1、改善肾脏微循环，延缓糖尿病肾病进展 目录 糖尿病肾病发病率高，危害严重 微循环障碍是糖尿病肾病的主要发病机制 凯时靶向改善病变血管微循环 中国是糖尿病高发国家 近30年，我国糖尿病患病率显著增加 糖尿病患病率*（%）*上述调查的方法和诊断标准并不一致 中华糖尿病杂志.2014,6(7):447-498.33.6%糖尿病患者常并发肾脏病变 全国住院糖尿病患者慢性并发症10年回顾性调查分析 并发症患病率（%）中国糖尿病杂志.2003,11(4):232-237.随着病程演进，糖尿病肾病（CN）发病率越来越高 I型糖尿病 病程短于5年者发病率较低，5年以后急剧升高,15-17年达高峰，25年时达25
2、-40%1，30年时达50%，其导致的肾功能衰竭是I型糖尿病患者的主要死亡原因2 II型糖尿病 病程短于5年者发病率为7-10%，20-25年者发病率为20-35%，25年以上为57%3 1.Peter Rossing.Current Diabetes Reports,2006,6:479483.2.翁建平.临床内科杂志，2005，,2（3）：150-153.3.向红丁.临床内科杂志，2005，22（3）：147-149.糖尿病肾病一旦发生，将不可逆转，肾功能呈进行性减退，最终导致终末期肾病，患者生存期只有6-7年1。糖尿病肾病是导致CKD的主要病因?患病率：指某特定时间内总人口中，曾患有某病
3、(包括新、旧病例)所占的比例?发病率：在一定期间内，一定人群中某病新病例出现的频率 糖尿病 肾小球肾炎 高血压 其他 肾囊肿 患病率 糖尿病 肾小球肾炎 高血压 其他 肾囊肿 发病率 Jun M,et al.Contrib Nephrol.2011;170:196-208.糖尿病肾病也是终末期肾病的主要原因 透析患者的病因 糖尿病 50.1%高血压 27%肾小球肾炎 13%其他 10%United States Renal Data System.Annual data report.2000.患者数 预计 95%CI 1984 1988 1992 1996 2000 2004 2008 0
4、100 200 300 400 500 600 700 r2=99.8%243,524 281,355 520,240 患者数(千)目录 糖尿病肾病发病率高，危害严重 微循环障碍是糖尿病肾病的主要发病机制 凯时靶向改善病变血管微循环 糖尿病肾病（DN）属于微血管病变 2014 ADA 糖尿病指南 1 ADA（美国糖尿病协会）明确指出：糖尿病微血管病变包括：视网膜病变 肾脏病变 神经病变 1.American Diabetes Association.Diabetes Care.2014;37 Suppl 1:S14-80 糖尿病肾病：微血管病变，进而微循环障碍 Nordsletten DA,e
5、t al.Am J Physiol Heart Circ Physiol.2006 Jul;291(1):H296-309 http:/www.hsc.wvu.edu/ccrs/Investigators/brock 正常肾脏的血液循环 糖尿病肾脏 正常肾脏 糖尿病肾病也是微血管闭塞，微血管床减少，微血管灌流减少，微循环障碍 颜色表示微循环中的血液流速 微循环障碍是糖尿病肾病的重要发病机制 脂质过氧化 高血糖 氧化应激 异常糖基化 炎症加重 结构改变 功能障碍（肾小球高滤过、高灌注）足细胞数量减少 基底膜增厚 系膜扩张 Nat Clin Pract Endocrinol Metab.2008
6、Aug;4(8):444-52.功能障碍出现之前既已发生结构改变 Cardiovasc Diabetol.2010 Sep 14;9:51.微血管病变：结构改变发生在前，功能障碍出现在后，当出现临床症状或显著功能障碍的时候，器质性病变已经存在 微血管病变 高血糖 大血管病变 动脉硬化 微血管病变 功能障碍 结构改变 结构改变“代谢记忆”功能障碍?研究纳入21例II型糖尿病患者与14例正常志愿者，观察糖尿病患者的肾脏结构功能关系，结果显示：糖尿病患者肾小球系膜细胞、基质体积分数、肾小管间质体积分数、肾小球毛细血管基底膜宽度、周围基底膜足突宽度与系膜表面足突宽度均显著增加 J Am Soc Nep
7、hrol.2000 Sep;11(9):1667-73.糖尿病患者多伴有肾脏微血管结构异常 病理切片显示：糖尿病肾病微血管结构异常 Najafian B,et al.Diabetes Reseach and Clinical Practice,2009,83:1-8.?如左下图所示，肾小球毛细血管基底膜（GBM）显著增厚，系膜基质（MM）与系膜细胞（MC）数量增多?如右下图所示，肾小管基底膜（箭头）显著增厚 随着微血管结构改变，蛋白尿增加，肾功能逐步恶化 24小时蛋白尿总量（g）24小时蛋白尿总量（g）肾小球系膜体积分数 肾小球毛细血管基底膜宽度(nm)研究显示，随着肾小球系膜体积分数与肾小球
8、毛细血管基底膜宽度的增加，24小时蛋白尿总量也随之增加，肾功能逐步恶化。J Am Soc Nephrol.2000 Sep;11(9):1667-73.随着微血管结构改变，肌酐清除率下降，肾功能逐步恶化 肌酐清除率（ml/min）肾小球系膜体积分数 肌酐清除率（ml/min）肾小管间质体积分数 研究显示，随着肾小球系膜与肾小管间质体积分数的增加，肌酐清除率也随之下降，提示随着病变微血管结构的改变，肾功能也随之逐步恶化。J Am Soc Nephrol.2000 Sep;11(9):1667-73.多因素强化治疗后，糖尿病肾病的病发率仍高 N Engl J Med.2008 Feb 7;358(
9、6):580-91 患者比例（%）强化治疗组 常规治疗组 Steno-2研究（随访13.3年）结果显示，多因素强化治疗并不能很好的改善糖尿病肾病，微血管残留风险依然存在 微血管病变负担依然很重，不容忽视 Fioretto P,et al.Nat.Rev.Endocrinol,2010,6:19-25.?全球2型糖尿病患者的微血管病变负担持续增高。强化治疗对微血管病变的疗效甚微，微血管病变的负担依然很重！中华医学会肾脏病学分会.临床诊疗指南肾脏病学分册.2009.临床诊疗指南 肾脏病学分册 （2009年出版）治疗糖尿病肾病还需关注微循环障碍 治疗糖尿病肾病应使用 微循环保护剂 前列腺素E等 目录
10、 糖尿病肾病发病率高，危害严重 微循环障碍是糖尿病肾病的主要发病机制 凯时靶向改善病变血管微循环 凯时-靶向改善微循环 拮抗TXA2，抑制ET释放，解除出球动脉痉挛，降低肾小球内压，改善滤过 参与RAS系统激肽系统前列腺素系统 平衡，调整血压 抑制血小板聚集、改善红细胞变形能力，纠正肾小球循环障碍 抑制免疫复合物在基底膜的沉积，保护血管内皮细胞；干预肾小球硬化 增加胃肠粘膜的血流量，减轻胃肠淤血状态，有效防止了腹水形成的因素 降低 尿蛋白 改善肾小球微循环，改善滤过 保护肾小球并减少肾小球荒废 凯时显著改善DN患者肾内动脉血流阻力?以30例正常人为对照组，50例2型DN患者为凯时治疗组，探讨凯
11、时对糖尿病肾病患者肾功能不全早期肾内动脉血流变化的影响 阻力指数（RI）能表示肾毛细血管的阻力状态，可反映肾内动脉在糖尿病肾病不同阶段的受损程度，与糖尿病肾病病情成正相关 阻力指数 与对照组比较，P0.05，与用药前比较，P0.05*#*#*#北京医学.2010;32(7):522-4 凯时有效改善DN患者的血液流变学指标?68例老年糖尿病肾病患者随机分为 2组，PGEl组和常规治疗组，每组各 34例，2组均给予糖尿病饮食和降糖药以控制血糖，PGEl组加用PGEl 10g加入生理盐水 100ml中静滴，1次d，2组疗程均为 3周 中日友好医院学.2012;26(6):334-9 与本组治疗前比
12、较，#P0.01；*与对照组治疗后比较，P0.05#*#*#*#*#*#血液流变学指标水平 凯时显著改善DN患者细胞抗氧化能力?纳入94例IV期糖尿病肾病(DN)住院患者，观察前列地尔对 DN患者血清活性氧水平的影响 中国临床实用医学.2010;4(2):206 P0.01 P0.01 P0.01 超氧化物歧化酶(SOD)、谷光甘肽过氧化物酶(GSH-PX)、丙二醛(MDA)凯时显著改善早期DN患者的疗效?76例早期糖尿病肾病患者，随机分对照组和治疗组。对照组采用临床常规的治疗方式，治疗组在对照组的基础上加用前列地尔治疗，连续用药14。实用药物与临床.2013;16(4):290-2 治疗总有
13、效率（%）P0.01 显效：临床症状明显改善，治疗后患者24尿蛋白下降在 1/2以上，肌酐清除率升高20，血肌酐、尿素氮下降40；有效：临床症状改善，24 尿蛋白下降在 1/2以下，肌酐清除率升高 20，血肌酐、尿素氮下降 40；无效：临床症状没有明显改善甚至加重，24 尿蛋白、尿素氮无下降或持续升高，肌酐清除率无升高或持续下降。其中，总有效率=（显效+有效）/总例数100 凯时显著改善早期DN患者的肾功能 实用药物与临床.2013;16(4):290-2?76例早期糖尿病肾病患者，随机分对照组和治疗组。对照组采用临床常规的治疗方式，治疗组在对照组的基础上加用前列地尔治疗，连续用药14。#*#
14、与对照组比较，*P0.05，*P0.01；与治疗前比较，#P0.05，#P0.01 血肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）、尿白蛋白排泄率（UAER）生化指标比较 凯时联合依那普利显著改善早期 DN的 疗效及肾功能?138例早期DN患者，随机分为治疗组和对照组。对照组在常规治疗基础上口服依那普利10mg，治疗组在对照组治疗基础上加用前列地尔注射液10ug。旨在观察前列地尔联合依那普利治疗早期 DN的疗效。?P0.01 治疗前后观察指标比较 注：总有效率指显效率和有效率的总和；UAER指尿微量白蛋白排泄率。与治疗前比较*P0.01，与对照组比较，#P0.05*#中国医药导刊.2011;13(12):
15、2133-2134 凯时有效减少蛋白尿?有2个研究比较了凯时+常规治疗vs常规治疗对DKD患者蛋白尿（mg/24h）的影响，结果显示凯时可显著减少蛋白尿，组间有显著统计学差异。Wang H,et al.The Cochrane Library 2010,Issue 5.凯时显著降低白蛋白尿?有1个研究比较了凯时+常规治疗vs常规治疗对DKD患者白蛋白尿（g/24h）的影响，结果显示凯时可显著减少白蛋白尿，组间有显著统计学差异。Wang H,et al.The Cochrane Library 2010,Issue 5.凯时显著降低尿白蛋白排泄率?有两个研究比较了凯时+常规治疗vs常规治疗对早期
16、 DKD和临床DKD患者尿白蛋白排泄率（UAER,g/min）的影响，结果显示凯时可显著降低 UAER，组间有显著统计学差异。Wang H,et al.The Cochrane Library 2010,Issue 5.凯时降低肌酐，保护肾功能?有4项研究分别比较了凯时+常规治疗vs常规治疗对早期DKD和临床DKD患者血清肌酐（mol/L）含量的影响，结果均显示凯时可显著减少血清肌酐含量，组间有显著统计学差异。Wang H,et al.The Cochrane Library 2010,Issue 5.凯时治疗糖尿病肾病的系统评价?研究目的：对公开发表的凯时注射液治疗糖尿病肾病的文献进行Met
17、a 分析，评价凯时注射液治疗糖尿病肾病的疗效与安全性?结果：共纳入19 篇RCT，合计1153 例患者，其中试验组594 例，对照组559 例。Meta 分析结果显示：凯时注射液在降低尿蛋白排泄率(UAER)、血肌酐(Scr)、尿素氨、24 h 尿蛋白定量方面均优于常规治疗组。?结论：凯时注射液治疗糖尿病肾病疗效明显优于常规治疗 邱有波，等.中国循证医学杂志，2010,10(7):832-837.凯时降低糖肾患者尿蛋白排泄率 邱有波，等.中国循证医学杂志，2010,10(7):832-837.凯时降低24小时尿蛋白 邱有波，等.中国循证医学杂志，2010,10(7):832-837.凯时降低血
18、肌酐 邱有波，等.中国循证医学杂志，2010,10(7):832-837.凯时降低BUN 邱有波，等.中国循证医学杂志，2010,10(7):832-837.凯时疗效持久，应用越早获益越显著?共纳入428例糖尿病肾病患者，观察前列腺素E1(PGE1)治疗不同时期糖尿病肾病随访1年的疗效 李鹏飞,等.南方医科大学学报.2010,30(3):482-485.*#治疗1年后尿蛋白含量(g/24h)*#*#*#*#*#治疗15天后尿蛋白含量(g/24h)*#*#*#*#*#*#*#*#*#*#*P0.01,*P0.05 vs 治疗前；#P0.01,#P0.05 vs ACEI 对照组 凯时疗效持久，应
19、用越早获益越显著?共纳入428例糖尿病肾病患者，观察前列腺素E1(PGE1)治疗不同时期糖尿病肾病随访1年的疗效 李鹏飞,等.南方医科大学学报.2010,30(3):482-485.治疗15天后尿微量白蛋白含量(mg/24h)*#*#*#*#*#*#*#*#*#*#*#治疗1年后尿微量白蛋白含量(mg/24h)*#*#*#*#*#*#*P0.01,*P0.05 vs 治疗前；#P0.01,#P0.05 vs ACEI 对照组 小结?糖尿病肾病是糖尿病患者常见微血管并发症?微循环障碍是糖尿病肾病的主要发病机制?凯时有效改善肾脏微循环，延缓肾病进展，且应用越早，获益越显著?凯时联合常规治疗改善肾病进展获益更显著 Thanks！NoImage
