型的材料为骨以吸水膨胀型的材料为骨架，如：架，如：HPMCHPMC、PVPPVP、PVAPVA和树脂等。和树脂等。定定位位释释放放给给药药系系统统胃胃滞滞留留v吸水膨胀型胃滞留制剂吸水膨胀型胃滞留制剂超多孔水凝胶超多孔水凝胶如：如：Ac-Di-SolAc-Di-Sol 遇水一分钟内即可遇水一分钟内即可膨胀到原体积膨胀到原体积100100倍左倍左右而平衡。右而平衡。(交联羧甲基纤维素钠交联羧甲基纤维素钠)禁食状态下滞留禁食状态下滞留2 23h;进食状态下滞留达进食状态下滞留达24h。定定位位释释放放给给药药系系统统胃胃滞滞
27、留留v漂漂浮浮型型胃胃内内滞滞留留制制剂剂依据流体动力学平衡体系原理（依据流体动力学平衡体系原理（HBSHBS）设计而成。）设计而成。制剂密度胃液密度制剂密度胃液密度立位立位卧位卧位定定位位释释放放给给药药系系统统胃胃滞滞留留v漂浮型胃内滞留制剂漂浮型胃内滞留制剂1.1.亲水性聚合物，如：亲水性聚合物，如：HPMCHPMC、HPCHPC、HECHEC、MCMC等。等。制备材料：制备材料：2.2.低密度材料，如：脂肪醇类、酯类、脂肪酸类低密度材料，如：脂肪醇类、酯类、脂肪酸类或蜡类。或蜡类。3.3.调节释放材料调节释放材料,如：乳糖、甘露醇和丙烯酸树脂等。如：乳糖、甘露醇和丙烯酸树脂等。4.4.
28、泡腾制剂，如：碳酸氢钠泡腾制剂，如：碳酸氢钠/碳酸钠碳酸钠+枸橼酸枸橼酸/酒石酸酒石酸定定位位释释放放给给药药系系统统胃胃滞滞留留v漂浮型胃内滞留制剂漂浮型胃内滞留制剂1.1.粉末直接压片。粉末直接压片。胃漂浮片制备方法：胃漂浮片制备方法：2.2.干法制粒压片。干法制粒压片。有人制备了地西泮的胃漂浮控释片，并考察了有人制备了地西泮的胃漂浮控释片，并考察了硬度对漂浮性能的影响。硬度对漂浮性能的影响。压力和片剂硬度压力和片剂硬度需小心控制需小心控制硬度硬度1kg1kg 投入后不下沉投入后不下沉硬度硬度2 23kgkg 投入后先下沉后漂浮投入后先下沉后漂浮硬度硬度3kg3kg 不易漂浮不易漂浮定定位
29、位释释放放给给药药系系统统胃胃滞滞留留v漂浮型胃内滞留制剂漂浮型胃内滞留制剂胃漂浮小丸胃漂浮小丸丸芯包衣层丸芯包衣层真空干燥真空干燥水化状水化状态丸芯态丸芯失水收缩丸芯失水收缩丸芯气室气室定定位位释释放放给给药药系系统统胃胃滞滞留留v漂浮型胃内滞留制剂漂浮型胃内滞留制剂胃漂浮小丸胃漂浮小丸丸芯丸芯接触胃液接触胃液碳酸氢钠碳酸氢钠+枸橼酸枸橼酸COCO2 2气体气体亲水凝胶层亲水凝胶层定定位位释释放放给给药药系系统统胃胃滞滞留留v生物粘附性胃内滞留制剂生物粘附性胃内滞留制剂粘膜上皮粘膜上皮粘液层粘液层分泌糖蛋白分泌糖蛋白结合糖蛋白结合糖蛋白O O生物粘附材料生物粘附材料定定位位释释放放给给药药系
30、系统统胃胃滞滞留留v生物粘附性胃内滞留制剂生物粘附性胃内滞留制剂生物粘附材料生物粘附材料明胶、植物凝集素、透明质酸、葡聚糖、海明胶、植物凝集素、透明质酸、葡聚糖、海藻酸及其钠盐。藻酸及其钠盐。1.1.天然：天然：2.2.半合成：半合成：纤维素衍生物类纤维素衍生物类,如如:CMC:CMC、HECHEC、HPCHPC、HPMCHPMC等等甲壳胺衍生物类，如：甲壳胺甲壳胺衍生物类，如：甲壳胺3.3.合成：合成：如：卡波普如：卡波普934p934p、卡波菲。、卡波菲。定定位位释释放放给给药药系系统统胃胃滞滞留留v其它胃内滞留制剂其它胃内滞留制剂-形状修饰型形状修饰型定定位位释释放放给给药药系系统统胃胃
31、滞滞留留v其它胃内滞留制剂其它胃内滞留制剂-形状修饰型形状修饰型定定位位释释放放给给药药系系统统胃胃滞滞留留v其它胃内滞留制剂其它胃内滞留制剂-高密度型高密度型 实验证实，当制剂密度大于某一值时，在实验证实，当制剂密度大于某一值时，在胃内滞留时间延长。胃内滞留时间延长。制备时只需在处方中添加密度大的惰性材料制备时只需在处方中添加密度大的惰性材料（如：硫酸钡、二氧化硅、氧化铁等）即可。（如：硫酸钡、二氧化硅、氧化铁等）即可。定定位位释释放放给给药药系系统统结结肠肠定定位位v时间依赖型时间依赖型vpHpH依赖型依赖型v细菌触发型细菌触发型v压力控制型压力控制型定定位位释释放放给给药药系系统统结结肠
32、肠定定位位v时间依赖型时间依赖型 胃排空时间不规则，而物质在小肠段胃排空时间不规则，而物质在小肠段转运时间相对恒定，通常为转运时间相对恒定，通常为34小时。小时。因此只要使药物离开胃因此只要使药物离开胃34小时后开小时后开始释药就能达到结肠定位的目的。始释药就能达到结肠定位的目的。定定位位释释放放给给药药系系统统结结肠肠定定位位v时间依赖型时间依赖型 Searle Searle公司的盐酸维拉帕米结肠定位公司的盐酸维拉帕米结肠定位渗透泵控释片：渗透泵控释片：释药孔释药孔肠溶保护层肠溶保护层半透膜半透膜渗透性药芯渗透性药芯推进层推进层定定位位释释放放给给药药系系统统结结肠肠定定位位vp pH H依
33、依赖赖型型 末端回肠和结肠中末端回肠和结肠中pHpH值比胃肠道其它区值比胃肠道其它区域高，使得一些对域高，使得一些对pHpH值敏感的材料存在结肠值敏感的材料存在结肠专属释药能力。专属释药能力。但最近研究显示，回肠末端但最近研究显示，回肠末端pHpH上升为上升为7.57.5，在结肠中由于短链脂肪酸、，在结肠中由于短链脂肪酸、COCO2 2和一和一些发酵产物的存在，在某些区域些发酵产物的存在，在某些区域pHpH可能下可能下降至降至6.56.5左右。这样可能导致该系统提前将左右。这样可能导致该系统提前将药物释放出来，加之食物等的影响，因此药物释放出来，加之食物等的影响，因此该机理释药可靠性尚需验证。
34、该机理释药可靠性尚需验证。定定位位释释放放给给药药系系统统结结肠肠定定位位vpHpH依赖型依赖型药物药物商品名商品名处方处方5-氨基水杨酸氨基水杨酸AsacolEudragitS包衣片包衣片(pH7溶溶)5-氨基水杨酸氨基水杨酸SalofacEudragitL包衣片包衣片(pH6溶溶)5-氨基水杨酸氨基水杨酸ClaversalEudragitL包衣片包衣片MesazalCalitoflak布地奈德布地奈德EntocortEudragitL包衣微丸包衣微丸定定位位释释放放给给药药系系统统结结肠肠定定位位v细细菌菌触触发发型型 细菌能产生许多独特的酶系：偶氮还原细菌能产生许多独特的酶系：偶氮还原酶
35、、糖苷酶及糖苷酸酶等多种酶，通过水解酶、糖苷酶及糖苷酸酶等多种酶，通过水解使药物与载体之间的连接键断开，药物可在使药物与载体之间的连接键断开，药物可在结肠专属释放。结肠专属释放。药物药物载体载体酶酶定定位位释释放放给给药药系系统统结结肠肠定定位位v压压力力控控制制型型 由于结肠内大量水和电解质被重吸收，导致由于结肠内大量水和电解质被重吸收，导致肠内容物黏度增大，肠蠕动时对物体有较大直接肠内容物黏度增大，肠蠕动时对物体有较大直接压力，使物体破裂。压力，使物体破裂。明胶胶囊壳明胶胶囊壳ECEC膜膜药物溶于药物溶于PEGPEG到达结肠时形态到达结肠时形态定定位位释释放放给给药药系系统统结结肠肠定定位
36、位v综合时滞效应及胃肠道综合时滞效应及胃肠道pHpH差异的设计差异的设计外包衣层外包衣层Eugragit FSEugragit FS内包衣内包衣层层Eudragit RL+RSEudragit RL+RS含药层含药层惰性丸芯惰性丸芯定定位位释释放放给给药药系系统统结结肠肠定定位位v综合时滞效应及胃肠道综合时滞效应及胃肠道pHpH差异的设计差异的设计药药+乳果糖乳果糖Eudragit LEudragit LEudragit EEudragit E药药+乳果糖乳果糖药药+乳果糖乳果糖微生物群微生物群释放释放药药+乳果糖乳果糖胃胃小肠小肠结肠结肠CODESTM技术技术定定时时释释放放给给药药系系统统
37、 定时释药系统定时释药系统系指根据时辰动力学系指根据时辰动力学原理，药物定时定量的从制剂中释放出原理，药物定时定量的从制剂中释放出来的给药方式。来的给药方式。脉冲释药脉冲释药(pulsed re1ease)定时释药定时释药(time clock release)闹钟释药闹钟释药(alarm clock release)控制爆破系统控制爆破系统(controlled expiosion systems)定定时时释释放放给给药药系系统统v脉脉冲冲释释药药片片水渗透性蜡质材料水渗透性蜡质材料含大量崩解剂药芯含大量崩解剂药芯通过控制外壳层厚度和孔隙率来调节时滞。通过控制外壳层厚度和孔隙率来调节时滞。定
38、定时时释释放放给给药药系系统统v有机酸诱导有机酸诱导S型释药型释药Eudragit RSEudragit RS药物药物有机酸有机酸包衣膜与有包衣膜与有机酸作用机酸作用包衣膜结包衣膜结构改变构改变快速释放快速释放定定时时释释放放给给药药系系统统v定定时时塞塞脉脉冲冲胶胶囊囊可溶性囊帽可溶性囊帽水凝胶塞水凝胶塞水不溶水不溶性囊壳性囊壳总总结结和和展展望望口服缓控释释给药系统的发展趋势：口服缓控释释给药系统的发展趋势：v新辅料新辅料新型骨架材料、包衣材料、生物粘附性新型骨架材料、包衣材料、生物粘附性材料的开发与利用。材料的开发与利用。v新技术新技术如：熔融挤出技术如：熔融挤出技术v新思想新思想从单层片到多层片；从圆片到异形和环从单层片到多层片；从圆片到异形和环形片；从单元制剂到多单元给药。形片；从单元制剂到多单元给药。v新价值新价值市场上产品的科技附加值越高，产品价市场上产品的科技附加值越高，产品价值就越高。值就越高。v新机制新机制对胃肠到消化吸收机制更深入的研究可对胃肠到消化吸收机制更深入的研究可能发现新的定位方法，实现精确给药。能发现新的定位方法，实现精确给药。
